4. Лечение пероральными гипогликемизирующими средствами

Пероральные гипогликемизирующие средства применяются

для лечения ИНСД и подразделяются на две большие группы:

• производные сульфанилмочевины;
• бигуаниды.

4.1. Лечение производными сульфанилмочевины (сульфаниламидными гипогликемизирующими средствами)

Механизм действия производных сульфанилмочевины:

• связываются специфическими рецепторами, расположенными на мембранах β-клеток, повышают внутриклеточное содержание цАМФ путем стимуляции аденилатциклазы и угнетения фосфодиэстеразы; повышенный уровень цАМФ увеличивает содержание кальция в цитоплазме β-клеток, что стимулирует секрецию эндогенного инсулина β-клетками;
• увеличивают число инсулиновых рецепторов в инсулинзависимых тканях и повышают чувствительность тканей к инсулину;
• нормализуют пострецепторный механизм действия инсулина на метаболизм глюкозы внутри клетки и на транспорт ее в клетку;
•  потенцируют действие эндогенного инсулина на печень, увеличивают утилизацию в ней глюкозы и образование гликогена, уменьшают образование глюкозы в печени;
• уменьшают поступление глюкагона в кровь в связи с ингибированием его секреции α-клетками;
• оказывают положительное трофическое влияние на β-клетки.

Показания к назначению производных сульфанилмочевины:

•    ИНСД у лиц с нормальной и избыточной массой тела при отсутствии эффекта от диетотерапии;

•    ИЗСД, характеризующийся лабильным течением (в этом случае добавление к лечению инсулином сульфаниламида глик-лазида позволяет перевести лабильное течение ИЗСД в стабильное);

•    инсулинорезистентность при ИЗСД (в этом случае добавление к инсулину производных сульфанилмочевины позволяет в ряде случаев уменьшить суточную дозу инсулина за счет вне-панкреатических механизмов действия производных сульфанилмочевины).

Различают гипогликемизирующие сульфаниламиды I и II генерации (табл. 29).

Препараты I генерации используются с 1955 г. Эффективные дозы этих препаратов исчисляются дециграммами и графами. К ним относятся бутамид (толбутамид), букарбан (кабутамид), хлорпропамид.

Препараты II генерации применяются с 1966 г., они более эффективны, менее токсичны, используемые дозы исчисляются в миллиграммах. К этим препаратам относятся манинил (глибенкламид), глипизид, глюренорм, гликлазид (диамикрон), глиборнурид, глизоксепид.

Табл. 29. Характеристика гипогликемизирующих сульфаниламидов

Основное название	Синонимы	Содержание в таблетке, г	Длительность действия, ч	Высшая суточная доза, г	Срокпрояв ления ПОЛНОГО эффекта	Поддержи-вающая доза, г	Периодич ность приема
Тол бута мид	Бутамид,орабет, ориназа, растинон, диабетол	0.25, 0.5	6-12	2.0-3.0	В течение первой недели	0.5-1.5	2-3 раза вдень
Карбу-тамид	Букарбан, оранил, надизан, инвенол, глюцидорал	0.5	6-12	1.5-2.0	В течение 1-2 недель	0.5-1.0	2-3 раза в день
Цикла-МИД	Аглирил, диаборал	0.25, 0.5	6-12	2.0	В течение первой недели	0.5-1.5	2-3 раза вдень
Хлор-пропа- мид	Диабинез, диабеторал	0.1, 0.25	24	0.5	В течение первой недели	0.125-0.25	1 раз в день
Глибен-кламид	Манинил, даонил, бетаназ, эуглюкон	0.005	12-24	1.25-2.0	В течение 2-3 недель	0.0025-0.015	1-2 раза вдень
Гликла-зид	Диамикрон, предиан, диабе тон	0.08	8-12	0.24-0.32	В течение первой недели	0.08-0.24	2-3 раза вдень
Глюре-норм	Гликви-дон	0.03	8-12	0.09-0.12	В течение 1-2 недель	0.015-0.06	1-3 раза вдень

Основное название	Синонимы	Содержание в таблетке, г	Длительность действия, ч	Высшая суточная доза, г	Срокпрояв ления полного эффекта	Поддерживающая доза, г	Периодич ность приема
Глили-зид	Мини-диаб, глибинез	0.005,0.01	8-12	0.02	В течение 2 недель	0.0025-0.015	1-2 раза вдень
Гпибор-нурид	Глутрил	0.025	8-12	0.075	В течение 1 недели	0.025-0.05	1-2 раза вдень
Глизок-сепид	Проди-абан	0.004	8-14	0.016	В течение 1 недели	0.004-0.008	1-3 раза вдень

Толбутамид (бутамид) — обладает наименьшей гипогликемизирующей способностью, но и наименее токсичен.

Начало гипогликемизирующего эффекта толбутамида — через 1 ч после приема, наибольший эффект — через 5-7 ч, продолжительность гипогликемизирующего действия не превышает 12 ч.

Рекомендуется принимать бутамид вначале по 0.5 г 3 раза в день за 1 ч до еды. При отсутствии эффекта дозу бутамида постепенно повышают до 2-2.5 г в сутки и даже до 3 г на непродолжительный срок. Через 10-14 дней дозу постепенно снижают до поддерживающей — от 0.25 до 1 г.

Цикламид (диаборал, аглирил) — препарат, близкий к бутами-ду, но обладающий более выраженным гипогликемизирующим эффектом. Применяется в суточных дозах, не превышающих 1.5-2 г. Схема лечения цикламидом такая же, как у бутамида.

Карбутамид (букарбан) — наряду с гипогликемизирующим обладает и небольшим б актер иостатиче с ки м эффектом. Начало гипогликемизирующего эффекта — через 1 ч после приема, максимальное действие наступает через 4-6 ч, длительность действия не превышает 10-12 ч. Букарбан эффективнее бутамида и цикла-мида и нередко активен при развитии резистентности к ним. Лечение букарбаном начинается с назначения по 0.25-0.5 г 3 раза в день до еды, при отсутствии эффекта в течение 6-7 дней повышают дозировки и постепенно доводят дозу до 1.5-2 г в сутки. После получения гипогликемизирующего эффекта дозу букарбана можно постепенно снизить и перейти на прием поддерживающей дозы по 0.5-1 г в сутки.

Хлорпропамид — самый активный гипогликемизирующий препарат сульфанилмочевины I генерации. Начало действия препарата — через 2-4 ч, длительность действия — около 24 ч. При лечении хлорпропамидом возможны кумуляция препарата и развитие гипогликемических состояний. Назначают препарат 1 раз в день перед завтраком. Начальная доза зависит от уровня гликемии. При гликемии, превышающей 11 ммоль/л, рекомендуется доза 0.5 г; при гликемии менее 11 ммоль/л — 0.25 г. При выраженной гликемии разрешается на несколько дней увеличить суточную дозу до 0.75 г (0.5 г перед завтраком и 0.25 г перед ужином). После получения эффекта дозу препарата постепенно снижают до 0.125-0.25 г (реже 0.5 г) в сутки.

Если элиминация хлорпропамида ускорена и гипогликемизирующий эффект к концу суток ослабевает, то можно к вечерней дрзе хлорпропамида добавить букарбан или бутамид.

Хлорпропамид рекомендуется при первичной или вторичной резистентности к бутамиду, цикламиду и букарбану.

Манинил (глибенкламид) — гипогликемизирующий препарат II генерации. Одним из показаний к его назначению является развитие первичной или вторичной резистентности к препаратам I генерации. Начало действда препарата — через 1 ч после приема, максимальный гипогликемизирующий эффект развивается через 4-6 ч, длительность действия — около 8-12 ч, хотя в инструкции к препарату указывается срок 24 ч. Манинил принимают утром перед завтраком, вначале 1/2 — 1 таблетку (0.0025-0.005 г). При недостаточном эффекте дозу повышают каждые 5-7 дней на ^!/г таблетки (0.0025 г). Максимальная суточная доза манинила составляет 3 таблетки (0.015 г). Суточную дозу препарата, если она не больше 0.01 г, можно назначать в 1 или 2 приема (утром и вечером — перед едой). Если суточная доза препарата составляет 0.015 г, ее рекомендуется принимать дробно (до завтрака, обеда и ужина).

Метаболизм манинила осуществляется преимущественно в печени путем превращения его в два неактивных метаболита, один из которых выделяется с мочой, а второй — через ЖКТ.

Гликлазид (диамикрон, диабетон, предиан) — препарат сульфанилмочевины II генерации, обладающий кроме гипогликемизи-рующего действия выраженным влиянием на реологические свойства крови, систему гемостаза и микроциркуляцию.

Гликлазид уменьшает агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, улучшает состояние системы микроциркуляции, уменьшает прессорное действие катехоламинов на периферические сосуды, обладает ангиопротекторным действием. Препарат метаболизируется в печени и выводится почками. Гликлазид полностью всасывается в ЖКТ, максимальная концентрация его в крови наблюдается через 2-6 ч после приема препарата, длительность действия — около 12ч. Ангиопротекторный эффект гликлазида проявляется через 3 месяца после начала лечения и наиболее отчетливо выражен через 6-12 месяцев. Лечение начинают с приема во время завтрака 1/2таблетки (40 мг), затем дозу постепенно доводят до 2-4 таблеток (1 таблетка содержит 80 мг препарата) в сутки. Суточную дозу делят обычно на 2 (реже на 3) приема (например, 2 таблетки за завтраком, 1 таблетка за ужином). Дальнейшее увеличение дозы не усиливает гипогликемизирующий эффект гликлазида. Ангиопротекторный и антиагрегационный эффекты гликлазида препятствуют развитию поздних осложнений сахарного диабета, в частности, ретинопатии (С. В. Моисеев, 1995).

Глюренорм (гликвидон) — производное сульфанилмочевины II генерации, отличающееся от других препаратов тем, что 95% принятого внутрь лекарства выделяется через ЖКТ и лишь 5% — через почки. Следовательно, глюренорм является препаратом выбора при поражении почек (диабетический гломерулонефрит или сопутствующие заболевания почек). Однако при наличии выраженной почечной недостаточности необходим тщательный контроль за состоянием больного и показателями функциональной способности почек (содержание в крови креатинина, мочевины, остаточного азота, калия).

Гипогликемизирующее действие глюренорма начинается через 1 ч после приема, достигает максимума через 2-3 ч и продолжается 8-12 ч. Глюренорм принимается внутрь за 30-40 мин до еды 1-3 раза в день.

Начинают лечение с 1/2 таблетки (т.е. 0.015 г) до завтрака, при необходимости постепенно увеличивают дозу, прибавляя по 1/2 таблетки в сутки. Наиболее часто суточная доза составляет 1¹/₂-2 таблетки (т.е. 0.045-0.06 г).

Согласно инструкции фирмы, изготавливающей препарат, допустимо повышение суточной дозы до 4 таблеток (т.е. 0.12 г).

Э. Г. Гаспарян и В. Р. Слободской (1995) установили следующие показания для применения глюренорма:

• ИНСД больных пожилого возраста, у которых диетотерапия в течение 2 месяцев не позволяет добиться нормогликемии;
• ИНСД впервые выявленный при наличии патологии почек;
• ИНСД больных, ранее получавших другие пероральные противодиабетические средства в дозе не более 2 таблеток, при развитии диабетической нефропатии.

Глипизид (минидиаб) — по силе гипогликемизирующего действия соответствует глибенкламиду (манинилу), быстро и полностью всасывается в ЖКТ.

Препарат инактивируется в печени с образованием четырех метаболитов, не обладающих гипогликемическим действием; около 90% препарата экскретируется с мочой (причем около 5% — в неизмененном виде), 10-15% препарата выделяется через ЖКТ.

Начало гипогликемизирующего действия глипизида — через Уг-1 ч после приема, максимум действия — через 4-8 ч, продолжительность действия — 12 ч.

В 1983 г Reaven установил, что глипизид не только оказывает положительное влияние на секрецию инсулина и углеводный обмен, но у больных ИНСД снижает содержание триглицеридов и холестерина в плазме крови, одновременно повышая содержание липопротеинов высокой плотности. Таким образом, глипизид оказывает антиатерогенное действие.

Начинают лечение с 1/2 таблетки (0.0025 г) перед завтраком 1 раз в день с последующим повышением дозы в течение 7-8 дней до 3-4 таблеток в день (0.015-0.02 г), распределив эту дозу на 2 приема (перед завтраком и ужином).

Глиборнурид (глутрил) — гипогликемизирующее производное сульфанилмочевины II генерации, выпускается в Германии в таблетках по 0.025 г. Длительность действия препарата — около 12 ч. Назначается глиборнурид вначале по 1/2 таблетки 1-2 раза в день (перед завтраком и ужином). При отсутствии эффекта дозу постепенно увеличивают до 2-3 таблеток в день (0.05-0.075 г). После достижения гипогликемизирующего эффекта можно снизить дозу до поддерживающей (по 1/2-1 таблетке 1-2 раза в день).

Тлизоксепид (продиабан) —производное сульфанилмочевины II генерации, выпускается в таблетках по 0.004 г. В начале лечения препарат назначается по ¹/₂-1 таблетке (0.002-0.004 г) перед завтраком. В дальнейшем при отсутствии эффекта суточную дозу постепенно повышают до 0.016 г (4 таблетки), распределив ее на 3 приема. После достижения гипогликемизирующего эффекта возможно постепенное снижение суточной дозы до индивидуальной поддерживающей (1-2 таблетки в день).

4.1.1. Побочные явления и осложнения при лечении производными Сульфанилмочевины

Побочные явления и осложнения при лечении гипогликемизирующими сульфаниламидными средствами больных сахарным диабетом наблюдаются в 3-5% случаев.

Диспептические явления (тошнота, рвота, боли в эпигастрии, диарея), как правило, исчезают при распределении суточной дозы на несколько приемов и при назначении препарата во время еды.

Аллергические реакции (крапивница, зуд кожи, дерматит, отек Квинке, редко — эксфолиативный синдром Лайелла) могут уменьшаться или исчезать после приема антигистаминных средств; в случае тяжело протекающих аллергических реакций проводится лечение глюкокортикоидами, при отсутствии эффекта следует отменить препарат.

Токсическое влияние:

• токсическое влияние на костный мозг с развитием лейкопении, тромбоцитопении, агранулоцитоза;
• токсическое воздействие на печень с развитием желтухи холе-статического генеза (обычно она вызывается хлорпропамидом); при лечении этим препаратом необходимо 1 раз в месяц проверять содержание в крови билирубина и щелочной фосфатазы и делать анализ на уробилин и билирубин;
• токсическое влияние на почки.

Гипогликемические состояния, как правило, развиваются при бесконтрольном применении гипогликемизирующих средств и превышении доз; чаще всего гипогликемии появляются в первые 2 недели от начала лечения.

Развитию гипогликемий способствуют:

• одновременный прием лекарственных средств, потенцирующих действие препаратов сульфанилмочевины или самостоятельно понижающих содержание глюкозы в крови (ацетилсалициловой кислоты, бутадиона, антикоагулянтов и др.);
• нарушение у больного функции печени и почек, что снижает распад и выделение из организма препаратов сульфанилмочевины, вследствие чего наблюдаются их кумуляция и гипогликемия даже при небольших суточных дозах;
• индивидуальная гиперчувствительность больного к препаратам сульфанилмочевины.

Гипогликемия, развивающаяся при лечении препаратами сульфанилмочевины, имеет клинические особенности. Обычно гипогликемия не сопровождается потливостью, а неврологические симптомы очень сходны с острыми нарушениями мозгового кровообращения. Еще одной особенностью гипогликемии, развивающейся при лечении препаратами сульфанилмочевины, является повторное ее развитие после отмены препарата и введения глюкозы, в связи с чем необходимы длительное наблюдение за больным и неоднократное определение уровня глюкозы в крови.

Повышение секреции антидиуретического гормона наблюдается при лечении толбутамидом и хлорпропамидом и способствует в некоторых случаях гипонатриемии разведения (в связи с задержкой воды в организме) с клиническими проявлениями в виде сонливости, а в тяжелых случаях — сопора или даже комы.

Антабусный эффект наблюдается почти у 30% больных, получающих хлорпропамид, и проявляется непереносимостью алкоголя.

У больных, получающих хлорпропамид, через 15-30 мин после употребления алкоголя появляются тахикардия, головная боль, покраснение лица и верхней половины туловища с повышением кожной температуры в этой области на 1-2 °С.

Причиной развития антабусного эффекта хлорпропамида является нарушение превращения алкоголя под воздействием алко-гольдегидрогеназы в ацетальдегид с дальнейшей трансформацией последнего под влиянием ацетальдегиддегидрогеназы в уксусную кислоту. Хлорпропамид угнетает активность ацетальдегиддегидрогеназы, способствует повышению содержания ацетальдегида и серотонина, что вызывает развитие антабусного эффекта.

4.1.2. Развитие резистентности к производным сульфанилмочевины

Резистентность — это отсутствие чувствительности к препаратам сульфанилмочевины, а также гипогликемизирующего эффекта, несмотря на оптимальные дозы препаратов. Различают первичную и вторичную резистентность.

Под первичной резистентностью к сульфаниламидам понимают отсутствие гипогликемизирующего эффекта с самого начала лечения сахарного диабета. Причина этой резистентности неясна.

Вторичная резистентность к производным сульфанилмочевины развивается постепенно, после определенного периода (обычно более 5 лет) эффективного их применения. Вторичная резистентность развивается у 25-40% больных, лечившихся сульфаниламидами, и обусловлена уменьшением связывания сульфаниламидных препаратов с рецепторами инсулинзависимых тканей, нарушением пострецеигорного механизма или снижением активности β-клеток.

Развитию вторичной резистентности к сульфаниламидам способствуют нарушение диеты, психоэмоциональные стрессовые ситуации, инфекционно-воспалительные заболевания, неправильно определенные показания к назначению сульфаниламидов.

При развитии вторичной резистентности к сульфаниламидным гипогликемизирущим препаратам рекомендуются:

• тщательная коррекция диеты;
• устранение инфекционно-воспалительных процессов;
• перевод больного на инсулинотерапию в течение 2 месяцев; этого времени обычно достаточно для восстановления чувствительности р-клеток к препаратам сульфанилмоче вины и резервных возможностей островков Лангерганса; больных вновь удается перевести на лечение сульфаниламидами;
• в ряде случаев для лечения вторичной резистентности применяется комбинированная терапия, т.е. ранее назначенное лечение сульфаниламидами дополняется небольшими дозами (4-6 ЕД) препаратов инсулина средней длительности действия перед завтраком с постепенным повышением дозы на 2-4 ЕД каждые 2-4 дня. Нередко приходится распределять суточную дозу инсулина на две инъекции (перед завтраком и обедом), при этом доза инсулина составляет 10-20 ЕД в сутки. Если потребность в инсулине выше, это свидетельствует о полной резистентности к сульфаниламидам, тогда сульфаниламиды отменяются и монотерапия инсулином назначается на длительный срок и, может быть, постоянно.

Вышеописанная ситуация при ИНСД, когда появляется необходимость в инсулинотерапии, обозначается как состояние инсулинопотребности при ИНСД.

4.1.3. Рекомендации по рациональному применению гипогликемизирующих сульфаниламидных препаратов

1. Следует назначать гипогликемизирующие средства — производные сульфанилмочевины по строгим показаниям, т.е. прежде всего при ИНСД при отсутствии эффекта от диетотерапии.
2. Лечение необходимо начинать с минимальных доз препаратов, постепенно увеличивая дозу до получения гипогликемизирующего эффекта.
3. Лечение надо проводить под контролем гликемического профиля и после достижения терапевтического эффекта подобрать постоянную поддерживающую дозу.
4. При недостаточной эффективности выбранного препарата его можно заменить другим или применить комплекс сульфаниламидных препаратов из двух или даже трех лекарственных средств (Г. С. Зефирова, 1991). В связи с ангиопротекторным эффектом гликлазида (диамикрона, предиана, диабетона) целесообразно включать «го в качестве одного из компонентов в комбинации гипогликемизирующих сульфаниламидов.
   Согласно данным А. Г. Мазовецкого и В. К. Великова (1987), если монотерапия букарбаном оказывается недостаточной для компенсации, то можно комбинировать 1-2 таблетки букарбана с хлорпропамидом или глибенкламидом, используя небольшие дозы этих препаратов. Если больной лечится хлорпропамидом и элиминация его из организма ускорена, к концу суток гипогликемизи-рующее действие хлорпропамида значительно ослабевает. В этом случае можно сочетать утренний прием хлорпропамида с вечерним приемом бутамида или букарбана.
   При отсутствии эффекта от монотерапии сульфаниламидами или от сочетания различных сульфаниламидов целесообразно к лечению сульфаниламидами добавить бигуаниды, при неэффективности этих мероприятий назначается инсулинотерапия.
5. О чувствительности или резистентности больного к гипогликемизирующим сульфаниламидным препаратам следует судить не ранее чем через 2 недели после начала приема.
6. При патологии почек предпочтительнее лечить глюренормом (гликвидоном).
7. Необходимо учитывать взаимодействие гипогликемизирующих сульфаниламидов с другими лекарственными средствами.
8. Препараты, усиливающие гипогликемизирующее действие сульфаниламидов:
   • вытесняющие сульфаниламиды из связи с циркулирующими белками плазмы:
     1. фенилбутазон (бутадион), салицилаты, сульфаниламиды, клофибрат снижающие обмен сульфаниламидов в печени: ингибиторы моноаминоксидазы, фенилбутазон;
     2. снижающие экскрецию сульфаниламидов с мочой: аллопуринол, пробенецид, фенилбутазон, салицилаты, сульфаниламиды;
     3. обладающие гипогликемизирующим действием: инсулин, бигуаниды, p-блокаторы, ингибиторы моноаминоксидазы, салицилаты и алкоголь;
     4. обладающие контринсулярным эффектом: резерпин, клони-дин, р-блокаторы.
   • Препараты, ослабляющие гипогликемизирующее действие сульфаниламидов: мочегонные средства, глюкокортикоиды, никотиновая кислота, сим патом иметики.
9. Гипогликемизирующие сульфаниламиды можно принимать не только перед едой, но и во время еды. Прием пищи не снижает их эффективность.

4.1.4. Противопоказания к назначению гиногликемизирующих сульфаниламидов

• диабетический кетоацидоз, кетоацидотическая прекома и кома;
• гиперосмолярная и гиперлактацидемическая прекома и кома;
• беременность любых сроков и период лактации у больных сахарным диабетом;
• ИЗСД, если лечение сульфаниламидами предполагается как монотерапия (при ИЗСД лечение сульфаниламидами возможно только в сочетании с инсулинотерапией; в этом случае в связи с экстрапанкреатическим эффектом сульфаниламидов удается снизить дозу инсулина);
• сочетание сахарного диабета с диффузными поражениями печени и почек с нарушениями их функций;
• сочетание сахарного диабета с болезнями крови, острыми инфекциями, токсико-аллергическими состояниями;
• необходимость полостного хирургического вмешательства (в этом случае целесообразно временно перевести больного на инсулин или сочетанное лечение сульфаниламидами и инсулином).