4.2. Лечение бигуанидами

Около 25% больных ИНСД лечатся бигуанидами, которые являются производными гуанидина.

Бигуаниды имеют следующие гипогликемизирующие механизмы:

• усиливают поглощение глюкозы скелетными мышцами;
• замедляют скорость абсорбции глюкозы из кишечника, что улучшает биологический эффект инсулина;
• подавляют глюконеогенез в печени, что снижает продукцию глюкозы печенью, особенно в ночные часы;
• увеличивают количество рецепторов к инсулину в периферических тканях;
• потенцируют пострецепторные механизмы действия инсулина;
• стимулируют липолиз и тормйзят липогенез, способствуют уменьшению массы тела;
• усиливают анаэробный гликолиз;
• обладают анорексигенным эффектом;
• активируют фибринолиз;
• уменьшают содержание холестерина и атерогенных липопротеинов в крови.

Бигуаниды, как и производные сульфанилмочевины, оказывают гипогликемизирующее действие только при наличии в организме эндогенного или экзогенного инсулина, потенцируя его действие.

Применяют две группы препаратов бигуанидов (табл. 30):

• диметилбигуаниды (глюкофаг, метформин, глиформин, -диформин);
• бутил бигуаниды (адебит, глибутид, силубин, буформин).

Показания к назначению бигуанидов:

• ИНСД средней тяжести у больных с избыточной массой тела без наклонности к кетоацидозу;
• ИНСД легкой степени тяжести у больных с избыточной массой тела, если диетотерапия не устраняет гиперлипидемию и не приводит к нормализации массы тела;
• вторичная резистентность к гипогликемизирующим препаратам сульфанилмочевины или непереносимость этих препаратов; в этом случае бигуаниды назначают в дополнение к оптимальным дозам сульфаниламидов.

Табл. 30. Характеристика бигуанидов

4.2.1. Группа бутилбигуапидов

Глибутид (адебит) — 1-бутилбигуанида гидрохлорид, выпускается в таблетках по 0.05 г. Начало действия препарата — через ¹/₂—1 ч после приема, продолжительность действия 6-8 ч. Суточную дозу распределяют на 2-3 приема. Во избежание побочных действий начинают лечение с 1 таблетки во время завтрака и ужина. Для усиления анорексигенного эффекта можно назначать препарат за 30-40 мин до еды. Под контролем гликемии и гликозурии дозу глибутида повышают на 1 таблетку каждые 3-4 дня. Максимальная суточная доза составляет 5-6 таблеток (0.25-03 г). Эффективность глибутида достоверно можно оценить через 10-14 дней лечения. После достижения гипогликемизирующего эффекта доза препарата постепенно снижается и доводится до поддерживающей — 0.1-0.15 г (т.е. 2-3 таблетки) в день.

Буформин-ретард (силубин-ретард) — бигуанид продленного действия, выпускается в таблетках по 0.17 г. Начало действия — через 2-3 ч после приема препарата, длительность действия 14-16 ч, назначается гто таблетке 2 раза в день (во время завтрака и ужина) с постепенным повышением дозы при отсутствии эффекта до 3 таблеток в день (по 1 ¹/₂ таблетки во время завтрака и ужина). После достижения гипогликемизирующего эффекта больной постепенно переводится на поддерживающие дозы —1-2 таблетки (0.17-034 г) в день. На фоне лечения буформином очень часто наблюдаются явления молочнокислого ацидоза, поэтому препарат не применяется в большинстве стран Европы.

4.2.2.    Группа диметилбигуанидов

Глиформин (глюкофаг, метформин, диформин) — Ц-диметил-бигуанида гидрохлорид, выпускается в таблетках по 0.25 г. Начало действия — через Уг-1 ч после приема препарата, продолжительность действия — около 6-8 ч. Лечение начинают с приема I таблетки во время завтрака и ужина, в дальнейшем под контролем гликемии дозу постепенно повышают до 2-2¹/₂ таблеток 2-3 раза в день. Полное глюкозоснижающее действие развивается через 10-14 дней, после чего доза препарата постепенно уменьшается и может быть доведена до индивидуальной поддерживающей, которая составляет 1-2 таблетки 2-3 раза в день.

Диформин-ретард — препарат диформина продленного действия, выпускается в таблетках по 0.5 г. Начало действия препарата — через 2-3 ч после приема, продолжительность действия — около 14-16 ч. Обычно лечение начинают с приема 1 таблетки утром во время еды или после еды. При необходимости дозу повышают на 1 таблетку каждые 3-4 дня. Максимальная суточная доза на непродолжительное время может составлять 3-4 таблетки (1.5-2 г). После достижения глюкозоснижающего эффекта доза постепенно уменьшается до индивидуальной поддерживающей — 0.5-1 г в сутки.

Метформин-ретард — препарат диметилбигуанида гидрохлорида продленного действия, выпускается в таблетках по 0.85 г. Назначается по I таблетке 1-2 раза в день.

4.2.3.    Комбинированная терапия ИНСД сульфапиламидами и бигуапидами

Так как производные сульфанилмочевины стимулируют секрецию инсулина, а бигуаниды потенцируют действие инсулина, обе эти группы прекрасно комбинируются и дополняют гликозурическое действие друг друга.

Комбинированная терапия сульфаниламидами и бигуанидами показана при отсутствии гипогликемизирующего эффекта от монотерапии этими препаратами, а также при плохой переносимости и развитии побочных действий в ходе лечения. Комбинация этих препаратов позволяет применить их в меньшей дозе и, следовательно, предупредить побочные явления или уменьшить их выраженность.

4.2.4.    Побочные действия бигуанидов

1. Диспептические явления: металлический привкус во рту, тошнота, боли в животе, иногда рвота, диарея. Эти явления значительно уменьшаются после снижения дозы препарата, иногда приходится отменять бигуаниды на несколько дней, после чего часто удается продлить лечение в меньшей дозе.
2. Кожные аллергические реакции (развиваются редко).
3. Гипогликемия при лечении бигуанидами может наблюдаться при назначении больших доз или при сочетании препарата с сульфаниламидйыми гипогликемизирующими средствами.
4. Развитие кетоацидоза (без резко выраженной гипергликемии) обусловлено интенсивным липолизом. При развитии кетоацидоза следует отменить бигуаниды, увеличить в рационе количество углеводов и на несколько дней назначить инсулинотерапию. Иногда кетоацидоз исчезает после отмены бигуанидов.
5. Развитие молочнокислого ацидоза является наиболее грозным осложнением при лечении бигуанидами и связано с усилением анаэробного гликолиза. Следует подчеркнуть, что чаще всего молочнокислый ацидоз развивается при назначении больших доз бигуанидов, особенно когда лечение бигуанидами проводится на фоне резкого ограничения углеводов в диете. Вероятность развития лактатацидоза резко возрастает при наличии сопутствующих заболеваний, проявляющихся гипоксией (сердечная и легочная недостаточность любого генеза, алкоголизм, выраженные инфекционно-воспалительные процессы), печеночной или почечной недостаточностью. При развитии лактатацидоза бигуаниды немедленно отменяются. Препарат группы диметилбигуанидов метформин и его аналоги почти не вызывают накопления молочной кислоты.
6. Развитие В₁2-дефицитной анемии в связи с нарушением всасывания в кишечнике витамина B₁2 и фолиевой кислоты. Дефицит витамина В₁2 усугубляет течение диабетической полинейропатии.

4.2.5. Противопоказания к назначению бигуанидов

Противопоказаниями к назначению бигуанидов являются:

• кетоацидоз;
• коматозные и прекоматозные состояния;
• беременность;
• лактация;
• острые инфекции и обострения хронических инфекционновоспалительных заболеваний любой локализации;
• острые хирургические заболевания и оперативные вмешательства;
• заболевания печени (острые и хронические гепатиты); при диабетическом гепатостеатозе с сохраненной функциональной способностью лечение бигуанидами допустимо;
• заболевания почек со снижением клубочковой фильтрации;
• заболевания сердечно-сосудистой системы с развитием недостаточности кровообращения или выраженной гипоксии;
• болезни легких с развитием гипоксемии (хронический обструктивный бронхит, бронхиальная астма, эмфизема легких с выраженной дыхательной недостаточностью).

Следует помнить, что наклонность к молочнокислому ацидозу при лечении бигуанидами усугубляют салицилаты, антигистаминные средства, барбитураты, фруктоза, тетурам. Названные препараты нецелесообразно применять во время лечения бигуанидами.