Расстройства нервной системы, обусловленные нарушением миелина

Повреждение миелиновой оболочки аксонов нейронов центральной и периферической нервной системы лежит в основе так называемых демиелинизирующих болезней — разнородной группы болезней, общим признаком которых являются очаговые повреждения миелина при относительной сохранности аксонов.

Миелин периферических нервов образован мембраной шванновских клеток, тогда как миелин центральных аксонов — мембраной олигодендроцитов. Оба миелина выполняют сходные функции, хотя и имеют некоторые биохимические и морфологические различия. И центральный, и ериферический миелин содержат основной белок (молекулярной массой 18000), обладающий высокой антигенностью, поэтому он становится частой мишенью аутоиммунных реакций. Очаговые разрушения миелина приводят вначале к замедлению, а затем и к полной блокаде проведения нервных импульсов по соответствующим нервным волокнам. Длительно сохраняющаяся демиелинизация сопровождается гибелью соответствующих аксонов.

Сравнительно распространенным примером демиелинизируюших болезней является рассеянный склероз. Болезнь характеризуется возникновением очагов демиелинизации в различных участках центральной нервной системы, хотя наиболее сильно и наиболее часто поражаются зрительный нерв, ствол мозга, задние столбы спинного мозга, околожелудочковые участки белого вещества головного мозга. В соответствии с этим у больных обнаруживаются расстройства зрения, проприоцептивной чувствительности, нервных механизмов управления движениями. Рассеянный склероз характеризуется прогрессирующим течением, прерываемым, особенно в начальном периоде, более или менее продолжительными периодами ремиссии.

Существуют убедительные доказательства того, что возникающая при рассеянном склерозе демиелинизация — результат аутоиммунного воспаления, опосредуемого Т-клетками-хелперами, проникающими внутрь центральной нервной системы. Т-кпет-ки отвечают на антигены, представляемые в связи с молекулами II класса главного комплекса гистосовместимости на поверхности макрофагов и астроцитов. Взаимодействие Т-клеток с антиген-представляющими клетками активирует Т-клетки-хелперы, вызывает секрецию ими питокинов, приводит к Т-клеточной пролиферации, активации В-клеток и макрофагов. Возникает острое иммунное воспаление, сопровождающееся разрушением гематоэнцефалического барьера, шбелью олигодендроцитов и демиелинизацией.

Природа антигена, вызывающего аутоиммунное воспаление, остается неясной. Полагают, что начало болезни связано с проникновением внутрь центральной нервной системы вирусов или бактерий. Весьма вероятными антигенами могут быть белки миели-новой оболочки или специфические белки, экспонированные на поверхности олигодендроцитов. Хорошей моделью рассеянного склероза человека является экспериментальный аллергический энцефаломиелит, вызываемый у животных введением основного белка миелина.

Само по себе разрушение миелина может быть опосредовано различными механизмами. Один из них — прямое разрушение олигодендроцитов цитотоксическими Т-клетками. другой — разрушение олигодендроцитов цитотоксическими цитокинами, например фактором некроза опухолей. В патогенезе демиелинизации участвуют также, вероятно, и гуморальные факторы иммунитета, поскольку в центральной нервной системе больных рассеянным склерозом обнаруживаются антитела к белкам миелина и поверхностной мембраны олигодендроцитов. Проникновение антител внутрь центральной нервной системы обусловлено, по-видимому, повреждением гематоэнцефалического барьера, а вызываемая антителами демиелинизация может быть опосредована активацией комплемента и последующей аттракцией к олигодендроцитам макрофагов.

Демиелинизация периферических нервов одна из частых причин периферической нейропатии. Она может быть обусловлена аутоиммунными процессами, запускаемыми вирусными инфекциями (синдром Джулиана — Барра), действием бактериальных токсинов (дифтерийная интоксикация), метаболическими расстройствами (например, при недостаточности витамина В₁₂) и др. Поражаются и двигательные, и чувствительные, и вегетативные волокна, что вызывает появление различных симптомов, включая мышечную слабость, угнетение сухожильных рефлексов, утрату различных видов кожной и проприоцептивной чувствительности, появление необычных ощущений, не связанных с какими-либо внешними воздействиями, — так называемых парестезий, расстройств сердечного ритма и др.

Причиной неврологических расстройств могут быть так называемые дегенеративные болезни нервной системы, обусловленные гибелью определенных групп центральных нейронов, которую нельзя объяснить процессами воспаления и которая является, по-видимому, результатом ускорения процессов естественной смерти нейронов.

Характерным примером дегенеративных болезней является болезнь Альцгеймера — самая частая форма старческого слабоумия, возникающая обычно около 60 лет. Характеризуется вначале расстройствами памяти, особенно на ближайшие события, утратой способности сосредоточить внимание. Затем обнаруживаются нарушения речи, абстрактного мышления, зрительно-пространственной ориентации, параноидальные симптомы. Еще позже появляются расстройства сознания, нарушения движений. При обследовании мозга больных находят атрофию различных отделов коры головного мозга, но особенно тех, которые важны для памяти и обучения — коры височных долей, гиппокампа и дистрофические изменения подкорковых ядер мозга.

На гистологических срезах в пораженных областях коры обнаруживаются рассеянные очаги внеклеточных отложений амилоида, содержащие многочисленные измененные отростки нервных клеток — так называемые сенильные бляшки; внутриклеточные нейрофибриллярные клубки, состоящие из плотно скрученных друг с другом нейрофиламентов, занимающих значительную часть цитоплазмы нейронов; аморфные отложения амилоида, располагающиеся внутри стенки и вокруг мозговых сосудов.

Все эти признаки обнаруживаются и в мозге пожилых людей без признаков деменции, хотя в значительно меньшем количестве.

Главная роль в повреждении нейронов при болезни Альцгеймера принадлежит, по-видимому, β-амилоид-ному белку, составляющему основу сенильных бляшек. β-Амилоидный пептид, содержащий около 40 аминокислот. обладает нейротоксическим действием. Он образуется в результате протеолитического расщепления крупного трансмембранного белка — предшественника амилоида, ген которого локализован на длинном плече 21-й хромосомы. Вероятно, в обычных условиях ферментативное расщепление внеклеточного домена белка — предшественника амилоида ведет к образованию продуктов, участвующих в межклеточном взаимодействии, и не сопровождается образованием сенильных бляшек. Избыточное отложение амилоида, вызывающее повреждение нейронов, возникает либо в результате его избыточной продукции, либо вследствие нарушений катаболизма внеклеточных отложений амилоида.

Избыточная продукция амилоида обнаруживается, например, у людей, страдающих болезнью Дауна, имеющих три 21-е хромосомы и, следовательно, дополнительную копию гена белка — предшественника амилоида. У этих больных избыточное отложение р-амилоияа в мозге и связанные с этим неврологические расстройства достаточно сильно выражены уже в 40-летнем возрасте. Избыточная продукция Р-амилоида может быть также результатом мутаций гена белка предшественника амилоида (несколько таких мутаций описано у больных семейной формой болезни Альцгеймера) или мутаций других генов (например, генов локуса на длинном плече 14-й хромосомы), ответственных за синтез регуляторов гена белка — предшественника амилоида. Наконец, получены доказательства того, что β-амилоидный пептид сенильных бляшек при болезни Альцгеймера имеет кон-формационные отличия от нормального β-пептида, что может препятствовать катаболизму β-амилоида.

Хотя болезнь Альцгеймера связана с дегенерацией многих нейронов, наиболее сильно поражаются холинергические нейроны ядер основания мозга, в частности ядра Мейнерта, которые посылают аксоны в кору гиппокампа и в различные отделы коры больших полушарий. Причина высокой ранимости этих нейронов неизвестна. Полагают, что она может быть связана с тем, что холинергические нейроны используют холин не только для синтеза главного фосфолипида клеточной мембраны — фосфатидилхолина (как и все другие нейроны), но и для синтеза нейропередатчика — ацетилхолина.

В условиях повышенной импульсной активности значительная часть холина расходуется на образование ацетилхолина. При этом синтез фосфатидилхолина замедляется, а его содержание в мембране падает, что способствует разрушению клеток. Предполагают, что состояние гиперактивности холинергических нейронов при болезни Альцгеймера возникает в том случае, когда в результате отложений β-амилоида часть холинергических нейронов погибает, а активность сохранившихся компенсаторно возрастает, что способствует «самосожжению» этих нейронов, вынужденных расходовать повышенное количество холина.

Предпринимаются различные попытки восстановить холинергические связи или, по крайней мере, задержать гибель холинергических нейронов при болезни Альцгеймера с помощью препаратов, усиливающих поступление холина внутрь клеток, или препаратов, задерживающих разрушение ацетилхолина в синаптической щели и снижающих таким образом потребность в синтезе ацетилхолина. Наибольший, хотя и слабый положительный эффект достигнут пока при применении центрального блокатора холинэстеразы — тетрагидроаминоакридина (такрина).

Нарушения нервных механизмов управления движениями

Расстройства нервных механизмов управления движениями возникают при повреждениях различных отделов центральной нервной системы, хотя наиболее очевидные и тяжелые расстройства обнаруживаются при повреждениях двигательной системы, мозжечка и базальных ганглиев.

Выделяют четыре компонента двигательной системы:

• спинной мозг; ствол мозга;
• моторную (двигательную) кору;
• премоторную кору и дополнительные зоны коры.

Повреждение любого компонента двигательной системы сопровождается появлением симптомов, которые можно разделить на две группы: негативные и позитивные.

Негативные симптомы — это симптомы выпадения, утраты каких-либо движений или двигательных навыков.

Позитивные симптомы — симптомы высвобождения, растормаживания движений, появления необычных движений, необычных рефлексов. Это обусловлено тем, что структуры, составляющие двигательную систему, обладают известной независимостью и выполняют совершенно определенные, специальные функции. Наиболее стандартные, автоматические движения выполняют низшие отделы, наименее стандартные — высшие отделы. Вместе с тем в норме двигательная система действует как единое целое, причем деятельность низших отделов постоянно контролируется высшими (иерархическая организация двигательной системы).

Специфические клетки двигательной системы — мотонейроны — это клетки, передающие двигательные команды. Различают низшие и высшие мотонейроны. Тела низших мотонейронов расположены в вентральных рогах спинного мозга и ядрах череп-но-мозговых нервов в стволе мозга. Аксоны этих мотонейронов непосредственно контактируют с мышечными волокнами. Высшие мотонейроны не выходят за пределы центральной нервной системы. Их тела находятся в коре головного мозга. Аксоны высших мотонейронов направляются в спинной мозг и ствол мозга, образуя соответственно кортико-спинальный и кортико-бульбарный тракт. Повреждения низших мотонейронов приводят к вялым параличам соответствующих мышц — понижению мышечного тонуса, утрате произвольных и рефлекторных движений, появлению в мышце спонтанной электрической активности, атрофии мышцы. Повреждения высших мотонейронов приводят к утрате произвольных движений, повышению мышечного тонуса, повышению сухожильных рефлексов, появлению патологических рефлексов.

Болезни моторных единиц.

Управление движениями осуществляется в конечном итоге посредством вовлечения двигательных (моторных) единиц. Каждая двигательная единица состоит из мотонейрона и группы мышечных волокон, которые этот мотонейрон иннервирует.

Двигательная единица — функциональный элемент двигательной системы. Болезни моторных единиц возникают в результате повреждения тел мотонейронов: повреждения аксонов мотонейронов; нарушений передачи возбуждения с окончаний двигательного аксона на мышцу; повреждения самой мышцы. Общими признаками болезней моторных единиц являются: мышечная слабость, ослабление рефлексов соответствующих мышц, атрофия мыши.

Острое специфическое поражение мотонейронов может быть вызвано вирусом полиомиелита — возбудителем детского спинномозгового паралича. Поражаются мотонейроны вентральных рогов спинного мозга и черепно-мозговых нервов. Распространенность поражения может быть различной — от повреждения мотонейронов какой-либо одной мышцы или одной конечности до поражения мотонейронов разных мышц всех четырех конечностей с вовлечением черепно-мозговых нервов. Наиболее опасным для жизни является гибель мотонейронов дыхательных мышц.

Причина избирательного поражения вирусом полиомиелита мотонейронов остается неясной. Возможно, вирус проникает внутрь клетки, соединяясь со специфическими рецепторами, которые имеются только на мембране мотонейронов.

Примером хронических болезней мотонейронов является амиотрофический боковой склероз.Болезнь возникает, как правило, у мужчин в возрасте около 60 лет, характеризуется прогрессирующей гибелью мотонейронов спинного мозга, ствола мозга и коры головного мозга. По неизвестной причине сохраняются мотонейроны глазодвигательных мышц, нейроны, контролирующие произвольные сфинктеры мочевого пузыря и прямой кишки. Не страдают и чувствительные нейроны. Поскольку при амиотрофическом боковом склерозе погибают и низшие, и высшие мотонейроны, симптоматика болезни не укладывается в симптоматику поражения моторных единиц.

Первый симптом болезни — слабость в конечностях — обусловлен атрофией отдельных пучков мышечных волокон рук и ног. Денервированные мышцы обнаруживают спонтанную электрическую активность, которая может быть обнаружена визуально, если сокращаются одновременно целые пучки мышечных волокон, соответствующие отдельным двигательным единицам (фасцикуляция). Можно пользоваться методом электромиографии, если беспорядочно, асинхронно сокращаются отдельные мышечные волокна (фибрилляция).

Эти характерные признаки повреждения низших мотонейронов парадоксально сочетаются с гиперрефлексией — повышением сухожильных рефлексов — признаком повреждения высших мотонейронов. При некоторых формах амиотрофического бокового склероза поражаются преимущественно мотонейроны черепно-мозговых нервов. Это вызывает дизартрию (нарушение речи), дисфагию (нарушение глотания). Такой вариант болезни носит название прогрессирующий бульбарный паралич.

Иногда болезнь ограничивается повреждением мотонейронов спинного мозга — спинальная мышечная атрофия. В начале болезни, когда погибает лишь небольшое число мотонейронов, возможна компенсация — восстановление иннервации мышечных волокон за счет разрастания аксонов переживающих мотонейронов. По мере прогрессирования гибели мотонейронов прогрессирует и мышечная атрофия. Причиной амиотрофического бокового склероза может быть вирусная инфекция. В патогенезе болезни, повидимому, участвуют антитела, взаимодействующие либо с самими мотонейронами. либо с трофическими факторами, необходимыми для жизнедеятельности мотонейронов.

Повреждения аксонов мотонейронов, не связанные с повреждением тел мотонейронов, обнаруживаются при болезнях периферических нервов (периферических нейропатиях). Первыми симптомами таких повреждений являются мышечная слабость, угасание сухожильных рефлексов, затем мышечная атрофия и фасцикуляция. Нарушения движений, как правило, сочетаются с нарушениями чувствительности, поскольку большинство нервов являются смешанными.

Нейропатии могут быть острыми и хроническими.

Острые нейропатии во многих случаях являются следствием банальных респираторных инфекций. Тяжесть возникающих при этом расстройств может быть различной — от слабых преходящих парезов различной локализации до тяжелых парезов дыхательных мышц, при которых необходима искусственная вентиляция легких. Во многих случаях в патогенезе острых периферических нейропатий предполагают участие аутоиммунных механизмов.

Хронические нейропатии могут быть обусловлены множеством причин: наследственными болезнями обмена веществ (острая перемежающаяся порфирия), диабетом, дефицитом витамина В₁₂, интоксикациями (например, свинцовыми), алкоголизмом и недостаточностью тиамина, опухолью, болезнями иммунной системы (множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема).

Нейропатии подразделяют на демиелинизирующие и аксональные. Первые характеризуются снижением скорости проведения возбуждения по нерву. При аксональных нейропатиях скорость проведения возбуждения не меняется. В патогенезе периферических нейропатий участвуют различные механизмы, и прежде всего, изменения кровоснабжения нервов, вызванные повреждением сосудов периферических нервов (vasa nervorum). Изменения эндоневральных сосудов особенно выражены при диабете. Они являются главной причиной диабетических нейропатий, хотя обнаруживаются в той или иной степени при всех болезнях периферических нервов. Другой механизм периферических нейропатий — нарушения аксонального транспорта веществ, необходимых для поддержания жизнедеятельности аксона. Нарушения аксонального транспорта могут быть связаны с нарушениями кровоснабжения нерва, но могут возникать и по другим причинам, например, в связи с повреждением нейротубулей и нейрофиламентов. Это бывает, в частности, при отравлениях свинцом, применении некоторых цитостатических лекарств (винкристина), при хронической алкогольной интоксикации. Еще один механизм, участвующий в патогенезе периферических нейропатий, нарушение миелиновой оболочки нерва, которое может быть обусловлено появлением антител к основному белку миелина, прямым разрушением миелина специальными демиелинизирующими токсинами (токсином дифтерии) или быть результатом гибели шванновских клеток

Ботулизм.

Нарушения деятельности моторных единиц могут быть обусловлены блокадой высвобождения ацетилхолина из окончаний двигательных аксонов. Характерным примером такой патологии является ботулизм — отравление токсином ботулизма (ботулотоксином), продуктом жизнедеятельности анаэробных ктостридий (Cl. botulinum). Заболевание ботулизмом у человека чаще всего связано с употреблением в пищу продуктов домашнего консервирования. Если эти продукты до консервирования были загрязнены содержащимися в почве спорами клостридий, то в анаэробных условиях хранения споры прорастают, бактерии размножаются и продуцируют токсин, вызывающий тяжелые, иногда смертельные отравления.

Как и все молекулы токсинов клостридий, молекула ботулотоксина составлена из тяжелой (100 кДа) и легкой (50 кДа) полипептидных цепей, связанных между собой дисульфидной связью и нековалентными связями. Тяжелая цепь ответственна за связь молекулы токсина с мембраной нервных терминалей и за последующую интернализацию токсина. Собственно токсический эффект — прекращение высвобождения ацетилхолина в ответ на нервный импульс — обусловлен действием легкой цепи, которая каким-то образом прерывает связь между вызываемым нервным импульсом увеличением концентрации цитоплаз матического кальция и выбросом содержимого синаптических пузырьков в синаптическую шель.

Клинические симптомы отравления отражают прогрессирующее ослабление высвобождения ацетилхолина в холинергических синапсах соматической и вегетативной нервной системы: сухость во рту, парез аккомодации (расширение зрачков), диплопия (двоение предметов перед глазами в результате пареза глазодвигательных мышц), расстройства речи (парез мышц мягкого нёба и гортани), парезы лицевых мышц, тахикардия (ослабление тонуса блуждающего нерва), слабость скелетной мускулатуры. Самое серьезное осложнение — паралич дыхательных мышц, что может потребовать искусственного дыхания.

Эффективное лечение отсутствует. Основным методом терапии является введение противоботулической сыворотки. При этом приходится вводить несколько типов сывороток, поскольку существует несколько серологических типов ботулотоксина (обычно вводят сыворотки А, Ви Е).

Синдром Ламберта — Итона.

Нарушения высвобождения ацетилхолина из окончаний двигательных аксонов лежат в основе мышечной слабости, характеризующей синдром Ламберта — Итона. Этот синдром обнаруживается чаще всего у больных с мелкоклеточной карциномой легкого, хотя может возникнуть и вне связи с опухолевым процессом. Установлено, что в крови больных синдромом Ламберта —Итона есть антитела к белкам потенциалзависимых кальциевых каналов на мембране окончаний двигательных аксонов. В норме эти каналы обеспечивают вход Са²⁺ в терминаль во время деполяризации мембраны терминали нервным импульсом. Повреждение Са²⁺-каналов антителами нарушает вход ионов Са²⁺ что снижает выброс ацетилхолина. Полагают, что антитела, взаимодействующие с Са²+-каналами, появляются на самом деле против определенных антигенов опухолевых клеток, имеющих сходство с экстраклеточными эпитопами Са²+-каналов.