Общие механизмы повреждения нервной системы
Повреждения нервной системы, вызванные наследственными нарушениями обмена веществ.
Наследственные нарушения обмена веществ характеризуются повреждением клеток всех органов и систем организма, однако во многих случаях расстройства деятельности нервной системы определяют наиболее характерные симптомы заболевания.
Нарушения деятельности нервной системы при врожденных нарушениях обмена веществ могут быть обусловлены следующими факторами:
- прямым повреждением нервных клеток вследствие недостаточности какого-либо фермента;
- накоплением тех или иных нерасщепленных продуктов обмена во внеклеточной жидкости;
- повреждением других органов (например, печени);
- повреждением сосудов мозга.
К наследственным болезням, обусловленным прямым повреждением нервных клеток, относятся так называемые болезни накопления, возникающие в связи с дефектом лизосомальных ферментов. Дефект фермента нарушает внутриклеточный метаболизм определенных макромолекул и приводит к накоплению их внутри клетки, что в свою очередь нарушает функцию клетки. К болезням накопления относятся липидозы, мукополисахаридозы, генерализованные гликогенозы.
Примером липидозов может быть болезнь Нимана — Пика, характеризующаяся накоплением сфингомиелина в печени, селезенке, в сером и белом веществе головного мозга. Накопление молекул сфингомиелина обусловлено недостаточностью фермента сфингомиелиназы. Неврологические расстройства обнаруживаются уже на первом году жизни и характеризуются прогрессирующей деменцией, расстройствами функций пирамидного тракта, нарушением слуха. Смерть наступает обычно в возрасте пяти лет. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Болезни накопления мукополисахаридов (мукополисахаридозы) обусловлены дефектом фермента, участвующего в катаболизме мукополисахаридов, называемых теперь глюкозоаминогликанами. Нерасщепленные молекулы мукополисахаридов (дерматан сульфата, гепаран сульфата и др.) накапливаются в клетках кожи, хрящей, роговицы, кровеносных сосудов и в клетках коры головного мозга. Болезни имеют разную клиническую картину, в том числе нарушения скелета и прогрессирующие расстройства психики, связанные с дегенеративными изменениями клеток коры головного мозга, мозговых оболочек и сосудов. Наследуются по аутосомно-рецессивному типу.
Известен ряд болезней, связанных с нарушением функций ферментов, ответственных за синтез и расщепление гликогена. Эти болезни характеризуются расстройствами функций печени, сердца и других органов, в том числе нервной и мышечной систем. Повреждения нервной системы в наибольшей степени выражены при гликогенозе II типа (болезни Помпе) или генерализованном гликогенозе, обусловленном дефицитом а-1,4-глюкозидазы. Частички нерасщепленного гликогена обнаруживаются в клетках печени, почек, скелетных мышцах, мышце сердца и в клетках центральной нервной системы. Значительное количество гликогена накапливается в лизосомах нейронов ганглиев дорсальных корешков, в мотонейронах спинного мозга, нейронах ствола мозга, а также в клетках глии и в эндотелии мозговых сосудов. Самые частые неврологические симптомы этой болезни — нарушения моторики и прогрессирующая мышечная слабость. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Энцефалопатия.
Повреждения клеток центральной нервной системы весьма часты при наследственных нарушениях обмена аминокислот. Неврологические расстройства, сопровождающие эти нарушения, обозначают термином «энцефалопатия».
Фенилкетонурия.
Наиболее изученной и наиболее частой болезнью аминокислотного обмена является фенилкетонурия, обусловленная нарушением обмена фенилаланина. Классическая фенилкетонурия связана с дефицитом фермента фенилаланингидроксилазы, превращающего фенилаланин в тирозин. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется задержкой психического развития, судорогами, нарушением пигментации волос. Характеризуется дистрофическими изменениями в сером и белом веществе головного мозга, мозжечка, зрительных трактов. Полагают, что эти изменения обусловлены как прямым токсическим действием фенилпировиноградной кислоты на клетки головного мозга, так и нарушением синтеза нейропередатчиков (серотонина) клетками мозга, нарушениями транспорта эссенциальных аминокислот и другими расстройствами.
Считают, что увеличенный уровень фенилаланина вызывает нарушения дифференцировки нервных клеток и замедляет развитие мозга. После созревания нервных клеток увеличенный уровень фенилаланина не оказывает влияние на развитие интеллекта. Ограничение приема фенилаланина в течение первых месяцев жизни предупреждает повреждение мозга.
Энцефалопатия, сопровождающая гипераммониемию.
Аммоний, образующийся в процессе метаболизма аминокислот, оказывает токсическое действие на мозг, в особенности на мозг детей. Признаками токсического действия аммония на мозг являются рвота, сонливость, заторможенность сознания, судороги. Причиной гипераммониемии могут быть различные нарушения ферментов цикла мочевины, нарушения обмена веществ, связанные с недостаточностью печени и др.
Механизмы нейротоксического действия аммония не вполне ясны. Известно, что при нарушении синтеза мочевины в печени значительное количество аммиака нейтрализуется путем соединения с α-кетоглутаровой кислотой, которая превращается при этом в глутаминовую кислоту. Снижение концентрации α-кетоглутаровой кислоты — составного элемента цикла трикарбоновых кислот — снижает эффективность клеточного дыхания и запасы макроэргических фосфатов в клетке. Другой механизм нейротоксического действия аммиака состоит в том, что аммиак и ионы аммония деполяризуют клеточную мембрану, угнетают деятельность трансмембранного хлорного насоса, подавляют постсинаптическое торможение. Доказано также, что аммонийные тела изменяют обмен возбуждающих и тормозящих аминокислот в нервной системе.
Повреждения нервной системы в результате интоксикаций.
Метанол. Метанол медленно метаболизируется печеночной алкогольдегидрогеназой в формальдегид, который в 30 раз токсичнее метанола, и в муравьиную кислоту, которая также более токсична. Муравьиная кислота и ее производные блокируют клеточное дыхание, способствуя развитию ацидоза, вызывают дегенерацию ганглиозных клеток сетчатки и фоторецепторов, отек оптического диска и ретроламинарную демиелинизацию. Слепота может возникнуть при приеме 4 мл чистого метанола, смерть — при приеме 100 — 250 мл.
Интоксикация нервной системы может быть результатом приема различных лекарств — антибиотиков, противоопухолевых и противосудорожных препаратов.
Мышьяк соединяется с сульфгидрильными группами липоевой кислоты и нарушает обмен пирувата. Вызывает дегенерацию аксонов и последующую демиелизацию периферических нервов.
Металлы. Отравления металлами могут обнаруживаться в связи с профессиональной деятельностью, при применении лекарств, содержащих металлы, и по другим причинам. Свинец нарушает функции многих систем организма, в том числе и нервной системы, вызывает энцефалопатии и периферические нейропатии. Отравление марганцем вызывает повреждение базальных ганглиев. Алюминий способствует развитию одного из видов старческого слабоумия — болезни Атьцгеймера.
Повреждение нервной системы при недостатке витаминов.
Неврологические расстройства могут быть обусловлены витаминной недостаточностью.
Дефицит тиамина.
Недостаток тиамина вызывает периферические полиневриты, расстройства координации движений, спутанность сознания — симптомы, которые вместе с симптомами тяжелой сердечной недостаточности составляют клиническую картину болезни бери-бери. Недостаточность тиамина сопровождает, как правило, хронический алкоголизм. Характерная для алкоголиков форма недостаточности тиамина получила название синдрома Вернике —Корсакова, главные признаки которого — расстройство фиксации взгляда, спутанность сознания, нистагм, атаксия, ретроградная амнезия и нарушение способности усваивать новую информацию. Как и при бери-бери, возможны периферические нейропатии, обусловленные дегенерацией аксонов и сегментарной демиелинизацией.
Биохимическая основа неврологических расстройств неизвестна. Тиамин — кофактор для ферментных систем пируватдегидрогеназы, транскетолазы, кетоглутаратдегидрогеназы. Мамиллярные тела, которые почти всегда поражаются при синдроме Вернике—Корсакова, обнаруживают самую высокую активность транскетолазы в нормальном мозге человека. Дегенеративные изменения обнаруживаются также в гипоталамусе, таламусе и в областях, примыкающих к сильвиевому водопроводу.
Дефицит никотинамида.
Деменция (слабоумие) — одна из составляющих триады симптомов (деменция, дерматит, диарея), характеризует пеллагру — болезнь, возникающую при недостатке ниацина (никотинамида), являющегося коферментом многих дегидрогеназ.
Дефицит витамина приводит к дегенеративным изменениям в нейронах коры головного мозга, базальных ганглиях и в мотонейронах спинного мозга.
Дефицит витамина В12.
Витамин В12. является коферментом для реакции превращения L-метилмалонилкофер-мента А в сукцинил-КоА и для реакции превращения гомоцистеина в метионин. Его дефицит приводит к расстройствам гемопоэза, эпителиальны: тканей и нервной системы. Расстройства нервной системы характеризуются нарушениями тактильной и проприоцептивной чувствительности, мышечной слабостью, нарушениями рефлексов и походки. Морфологические исследования позволяют обнаружить очаги демиелинизации и повреждения аксонов в боковых и дорсальных столбах спинного мозга с явлениями валлеровского перерождения.
Аноксическое и ишемическое повреждение мозга.
Мозг человека обладает высоким уровнем окислительного метаболизма и на его долю приходится около 20% всего потребляемого организмом кислорода. Поскольку нервная ткань не имеет собственных запасов кислорода, метаболическая активность мозга целиком зависит от кислорода, доставляемого кровью. Около 15 % всей изгоняемой сердцем крови (55 мл/100 г/мин) поступает в мозг.
Энергия макроэргических фосфатов, образующихся в мозге при окислении тех или иных продуктов (в нормальных условиях — почти исключительно глюкозы), расходуется на поддержание ионных градиентов по обе стороны цитоплазматической мембраны, осуществление аксоплазматического транспорта питательных веществ и внутриклеточных органелл, а также на синтез структурных компонентов клетки.
Недостаточное поступление кислорода в мозг — наиболее частая причина метаболических энцефалопатий. Это сопровождается немедленными расстройствами функций, а затем и гибелью нервных клеток. Нарушения психики обнаруживаются уже тот та, когда напряжение кислорода в артериальной крови (РαО2) снижается до 40—50 мм рт. ст. Когда РαО2 падает ниже 30 мм рт. ст., через 20 с наступает потеря сознания, а еще через 20 с исчезает электрическая активность мозга.
Хотя аноксическое повреждение мозга может быть обусловлено разными причинами, самой частой ее формой является ишемическая аноксия, обусловленная нарушениями мозгового кровотока вследствие расстройства системного кровообращения или увеличения внутричерепного .давления. Ишемическое повреждение мозга обычно приводит к более тяжелым последствиям, чем «чисто аноксическое», поскольку нарушения кровотока не только снижают поступление кислорода и питательных веществ к тканям, но и вызывают задержку в гипоперфузируемых тканях продуктов метаболизма, способных оказывать токсическое действие.
Одним из ранних последствий ишемии мозга является нарушение синтеза нейропередатчиков — катехоламинов, ацетилхолина, возбуждающих и тормозящих аминокислот. Следом за этими изменениями, которые, по-видимому, ответственны за ранние клинические проявления ишемии, развиваются более тяжелые расстройства, обусловленные развитием отека мозга, накоплением в мозге молочной кислоты, свободных жирных кислот, образованием свободных радикалов, увеличением внеклеточного калия, поступлением в клетку избыточных количеств ионов кальция, образованием оксида азота (NO).
Особое значение в ишемическом повреждении мозга имеют возбуждающие дикарбоновые аминокислоты (глутаминовая, аспарагиновая), которые получили в связи с этим специальное название экситотоксинов (excitation — возбуждение). Установленo, что уже в самом начале развития ишемии концентрация глутамата в зоне ишемии резко возрастает. Глутамат взаимодействует со своими рецепторами на мембране нейрона, причем особое значение имеет активация NМДA-рецептopoв (N-метил-Д-ас-партатных рецепторов), которая сопровождается увеличением проницаемости цитоплазматической мембраны нейронов для ионов кальция и натрия. Сверхактивация этих рецепторов приводит к избыточному поступлению натрия в клетку, набуханию клетки и в конце концов к осмотическому лизису клетки.
Избыточное поступление в клетку ионов кальция сопровождается активацией фосфолипаз, в частности фосфолипазы А2, и высвобождением свободной арахидоновой кислоты из фосфолипидов мембраны. Дальнейшие ферментативные превращения (каскад) арахидоновой кислоты сопровождаются образованием свободных радикалов и активацией перекисного окисления липидов, что может вызвать необратимое повреждение и смерть клетки. Кроме того, свободные радикалы стимулируют высвобождение возбуждающих аминокислот из нейронов. поддерживая, таким образом, высокую концентрацию в очаге повреждения в мозговых сосудах.
Увеличение концентрации внутриклеточного кальция приводит к активации протеаз, фосфолипаз и эндонуклеаз. Протеазы разрушают белки, образующие внутренний скелет клетки, эндонуклеазы вызывают фрагментацию ДНК.
Убедительные доказательства существенной роли ионов кальция в механизмах ишемического повреждения мозга получают в результате применения блокаторов кальциевых каналов (нифедипина, циннаризина), которые задерживают повреждение мозга при ишемии. В очаге ишемии увеличивается концентрация внеклеточного калия. Это вызывает деполяризацию мембраны нейронов и способствует возникновению судорог. Увеличение концентрации ионов калия вызывает набухание клеток астроглии, что усугубляет нарушения мозгового кровотока.
Нарушениям микроциркуляции в зоне ишемии способствуют также накапливающиеся здесь вазоактивные продукты превращения арахидоновой кислоты (простагландины и лейкотриены).
Повреждение мозга при гипогликемии.
В нормальных условиях весь потребляемый мозгом кислород расходуется на окисление глюкозы. Запасы глюкозы и гликогена в мозге минимальны. Поэтому содержание глюкозы в клетках мозга постоянно зависит от его содержания в крови. Когда концентрация глюкозы в крови снижается до 2.2—1.7 ммоль/л, обнаруживаются нарушения функций сначала коры головного мозга, а затем и ствола мозга. Клинически это выражается в появлении головной боли, раздражительности, расстройствах координации движений, сонливости и других неврологических симптомах. В тяжелых случаях возможно развитие судорог и комы. Длительная гипогликемия вызывает необратимые повреждения нервной системы.
Гипогликемические расстройства нервной системы обнаруживаются при первичном гиперинсулинизме (аденомах островков Лангерганса поджелудочной железы), при передозировке инсулина, при надпочечниковой недостаточности, болезнях печени.
Гипотермия.
Понижение температуры тела ниже 35 °С нарушает деятельность нервной системы. Возникает апатия, спутанность сознания, кома. В основе нарушений лежит снижение интенсивности метаболизма мозга.
Гипертермия.
Повышение температуры тела выше 41,2 °С вызывает изменения сознания, бред, судороги. Повреждения мозга во многом сходны с ишемическими. Они обусловлены, по-видимому, нарушениями гемодинамики при одновременном увеличении интенсивности метаболизма мозга.