Кортикостероидная терапия при бронхиальной астме у детей


Наблюдения последних десятилетий свидетельствует о том, что наряду с ростом распространенности бронхиальной астмы увеличивается частота тяжелых форм заболевания. Значительному числу больных детей в связи с тяжестью заболевания приходится назначать кортикостероидные гормоны. По сравнению с другими средствами, используемыми при лечении бронхиальной астмы, кортикостероидные гормоны обладают наибольшей способностью прерывать хронический аллергический воспалительный процесс и занимают ведущее место в лечении тяжелых форм заболевания у детей.

Большинство кортикостероидных препаратов хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. В крови кортикостероиды циркулируют в свободном и связанном состоянии. В норме 75% циркулирующего кортизола связаны с кортизолсвязывающим белком крови (транскортином), около 15% – с альбумином. Связанная фракция представляет собой депо, из которого кортикостероиды высвобождаются по мере уменьшения свободной фракции в плазме [Кудрин А.И., 1991].

Основными факторами, влияющими на количество свободных метаболически активных кортикостероидов, являются:

  •     степень связывания их с белками плазмы;
  •     скорость их метаболизма;
  •     способность связываться со специфическими внутриклеточными рецепторами [Kaliner М.А., 1985].

Если природные кортикостероиды связываются с белком на 90%, то полусинтетические кортикостероиды – на 40-60%. Этим обусловлен длительный период полувыведения системных кортикостероидов, в связи, с чем увеличивается период их биологического действия и повышается биологическая активность. Кортикостероиды метаболизируются, в основном, в печени с образованием неактивных метаболитов. Природные препараты метаболизируются быстрее, чем полусинтетические, и имеют более короткий период полувыведения. Кортизон и преднизон вначале подвергаются пресистемному метаболизму, при котором происходит превращение их в активные метаболиты – гидрокортизон и преднизолон соответственно. Фторированные кортикостероиды (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) метаболизируются медленнее, и имеют в 2-3 раза больший период полувыведения (табл. 19-1).

Эквивалентные дозы и период биологической полужизни кортикостероидных гормонов  [Ю. Б.Белоусов, В.С.Моисее, В.К.Лепахин, 1993]

Препарат

Эквивалентная доза

Период биологической полужизни (Т 1/2 ч)

Кортизон

25

8-12

Гидрокортизон

20

8-12

Преднизон

5

12-36

Преднизолон

5

12-36

Метилпреднизолон

4

12-36

Триамцинолон

4

12-36

Дексаметазон

0,75

36-54

Молекулы кортикостероидов путем пассивной диффузии проникают через клеточную мембрану в цитоплазму, где прикрепляются к стероидным рецепторам. Комплекс стероид-рецептор активируется, что выражается возрастанием его аффинности к ДНК. Каждая чувствительная к кортикостероидам клетка имеет 6000-12000 кортикостероидных рецепторов. Рецепторы связывают кортикостероидные гормоны прочно и специфично. Время от связывания кортикостероидной молекулы с рецептором до наступления действия составляет 2-2,5 ч, однако, некоторые эффекты на биохимическом уровне проявляются уже через 20-30 мин. Синтез м-РНК возрастает за это время в тысячи раз. Следствием этого является синтез новых полипептидных цепей. Вновь синтезированные белки оказывают влияние на различные клеточные функции, состав клеточных ферментов или мембранные реакции могут вызывать синтез новых белков или фосфолипидов. [Duval D. 1988; Miesfeld R.L.,1990; Adcock I.M., Ito К., 2000].

Функции большинства клеток в организме в той или иной степени регулируются кортикостероидными гормонами [Shleimer R.P., 1990]. Среди наиболее важных мишеней для кортикостероидов выделяются клетки иммунной системы, вырабатывающие цитокины – гормоноподобные вещества, посредством которых осуществляется связь между клетками иммунной системы. Кортикостероидные гормоны ингибируют высвобождение цитокинов из большинства клеток, которые продуцируют их, и тем самым препятствуют развитию воспалительной реакции.

Действие кортикостероидных гормонов разнообразно. Установлено, что противовоспалительный эффект кортикостероидов при бронхиальной астме обусловлен как блокированием выброса медиаторов аллергического воспаления, так и инактивацией клеток. Противовоспалительный эффект кортикостероидов связан также с уменьшением проницаемости сосудистой стенки и стабилизацией клеточных мембран [Williams T.J., Yarwood Н., 1990]. Известно, что кортикостероиды, индуцируя синтез липокортина, ингибируют фосфолипазу А2 и уменьшают возможность синтеза липидных медиаторов из арахидоновой кислоты [Blackwell G., Flower K.Y., 1981; CalignanoA., 1985, Peers S.H., 1990]. Это дает молекулярное объяснение открытию Нобелевских лауреатов Ф.Хенча и Э.Кендалла, впервые применивших в 1949 г. в клинике кортизон, как противовоспалительное средство. По сравнению с другими препаратами, используемыми при лечении бронхиальной астмы, кортикостероидные гормоны обладают наибольшей способностью прерывать течение хронического аллергического воспалительного процесса, поскольку оказывают мощное воздействие на позднюю фазу аллергического воспаления (табл. 19-2).

Противовоспалительные эффекты кортикостероидов при бронхиальной астме  [Паттерсон Р, Грэммер Л., Гринбергер П., 2000]

Таблица 19-2

•    уменьшают выраженность симптомов (одышки, кашля)

•    уменьшают выработку слизи

•    улучшают оксигенацию

•    снижают вероятность рецидивов обострений бронхиальной астмы

•    предупреждают переход обострения бронхиальной астмы в астматический статус

•    уменьшают потребность в бронхолитиках

•    улучшают показатели проходимости бронхов

•    предупреждают развитие отсроченной реакции при проведении бронхопровокационного теста

•    существенно уменьшают гиперреактивность бронхов

• снижают содержание эозинофилов, тучных клеток и активированных

(CD25+ и HLA-DR+(лимфоцитов в бронхоальвеолярной лаважной жидкости

•    уменьшают эозинофильную инфильтрацию слизистой и подслизистой оболочек бронхов

•    угнетают синтез альвеолярными макрофагами лейкотриена В4 и тромбоксана А2 in vivo

• снижают количество клеток, экспрессирующих м-РНК для интерлейкинов-4 и -5, и увеличивают количество у-интерферон-продуцирующих клеток в бронхоальвеолярной лаважной жидкости

•    увеличивают соотношение реснитчатых клеток к бокаловидным в бронхиальном эпителии

•    увеличивают количество интраэпителиальных нервов

•    восстанавливают эпителий бронхов

 

Применение кортикостероидных гормонов при бронхиальной астме способствует уменьшению количества тучных клеток и эозинофилов в слизистой оболочке дыхательных путей [Culpepper J.A., Lee F., 1985], подавляет синтез тучными клетками интерлейкинов 4-6 [КауА.В., 1991], ингибирует высвобождение цитокинов из других типов клеток, участвующих в развитии аллергического воспаления (лимфоцитов, моноцитов, макрофагов, эндотелиальных клеток). Установлено, что кортикостероидные гормоны стабилизируют мембраны лизосом, а также ингибируют хемотаксис и другие функции нейтрофилов, ингибируют многие функции эндотелиальных клеток бронхов, в частности, высвобождение метаболитов арахидоновой кислоты, подавляют миграцию клеток через эндотелий. Кортикостероиды восстанавливают чувствительность β2 -адренорецепторов в бронхах, повышают уровень цАМФ, потенцируя стимуляцию аденилатциклазы адреномиметиками [Shleimer R.P., 1990].

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.