Различная потребность в кортикостероидных препаратах, разная их эффективность при бронхиальной астме может быть обусловлена индивидуальными различиями кортикостероидной клеточной рецепции, определяющими степень клеточной чувствительности к этим гормонам. Низкое содержание клеточных кортикостероидных рецепторов может обусловливать сниженный, неполный эффект от применения общепринятых терапевтических доз кортикостероидных препаратов [Дрожжев М.Е., Каганов С.Ю. 1995; Kamada А.К. et al., 1994]. При этом нередко употребляется термин “кортикорезистентная” бронхиальная астма. Этот термин условен, поскольку использование кортикостероидных препаратов при бронхиальной астме в адекватных состоянию больного ребенка дозах всегда оказывает положительный эффект. Отсутствие клинического эффекта при достаточных дозах кортикостероидных препаратов ставит под сомнение диагноз бронхиальной астмы и диктует необходимость исключения других заболеваний симулирующих астматические приступы (дыхательный невроз, истерия, опухоль трахеи, инородное тело бронха и др.).
В последние десятилетия большое распространение при лечении бронхиальной астмы получили ингаляционные кортикостероидные препараты. В начале 70-х годов были синтезированы жирорастворимые кортикостероиды для местного применения аэрозольным путем, которые обладали высокой местной противовоспалительной активностью и низким системным действием. Эти препараты в настоящее время занимают ведущее место в терапии при бронхиальной астме, особенно при тяжелом ее течении.
Местное противовоспалительное действие ингаляционных кортикостероидов характеризуется целым рядом воздействий [Шмушкович Б.И., 1997], и проявляется в:
- торможении синтеза или снижении lgE-зависимого выхода медиаторов воспаления из лейкоцитов;
- снижении выживания эозинофилов и образования колоний гранулоцитов и макрофагов;
- повышении активности нейтральной эндопептидазы — фермента, разрушающего медиаторы воспаления;
- подавлении опосредованной моноцитами, эозинофильными катионными белками цитотоксичности и уменьшении их содержания в бронхоальвеолярном пространстве;
- снижении проницаемости эпителия дыхательных путей и экссудации плазмы через эндотелиально-эпителиальный барьер;
- снижении гиперреактивности бронхов;
- торможении М-холинергической стимуляции за счет снижения количества и активности цГМФ.
В настоящее время около 3% лиц европейской популяции получают в связи с бронхиальной астмой ингаляционные кортикостероидные препараты и будут продолжать использовать их в течение целого ряда лет [Wong С.A. et al., 2000].
К препаратам класса ингаляционных кортикостероидов, применяемым в настоящее время, относятся:
- беклометазона дипропионат,
- флутиказона дипропионат,
- будесонид, флунизолид,
- триамцинолона ацетонид.
Современные ингаляционные кортикостероиды имеют низкую всасываемость в желудочно-кишечном тракте и низкую биодоступность. Большинство ингаляционных кортикостероидов, за исключением беклометазона пропионата, находятся в фармакологически активных формах. Беклометазон пропионат преобразуется в активную форму (беклометазона монопропионат) путем гидролиза в различных тканях, в том числе и в легких.
Между этими препаратами имеются различия по соотношению местной противовоспалительной активности и системного действия (терапевтический индекс). Наибольшей противовоспалительной активностью обладает флутиказона пропионат [Derendorf Н. et al., 1993]. Считается, что из всех современных ингаляционных кортикостероидных препаратов наиболее благоприятный терапевтический индекс имеет будесонид, что связано с его высоким сродством к кортикостероидным рецепторам и быстрым метаболизмом (табл. 19-4).
| Ингаляционный кортикостероид | Ингибирующая концентрация препарата 50%(1С 50) (нмоль/л) | |||
| Высвобождение интерлейкина-5 | Пролиферация Т-клеток | Высвобождение гистамина | Апоптоз эозинофилов | |
| Беклометазона дипропионат | 7,7 | 10,0 | 1,0 | 138,7 |
| Триамцинолон | 9,8 | 1,0 | 20,0 | 23,8 |
| Будесонид | 1,7 | 0,2 | 0,6 | 8,5 |
| Флутиказон | 0,2 | 0,05 | 0,03 | 1.7 |
Примечание: IC50 — ингибирующая концентрация препарата, способная вызывать подавление указанных функций на 50 %.
Ингаляционное введение кортикостероидов быстро создает высокую концентрацию лекарственного вещества непосредственно в трахеобронхиальном дереве и позволяет избежать развития системных побочных действий [Agerfort L., Pedersen S., 1993]. Ингаляционные кортикостероиды эффективно подавляют пролиферацию фибробластов и уменьшают синтез коллагена, что снижает темпы развития склеротического процесса в стенке бронхов, угнетают образование антител и иммунных комплексов, способствуют восстановлению поврежденного эпителия [Laitinen L.A. et al., 1991], успешно подавляют неспецифическую бронхиальную гиперреактивность [Barnes P.J., 1990, Juniper Е. et al., 1990], предупреждают бронхоспазм физического усилия [Henriksen J.M., 1985]. Вместе с тем, для достижения достоверного снижения степени бронхиальной гиперреактивности больным бронхиальной астмой средней тяжести требуется длительное назначение ингаляционных кортикостероидов — в течение 9 месяцев [The Childhood Asthma Management Program Research Group., 2000]. Считается, что использование ингаляционных кортикостероидов в стандартной терапевтической дозе (400 мкг бекотида в сутки) соответствует терапевтической активности 10 мг преднизолона, назначаемого внутрь [Reed С.Е., 1991]. Применение в комплексной терапии тяжелой бронхиальной астмы стероидных препаратов в виде ингаляций часто позволяет значительно уменьшить поддерживающую дозу кортикостероидов, назначаемых внутрь либо полностью отменить их [Shelter R.J. et al., 1982]. Использование ингаляционных кортикостероидов в средних и высоких дозах показало большую эффективность по сравнению с альтернирующей терапией преднизолоном [Mash В. etal., 2000].
Наряду с этим показано, что системная кортикостероидная активность при совместном назначении системных и ингаляционных препаратов значительно ниже, чем при назначении только преднизолона внутрь в дозах, необходимых для достижения равноценного терапевтического эффекта [Toogod J.H., 1990]. Считается, что доза ингаляционных кортикостероидных препаратов, необходимых для достижения контроля за течением бронхиальной астмы, является своеобразным индексом тяжести заболевания. Низкие дозы ингаляционных кортикостероидных препаратов являются эффективными при бронхиальной астме легкой и средней степени тяжести [Reed С.Е., 1991] (табл. 19-5). Имеется опыт успешного использования высоких доз бекотида (до 2000 мкг/сут.) [Lacronique J. et al., 1991; Salmeron S. et al., 1989]. Высокая доза ингаляционных кортикостероидов необходима для достижения быстрого контроля за симптомами заболевания [Toogood J. et al., 1978]. Лечение повышенными дозами ингаляционных кортикостероидов необходимо продолжать до нормализации функциональных показателей внешнего дыхания. Назначение высоких доз ингаляционных кортикостероидных препаратов нередко дает возможность прекращения приема системных кортикостероидов или снижения их дозы. У больных тяжелой бронхиальной астмой с зависимостью от системных кортикостероидов, а также у больных с недостаточным эффектом от применения средних дозировок ингаляционных кортикостероидов необходимо их использование в высоких дозах.
При отмене ингаляционных кортикостероидов у больных астмой средней тяжести, которые лечились низкими дозами ингаляционных препаратов, рецидив заболевания отмечался через 10 дней у 50% больных и через 100 дней у 100% больных. В то же время, длительное и регулярное использование ингаляционных кортикостероидов увеличивает период ремиссии заболевания до 10 лет и более [Toogood J., 1990]. Показано, что использование даже низких доз ингаляционных кортикостероидов в качестве базисной терапии при тяжелой бронхиальной астме снижает риск смертельного исхода [Suissa S. et al., 2000].