Фармакотерапия при бронхолегочных поражениях у детей, больных муковисцидозом


Известно, что аминогликозиды при парентеральном введении плохо проникают в бронхиальный секрет, составляя в нем лишь 12% от сывороточной концентрации. Поэтому привлекает аэрозольное введение аминогликозидов, поскольку при этом можно достичь высоких концентраций препаратов непосредственно в очаге инфекции (в бронхах) без большой опасности системного воздействия. Это сводит к минимуму риск развития ото- и нефротоксических эффектов. В нашем центре используют постоянные ингаляции гентамицина в дозе 80-160 мг/сут, что ведет к уменьшению частоты госпитализаций и респираторных обострений у части больных даже при хронической колонизации Pseudomonas aeruginosa. Важно также то, что ряд аминогликозидов, в том числе и гентамицин, могут восстанавливать функцию дефектного МВТР-белка у лиц с мутациями 1 типа (блок синтеза белка) [Bedvell D. et al., 1996], такими как G542X, W1282X и др. Есть данные об эффективности высоких доз (300мг 2раза в сутки) специальной безсульфатной формы тобрамицина для ингаляций — TOBI (Tobramicin Solution for Inhalation), что позволяет достичь максимальных концентраций препарата в мокроте, оказывающих бактерицидное действие на все изоляты Pseudomonas aeruginosa.

Кинезитерапия является главным нефармакологическим методом улучшения проходимости дыхательных путей. Это ведущий и, что важно, малозатратный компонент ежедневного лечения больных муковисцидозом. Несмотря на то, что было предложено много методик, стандартом кинезитерапии остается мануальная перкуссия и постуральный дренаж. Эта процедура занимает много времени и должна выполняться специально подготовленным лицом. В процессе совершенствования кинезитерапии были предложены альтернативные методики улучшения дренажа дыхательных путей: техника форсированного выдоха “хаффинг”, самостоятельно выполняемый (аутогенный) дренаж, положительное давление на выдохе (РЕР-системы), применение флаттера, корнета. Они позволяют добиться лучшего отхождения мокроты, чем при стандартной кинезитерапии, дают больному большую независимость от стационара и большую комфортность, что улучшает выполнение лечебных рекомендаций [Williams М.Т., 1994, Bauer M.I., McDougal J., Schumacher R.A., 1994, Konstan M.W., Stern R.C., Docrshuk C.F., 1994].

Поскольку выраженный воспалительный ответ обусловливает деструкцию легких, можно предположить, что мощная противовоспалительная терапия сможет улучшить состояние легких у больных муковисцидозом. В настоящее время в нашем центре более 50 детей в возрасте от 2 лет до 18 лет получают альтернирующие курсы преднизолона (0,3-0,5мг/кг/сут через день), что улучшает их функциональные и клинические показатели при длительном применении (ряд больных получает преднизолон более 12 лет). Однако пероральное применение кортикостероидов даже в низких дозах может приводить к побочным эффектам, поэтому понятен интерес к ингаляционному их введению. При этом не происходит изменения уровней кортизола и АКТГ в крови, что свидетельствует об отсутствии побочных эффектов со стороны гипоталамогипофизарной системы [Wojtczak Н.А. et al., 1996]. На фоне лечения ингаляционными кортикостероидами выброс нейтрофилов в бронхоальвеолярную жидкость был меньше, снижались маркеры воспаления (эластаза, интерлейкин-8) [Kerby G. et al., 1996]. В настоящее время мы проводим сравнительное изучение эффективности и безопасности ряда современных ингаляционных кортикостероидов (бекотид, пульмикортсуспензия, пульмикорт-турбохалер). В последние годы [Konstan М. etal., Davis Р. etal., 1996-1998] доказано выраженное противовоспалительное действие ибупрофена при муковисцидозе.

Нестероидные противовоспалительные препараты обладают специфической активностью, направленной против нейтрофилов, включая подавление их миграции и активации, и имеют благоприятный профиль переносимости. Но при назначении нестероидных противовоспалительных препаратов важен точный режим дозирования, так как низкие дозы могут повышать выброс нейтрофилов в дыхательные пути. Подавляющий эффект ибупрофена на активность нейтрофилов наблюдался при пиковой концентрации в плазме крови 50-100 мкг/мл (диапазон, подавляющий миграцию нейтрофилов). Приемлемые пиковые концентрации были получены при режиме дозирования от 20 до 30 мг/кг/сут в 2 приема [Konstan M.W., Byard P.I., Hoppel C.L. et al., 1995]. В нашем центре проведено исследование по изучению эффективности и безопасности применения нестероидного противовоспалительного препарата Найз (Nise) — нимесулида (Dr.Reddys Laboratories, Индия) — противовоспалительного, жаропонижающего, анальгетического средства, основным механизмом действия которого является селективное ингибирование циклооксигеназы II в воспаленной ткани, торможение синтеза простагландинов и ряда провоспалительных ферментов и подавление образования свободных радикалов.

Найз применялся в дозе Змг/кг/сут в 3 приема у детей в возрасте от 5 до 18 лет с муковисцидозом. Учитывая возможные осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, в исследование не включались дети с циррозом печени, активным гепатитом, язвенной болезнью, эрозивным гастритом, эзофагитом, подтвержденными данными эзофагогастродуоденоскопии. Противовоспалительный эффект оценивали по изменению маркеров воспаления в образцах мокроты и периферической крови. Для характеристики степени прогрессирования легочного процесса исследовали основные показатели функции внешнего дыхания (форсированная жизненная емкость легких и объем форсированного выдоха за 1 с) до начала применения найз и в течение 6 месяцев его применения. Показатели функции внешнего дыхания в течение года, предшествовавшему началу применения найз, значимо снизились у всех детей. Наиболее выраженное снижение показателей функции внешнего дыхания было отмечено у детей с более тяжелым течением.

На фоне применения найз отрицательной динамики показателей функции внешнего дыхания не отмечалось, т.е. было приостановлено прогрессирование бронхолегочного процесса. В период исследования у всех больных отмечена тенденция к улучшению показателей массо-ростового индекса (р=0,07).

Известно, что главным ингибитором нейтрофильной эластазы является α1-антитрипсин (α1-антипротеаза — α1-АР). Он обеспечивает более 90% антиэластазной защиты. Хотя его продукция у больных муковисцидозом сохранена, но активность подавляется чрезмерным содержанием нейтрофильной эластазы в мокроте при муковисцидозе. Рекомбинантный α1 -антитрипсин в аэрозоле может нейтрализовать чрезмерный выброс эластазы нейтрофилов.

Работы с секреторным лейкоцитарным ингибитором протеаз (SLPI) показали, что он повышает уровень глутатиона в бронхоальвеолярной жидкости, что увеличивает антиоксидантную защиту легких. Это очень важно для больных муковисцидозом, так как предупреждает инактивацию α1-антитрипсина в легких свободными радикалами [Belfour-Lynn J.M., 1999].

Пентоксифиллин — коронарный вазодилататор, может быть полезен при муковисцидозе, так как отмечено его воздействие на нейтрофилы, путем блокирования фактора некроза опухоли и интерлейкина 1 -(3 (макрофагальные цитокины, являются хемоаттрактантами нейтрофилов и индукторами ИЛ-8) [Яковлев С.В., 1999]. Вышеизложенное свидетельствует о значительном прогрессе в изучении проблемы муковисцидо-за. Однако, предстоят еще большие и углубленные исследования, прежде всего в области генной терапии данной патологии.

Литература
  1. Яковлев С.В., Инфекции и антимикробная терапия. — 1999. — 2(1). — С. 13-14.
  2. Bauer M.I., McDougai J., Schumacher RA. Comparison of manual and mechanical chest percussion ia hospitalized patients with cystic fibrosis. // J Pcdiatr. — 1994. — 124. — p. 250-4.
  3. Bedvell D. ct al. Pediatr Pulmonol. — 1996. -13 (suppl). — p. A175.
  4. Belfour-Lynn J.M. // J.R.Soc.Med. — 1999. -92, 37 (suppl). -p. 23- 30.
  5. Kerby G. et al. //Pediatr Pulmonol. — 1996. — 13 (suppl). — p. A413.
  6. Konstan M.W., Stem R.C., Docrshuk C.R Efficacy of the flatter device for airway mucus clearance in patient with cystic fibrosis. // J Pediatr. — 1994. — 124. — p. 689-93. Konstan M.W., Byard P.I., Hoppel C.L. et al. Effect of high-dose lbuprofen in patients with cystic fibrosis. // N Engl J Med. — 1995. — 332. — p. 848-54.
  7. Knowles M R., Paradiso A.M., Boucher R.C. In vivo nasal potencial difference techniques and protocol for assenssing eficracy of gene transfer in cystic fibrosis. //Hum Gene Ther. — 1995.-6.-p. 445 -55.
  8. Williams M.T. Chest physiotherapy and cystic fibrosis. // Chest. — 1994. — 106. — p. 1872— 82.
  9. Wojtczak HA. et al. // Pediatr Pulmonol. — 1996. -13(suppl). — p. A414.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.