2. Базисные средства

Базисные средства являются препаратами, которые оказывают влияние на основные механизмы патогенеза РА, способны существенно повлиять на его течение и замедлить прогрессирование, чего не могут сделать НПВС.

В связи со способностью базисных средств изменить течение РА, эти препараты получили широкое распространение.

Общими особенностями терапевтического действия базисных средств являются:

• медленное развитие лечебного действия и медленное достижение терапевтического эффекта (обычно через 2-4 месяца после начала лечения);
• выраженное подавление иммунных, лабораторных, клинических проявлений болезни);
• замедление темпов суставной деструкции;
• сохранение признаков улучшения и даже ремиссии в течение нескольких месяцев после отмены препарата, что связано с кумуляцией лекарственного средства в организме;
• близкая эффективность всех базисных средств (особенно на ранней стадии заболевания), которая снижается по мере прогрессирования болезни, когда на первый план выступает индивидуальный подбор препарата и его дозы;
• все базисные средства достаточно часто вызывают побочные реакции, которые заставляют прекращать лечение и назначать другой препарат.

Базисные или «модифицирующие болезнь» антиревматические препараты следует назначать сразу после постановки достоверного диагноза активного ревматоидного артрита.

Достоверный диагноз РА может быть поставлен не ранее 6 недель, следовательно, базисные средства должны назначаться не ранее 6 недель от начала заболевания РА. У пациента, имеющего 4 из 7 диагностических критериев (табл. 3), можно предполагать наличие ревматоидного артрита. При этом критерии 1-4 должны существовать не менее 6 недель.

Табл. 3. Критерии ревматоидного артрита (АРА, 1987).

№	критерии	определение
1.	Утренняяскованность	Утренняя скованность в суствах продолжительностью не менее 1 ч до полного исчезновения
2.	Артрит 3 и более суставных зон	По меньшей мере 3 сустава должны иметь одновременно установленные врачом припухлость мягких тканей (не только костные утолщения). Возможными суставными зонами справа или слева являются: проксимальные межфаланговые (ПМФ), метакарпофаланговые (МКФ), лучезапястные, локтевые, коленные, голеностопные и плюснефаланговые суставы
3.	Артрит суставов кисти	Припухлость хотя бы в одной из суставных зон — в лучезапястных, ПМФ или МКФ суставах
4.	Симметричный артрит	Одновременное поражение одинакоаых сустааных зон на обеих сторонах тела (билатеральное поражение ПМФ, МКФ или плюснефаланговых суставов учитывается без абсолютной симметрии)
5.	Ревматоидные узелки	Подкожные узелки над костными выступами по разгибательной стороне или вблизи сустава
6.	Ревматоидный фактор а сыворотке крови	Обнаружение ревматоидного фактора в сыворотке крови в патологическом титре
7.	Рентгенологические изменения	Типичные для РА рентгенологические изменения на одном заднепереднем снимке кисти (суставы пальцев или лучезапястный сустав): эрозии или отчетливый остеопороз, локализованные на пораженных или непосредственно на смежных суставах

К базисным средствам лечения РА относятся:

1. Препараты золота.
2. Иммунодепрессанты-цитостатики.
3. D-пеницилламин.
4. Аминохинолиновые соединения.
5. Сульфаниламидные препараты (сульфасалазин, салапиридазин).
6. Энцефабол.
7. Циклоспорин и тенидап; моноклональные антитела к цитокинам и лимфоцитарным антигенам.
8. Метациклин.

В начальный период назначения, когда эти лекарства лишь накапливаются в организме и их эффект еще не проявляется, их комбинируют с НПВС, а по показаниям — с небольшими дозами преднизолона. Лечение всеми базисными средствами (за исключением аминохинолиновых) обычно начинают стационарно, но основное лечение продолжают амбулаторно. Оно должно осуществляться под постоянным врачебным контролем с регулярными анализами крови и мочи.

Об эффективности препарата делают заключение не ранее 3-4 месяцев. При непереносимости препарата или отсутствии эффекта назначают средство из другого класса базисных препаратов.

Наступающая ремиссия РА при лечении базисными средствами временная, длится несколько месяцев, поэтому целесообразно постоянное их применение.

2.1. Препараты золота

По эффективности препараты золота занимают 1 место среди базисных средств и вызывают значительное улучшение или ремиссию не менее чем у 80% больных РА. Препараты золота применяют при РА с 1929 г.

Механизм действия (окончательно неизвестен): препараты золота накапливаются в системе мононуклеарных фагоцитов и синовиальной оболочке, где долго сохраняются, тормозят функцию макрофагов, нейтрофилов, презентацию макрофагами антигена Т-хелперам, тормозят иммунопатологические реакции и образование ревматоидного фактора, угнетают активность комплемента, синтез провоспалительных простагландинов, выход из лизосом протеолитических ферментов.

Длительное применение золота способно затормозить прогрессирование РА, вызвать ремиссию процесса (иногда на 4-5 лет), в отдельных случаях даже восстановить костную структуру, несмотря на эрозии. Улучшение часто очень выражено и сопровождается полным исчезновением боли, нормализацией СОЭ, возможностью полной отмены НПВС.

Показания к назначению препаратов золота: суставная форма ревматоидного артрита при отсутствии эффекта от предшествующей терапии НПВС, особенно при быстром прогрессировании ревматоидного артрита, раннем развитии костных эрозий и высоком титре ревматоидного фактора.

Назначать лечение препаратами золота можно лишь при достоверном диагнозе РА, что возможно не ранее 6 недель от начала заболевания. Наибольший эффект препаратов золота наблюдается на ранней стадии РА. На исходы РА, стойкие контрактуры, деформации лечение препаратами золота не влияет. Препараты золота менее эффективны при серонегативном варианте РА.

Кризанол — смесь 70% кальция ауротиопропанолсульфоната и 30% кальция глюконата. Выпускается в виде 5% масляной суспензии по 2 мл в ампулах для внутримышечного введения. 1 мл препарата содержит 17 мг золота.

Вначале вводится внутримышечно пробная доза кризанола — 0.5-1 мл 5% раствора 1-2 раза через 7 дней, затем препарат вводится 1 раз в неделю по 2 мл в течение 7-8 месяцев. После этого при хорошей переносимости и убедительном улучшении препарат вводится по 2 мл с интервалами 2 недели в течение 3-4 месяцев; если ремиссия или улучшение сохраняются, препарат вводят по 2 мл 1 раз в 3 недели. Лечение продолжается длительно, если отмечается улучшение, в течение 1-2 лет и дольше (практически постоянно).

Первые признаки улучшения наступают через 3-4 месяца, т.е. обычно после введения 200-400 мг золота, и постепенно нарастают.

Санакризин — вводится внутримышечно по 50 мг препарата (25 мг золота) аналогично кризанолу.

Миокризин — натриевая соль ауротиояблочной кислоты с содержанием в ампулах по 20 и 50 мг препарата и соответственно 10 и 25 мг золота.

Препарат вводится внутримышечно, пробная доза — 20 мг, лечебная доза — 50 мг.

Ауранофин (ридаура) — препарат золота для приема внутрь. Выпускается в таблетках по 0.003 г. Суточная доза препарата составляет 6 мг внутрь (в 2 приема). При хорошей переносимости и эффективности лечение продолжается неопределенно долго (6-18 месяцев и более).

При лечении препаратами золота возможны следующие побочные реакции:

• зудящие кожные сыпи и стоматит (более чем у 10% больных);
• выпадение волос, конъюнктивит, лихорадка, поражение почек (протеинурия и нефротический синдром у 1-10% больных);
• тромбоцитопения, лейкопения, апластическая анемия (у 1-10% больных), поражение печени;
• диарея (при лечении ауранофином).

При лечении препаратами золота необходимо регулярно проводить анализ крови, мочи (при протеинурии более 0.2 г/л, эритроцитурии 5-10 в поле зрения золото отменяют), проверять функциональное состояние печени.

Противопоказания к лечению препаратами золота:

• РА с истощением, васкулитами, висцеритами;
• стойкие признаки поражения почек, печени, кожи, кишечника;
• гемоцитопении;
• беременность.

В случае развития осложнений при лечении препаратами золота проводится лечение 5% унитиолом — 5 мл внутримышечно, иногда назначается преднизолон 15-60 мг в сутки (особенно при гемоцитопении), производится отмена золота.

При серонегативном варианте РА переносимость препаратов золота почти всегда плохая.

2.2. Иммунодепрессанты-цитостатики

Медикаментозная иммунодепрессия является распространенным методом лечения РА.

Механизм действия иммунодепрессантов-цитостатиков:

• торможение гуморального и клеточного звеньев иммунитета, торможение аутоиммунных реакций, ингибирование продукции аутоантител и иммунных комплексов;
• стабилизация лизосомных мембран и ингибирование выхода протеолитических ферментов;
• непосредственное противовоспалительное действие.

Показания к назначению иммунодепрессантов-цитостатиков:

• РА с яркими системными проявлениями, васкулитами, псевдосептическим вариантом; в этом случае глюкокортикоиды дают малый эффект, D-пенициллин и соли золота противопоказаны и цитостатики являются препаратами выбора;
• тяжелые и быстро прогрессирующие варианты суставной формы РА при недостаточном эффекте НПВС или непереносимости других базисных средств;
• плохая переносимость глюкокортикоидов, развитие выраженных побочных действий или кортикозависимости при лечении больных РА глюкокортикоидами.

Метотрексат (аметоптерин, метиламиноптерин) — основной и наиболее часто применяемый цитостатик для лечения РА.

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты, необратимо конкурентно блокирует фермент дигидрофолатредуктазу, вследствие чего не образуется достаточного количества фолиевой кислоты, являющейся универсальным внутриклеточным переносчиком метильных групп. В результате этого происходит блок ключевой реакции синтеза ДНК на этапе метилирования уридина в тимидин. Метотрексат также обратимо конкурентно ингибирует тимидинсинтетазу. Препарат влияет на гуморальный и клеточный иммунитет, но более выражен первый эффект.

Метотрексат выпускается в таблетках по 2.5 мг (0.0025 г) и в ампулах по 5 мг. Метотрексат назначается внутрь по 2.5 мг 3 раза в неделю с интервалами 12 ч (т.е. в 8 ч и в 20 ч в понедельник и в 8 ч во вторник, затем перерыв до 8 ч следующего понедельника и т.д.). При таком методе получен несомненный терапевтический эффект и почти полностью отсутствуют побочные явления, не проявляется канцерогенное действие. Однако у некоторых больных и при такой методике возможно развитие следующих побочных эффектов: язвенного стоматита, депигментации кожи, алопеции, мегалобластной анемии, фиброза печени, пневмопатии, цитопении, головных болей, сонливости, кожных реакций (зуда, крапивницы).

Циклофосфамид (циклофосфан, эндоксан, цитоксан) — относится к синтетическим хлорэтиламинам. Циклофосфамид является иммунодепрессантом, проявляющим супрессорную активность как в отношении пролиферирующих, так и «покоящихся» иммунокомпетентных клеток. Циклофосфан супрессирует все иммунокомпетентные клетки: Т-хелперы, Т-супрессоры, предшественники Т-эффекторных клеток, В-лимфоциты, цитотоксические Т-киллеры.

Циклофосфан назначается внутримышечно в суточной дозе 100-150 мг в течение 3-4 недель, а затем по 12.5-75 мг в день, а иногда даже в дозе 25 мг через день.

Побочные действия общие для всех цитостатиков.

Имуран (азатиоприн) — синтетическое имидазольное производное 6-меркаптопурина. Введение имидазольного кольца в структуру 6-меркаптопурина привело к усилению специфически иммуносупрессорного действия препарата. Азатиоприн (имуран) обладает большим иммунодепрессантным и меньшим цитотоксическим действием. Мишенью для азатиоприна служат активно делящиеся клетки. При пероральном введении молекула азатиоприна разрушается в стенке кишечника и лимфоидной ткани с образованием 6-меркаптопурина, который метаболизируется в 6-тиоинозиновую кислоту. Последняя конкурирует с инозиновой кислотой за ферменты, участвующие в синтезе гуаниловой и аде-ниловой кислот — предшественников образования аденина и тимина. В результате нарушается синтез ДНК в иммунокомпетент-ных клетках.

Иммунодепрессивный эффект азатиоприна направлен на подавление клеточного и гуморального иммунитета, хотя большее действие проявляется в отношении Т-лимфоцитов. Имуран подавляет активность Т-супрессоров, Т-хелперов, угнетает выработку Т-хелперами медиаторных веществ и далее опосредованно снижает пролиферацию В-лимфоцитов и продукцию антител, в том числе аутоантител. Азатиоприн подавляет также функцию цитотоксичных Т-лимфоцитов и нарушает процессы распознавания антигена лимфоцитами.

Имуран (азатиоприн) выпускается в таблетках по 0.05 г и назначается в суточной дозе 150 мг (по 1 таблетке 3 раза в день внутрь) в течение 3-4 недель с последующим переходом на поддерживающие дозы 25-50-75 мг в сутки длительно. Побочные действия такие же, как у всех цитостатиков.

Лейкеран (хлорбутин) — значительно реже применяется при РА, выпускается в таблетках по 0.002 г, начальная суточная доза 6-8 мг в течение 3-4 недель, затем поддерживающие дозы 2 мг в сутки длительно. По данным Б, А. Алиханова (1993), целесообразно сочетать хлорбутин с Т-активином (хлорбутин — 10-15 мг в день в течение 3-4 недель, затем снижение дозы до 5 мг в день; Т-активин — 100 мг 1 раз в день в течение 3 дней, после снижения дозы хлорбутина — 100 мкг 1 раз в месяц), тем самым потенцируется действие хлорбутина, реже наблюдается цитопения.

Проспидин — по сравнению с другими цитостатиками считается менее токсичным, вызывает меньше побочных явлений и достаточно эффективен при РА. Выпускается в ампулах, содержащих 0.1 г лиофилизированного проспидина для инъекций. 0.1 г препарата растворяется в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида или 0.25% раствора новокаина и вводится внутривенно или внутримышечно 8-12 дней подряд до улучшения состояния, затем через день — 5-6 инъекций, в дальнейшем — 2 раза в неделю, курс лечения — 1.5-6 г.

Побочные эффекты при лечении РА метотрексатом, циклофосфамидом, хлорбутином, азатиоприном (табл. 4):

• гематоцитопенический эффект (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), возможно развитие выраженного гипопластического состояния;
• гепатотоксический эффект;
• подавление функции половых клеток;
• алопеция;
• дерматологические реакции (зуд, кожные сыпи);
• развитие инфекционных осложнений;
• у некоторых препаратов возможны хромосомные аберрации, тератогенный, канцерогенный эффекты.

Учитывая вышеизложенное, в ходе лечения необходимо контролировать анализ крови, показатели функционального состояния печени. При выраженной цитопении, тяжелом поражении печени, присоединении тяжелых инфекционно-воспалительных поражений, а также при беременности цитостатики противопоказаны.

Табл. 4. Сравнительная таблица побочных эффектов цитостатиков

Побочные эффекты	Лейкеран(хлорбутин)	Циклофосфамид	Имуран (азатиоприн)	Метотрексат
Нарушения менструального цикла	+	+	0	0
Азооспермия	+	+	0	0
Поражение печени	?	0	+	++
Угнетение костного	+	+	+	+
мозга
Развитие инфекций	+	+	+	+
Хромосомные аберрации	?	++	+	+
Тератогенность	+	+	0	++
Канцерогенность	++	+	+	0

Примечание: 0 — не описано; ? — сомнительно; + — описано; ++ — часто.

Лучшим из названных иммунодепрессантов, особенно для длительного лечения, считается метотрексат. Он высокоэффективен, хорошо переносится, не обладает канцерогенным действием.

Следует помнить, что при одновременном применении метотрексата и салицилатов происходит вытеснение салицилатами метотрексата из связи с альбуминами и одновременное угнетение его секреции в проксимальном отделе почечных канальцев, что ведет к критическому повышению концентрации фармакологически активной формы метотрексата в крови и проявлению его токсичности. Поэтому при комбинированной терапии метотрексатом с салицилатами, а, возможно, и с другими НПВС, может возникнуть необходимость более тщательного контроля и снижения доз препаратов.

Лечение указанными иммунодепрессантами-цитостатиками продолжается длительно (6-12 месяцев и дольше).

Методика сочетанного применения пульс-терапии преднизолоном и высоких доз циклофосфамида при РА и других системных заболеваниях соединительной ткани: в 1-й день вводится внутривенно капельно в течение 30-40 мин до 1000 мг циклофосфана в 300-400 мл изотонического раствора натрия хлорида в сочетании с внутривенным капельным введением 1000 мг метилпреднизолона, во 2-й и 3-й дни вводится только метилпреднизолон в той же дозе. Показания для этого метода лечения следующие:

• ранняя стадия РА с наличием деструкций (предполагается, что этот метод может оборвать иммуновоспалительный процесс);
• выраженный, резистентный к терапии суставной синдром;
• высокие титры ревматоидного фактора и циркулирующих иммунных комплексов.

2.3. D-пеницилламии

D-пеницилламин (купренил, металлкаптаза) — синтетический препарат, который по структуре может рассматриваться как часть молекулы пенициллина и является диметильным производным аминокислоты цистеина.

Механизм действия препарата:

• обладает иммунодепрессантным эффектом, ингибирует функцию В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов-хелперов, взаимодействие моноцитов и лимфоцитов за счет снижения экспрессии на поверхности макрофагов антигенов локуса DR системы HLA;
• подавляет синтез коллагена в организме и нормализует соотношение между его растворимыми и нерастворимыми фракциями, тем самым тормозит развитие склерозирующего процесса в тканях;
• снижает уровень патологических макроглобулинов, в том числе ревматоидного фактора, разрушая его, активирует диссоциацию иммунных комплексов.
• Показания к назначению D-пеницилламина:
• активный достоверный ревматоидный артрит;
• РА с высокими титрами ревматоидного фактора, ревматоидными узелками, ревматоидным поражением легких;
• РА с показаниями для лечения препаратами золота, но с непереносимостью этих препаратов.

Наряду с препаратами золота D-пеницилламин является одним из наиболее перспективных базисных средств при лечении РА. Эти средства позволяют достичь ремиссии у 80% больных.

Препарат выпускается в капсулах по 0.15 и 0.3 г и в таблетках по 0.25 г.

D-пеницилламин принимается после еды. Начальная суточная доза препарата составляет 250-300 мг. Эффект наступает через 8-12 недель (2-3 месяца), при отсутствии или незначительности эффекта дозу увеличивают до 450 мг в день, в дальнейшем, если необходимо, через 2-3 месяца дозу увеличивают до 600 мг в сутки. Дальнейшее увеличение дозы нецелесообразно, так как это не приводит к усилению эффекта, а лишь способствует проявлению токсического действия. При отсутствии эффекта через 4-6 месяцев препарат отменяют. При стойком эффекте можно попытаться постепенно снизить дозу до поддерживающей — 100-250 мг в сутки, которую принимают в течение длительного времени (месяцы, годы).

У некоторых больных возможен “эффект малых доз” — т.е. препарат может оказаться эффективным в суточной дозе 50-150 мг. Существует тенденция лечить РА малыми дозами D-пеницилл-амина.

У некоторых больных РА может развиться “вторичная неэффективность” — т.е. вначале проявляется терапевтический эффект, а в дальнейшем наступает стойкое обострение РА, несмотря на прием препарата.

Побочные действия D-пеницилламина проявляются нередко (у 25% больных):

• зудящие кожные сыпи;
• диспептические расстройства;
• гемоцитопении;
• холестатический гепатит;
• поражение почек с выраженной протеинурией и нефротическим синдромом;
• дефицит витамина В₆ (во избежание выведения из организма витамина целесообразно принимать его на фоне лечения D-пеницилламином);
• редко миастения, легочный фиброз.

D-пеницилламин противопоказан при РА с выраженными системными проявлениями, особенно при поражении почек, лейкопении, тромбоцитопении, анемии, беременности.

D-пеницилламин плохо переносится при серонегативном РА.

2.4.4. Амииохинолиновые соединения

Аминохинолиновые соединения введены в ревматологическую практику в 1951 г. Пейджем.

Механизм действия аминохинолиновых соединений:

• слабое иммунодепрессантное действие;
• стабилизация лизосомальных мембран и угнетение выхода из лизосом протеолитических ферментов;
• связывание свободных радикалов и уменьшение их повреждающего влияния на соединительную ткань;
• противовоспалительное действие в связи со снижением синтеза АТФ, и, следовательно, уменьшением обеспечения воспалительного процесса энергией;
• угнетение синтеза провоспалительных простагландинов;
• торможение фагоцитоза и хемотаксиса нейтрофилов.

Показания к назначению аминохинолиновых соединений при РА:

• легкие и медленно прогрессирующие формы заболевания;
• активный РА, когда применение других базисных средств противопоказано.

Многие ревматологи отдают предпочтение аминохинолиновым соединениям в качестве базисного средства при РА и только при отсутствии эффекта от них в течение 6 месяцев назначают соли золота или D-пеницилламин.

Делагил (резохин, хлорохин, хингамин) выпускается в таблетках по 0.25 г и в ампулах по 5 мл 5% раствора.

Плаквенил (гидроксихлорохин) — выпускается в таблетках по 0.2 г.

Препараты хорошо всасываются в ЖКТ, стационарная концентрация в крови устанавливается через 10 дней регулярного приема, период полувыведёния препарата равен 6 суткам. Аминохинолиновые соединения накапливаются в печени, селезенке, почках, легких, ЦНС, клетках крови. Обычными лечебными дозами считаются 0.25 г (1 таблетка) делагила и 0.3-0.4 г (1.5-2 таблетки) плаквенила 1 раз в сутки после еды. Лишь в начале лечения (первые 10-14 дней) некоторым больным можно назначать более высокие дозы: 0.5-0.75 г делагила и 0.6-0.8 г плаквенила.

Аминохинолиновые соединения являются базисными средствами с невысокой эффективностью. Их следует принимать 6-12 месяцев, иногда дольше. Лечебный эффект проявляется через 3-6 месяцев, максимальный — через 6-12 месяцев непрерывной терапии.

Переносимость препаратов хорошая, однако возможны побочные реакции:

• диспептические явления, гастралгии;
• кожные сыпи, зуд;
• головные боли, головокружение;
• поседение волос;
• выраженная лейкопения, тромбоцитопения (редко);
• изменения со стороны глаз: отложение хлорохина в роговицу, пигментные ретиниты (из-за повышенного связывания хинолиновых средств с меланином сетчатки, в связи с чем защитная функция меланина оказывается недостаточной); в целях профилактики этого осложнения в процессе лечения хинолиновыми соединениями необходима консультация окулиста 1 раз в 3-4 месяца.

Указанные побочные эффекты чаще развиваются при высоких дозах препарата (более 0.25 г делагила или более 0.4 г. плаквенила в сутки).

Переносимость плаквенила лучше, чем делагила.

Абсолютных противопоказаний к назначению аминохинолиновых соединений нет. Относительными противопоказаниями являются: заболевания сетчатки, гепатиты, выраженная цитопения, психозы.

2.5. Сульфаниламидные препараты (сульфасалазин, салазопиридазин)

В. А. Насонова относит эту группу препаратов к базисным резервным средствам. Применение сульфасалазина более эффективно, чем аминохинолиновых соединений. Некоторые специалисты считают, что сульфасалазин эффективнее D-пеницилламина.

В качестве первого базисного средства при тяжело протекающих формах РА (как средство выбора) применяется в Великобритании. В США эта группа препаратов не разрешена для лечения РА.

Механизм действия сульфаниламидных препаратов (окончательно не выяснен):

• в состав препарата входит сера, которая препятствует дисульфидным связям в белковых молекулах и тем самым угнетает образование антител, в том числе ревматоидного фактора;
• умеренное антивоспалительное действие (угнетается синтез провоспалительных простагландинов и лейкотриенов);
• умеренное иммунодепрессантное действие.

Показаниями к назначению сульфаниламидных препаратов являются неэффективность или непереносимость препаратов золота, D-пеницилламина или цитостатиков.

Сульфасалазин, салазопиридазин — выпускаются в таблетках по

0.5 г.

Препараты назначают в суточной дозе 1-2 г (чаще 2 г). Наиболее эффективен салазопиридазин. Улучшение наступает не ранее чем через 3 месяца, лечение проводится длительно (до 1 года и более), после улучшения можно попытаться снизить дозу. Через 3 месяца лечения уменьшаются боль, число воспаленных суставов, СОЭ, уровень ревматоидного фактора, через 6 месяцев — уровень серомукоида.

Побочные эффекты (бывают у 36% больных):

• диспептические явления — тошнота, рвота;
• головные боли, головокружения;
• артериальная гипотензия;
• лейкопения, тромбоцитопения;
• кожные сыпи, язвенный стоматит.

В ходе лечения необходимо контролировать анализы крови и мочи, состояние печени, сетчатки (табл. 5).

Противопоказания к лечению: аллергия к сульфаниламидам, гемоцитопения.

Табл. 5. Мониторинг за лечением РА базисными средствами в целях своевременного выявления побочных действий (Porter; Stumock, 1993)

Базисные средства V	Программа обследования
Аминохинолиновые соединения	Офтальмологическое исследование каждые 6 месяцев
Сульфасалазин	Полный анализ крови каждые 2 недели в течение 3 месяцев, затем каждый месяц в течение трех месяцев и далее каждые 6 недель; печеночные функциональные тесты каждые 6 недель
D-пеницилламин	Полный анализ крови и анализ мочи каждые 2 недели в течение 3 месяцев и далее ежемесячно
Препараты золота внутримышечно	Полный анализ крови и анализ мочи перед каждой инъекцией
Метотрексат	Анализ мочи, определение электролитов крови и полный анализ крови, а также функциональные пробы печени каждые 2-4 недели

2.6. Энцефабол

Энцефабол (энербол, пиритинол, пиридитол) по структуре представляет собой удвоенную молекулу пиридоксина, содержащую дисульфидный мостик (дисульфид пиридоксина).

Препарат активирует метаболические процессы в ЦНС, способствует проникновению глюкозы в головной мозг, повышает устойчивость мозга к гипоксии. С 1977 г. стал применяться в качестве базисного средства при РА. По механизму действия сходен с золотом и D-пеницилламином, но в отличие от последнего не выводит витамин В₆.

Препарат выпускается в драже по 0.1 г. Назначается в дозе 600 мг в сутки в течение 6 месяцев и более, положительный эффект наблюдается у 60% больных, обладает антиэкссудативным действием. В ходе лечения уменьшает титр ревматоидного фактора, СОЭ, иммунологические сдвиги.

Энцефабол хорошо переносится, значительно менее токсичен, чем другие базисные средства.

Побочные явления редки: головная боль, бессонница, тошнота, раздражительность. Не рекомендуется принимать в вечерние часы.

Показания к назначению энцефабола:

• непереносимость других базисных средств при РА, наличие к ним противопоказаний;
• редко в качестве первого базисного препарата при РА.

2.7. Циклоспорин и тенидап

Циклоспорин стал применяться в качестве базисного средства при РА в последние годы. Он обладает иммунодепрессантным эффектом, некоторые относят его к иммуномодуляторам.

В патогенезе РА большую роль играют цитокины, которые выделяются иммунокомпетентными, эндотелиальными клетками, фибробластами. Наибольшее значение имеют интерлейкины 1, 6 и 8, фактор некроза опухолей, которые участвуют в развитии острой реакции воспаления (стимуляция циклооксигеназы, печеночных острофазовых белков и т.д.) и хронической воспалительной реакции (стимуляция роста и дифференцировки лимфоцитов, продукции антител), а также в разрушении тканей (резорбция коллагена, протеогликанов).

Циклоспорин воздействует на геном лимфоцита, нарушает синтез интерлейкина-2, препятствует кооперации Т-хелперных и Т-киллерных лимфоцитов, в результате нарушается выработка цитокинов, тормозится развитие аутоиммунных реакций; подавляет активность провоспалительного фермента ротамазы, а также повреждающего фактора — лактоферрина.

Циклоспорин (сандиммун) выделен из некоторых видов грибов (Cyclindocaprum lucidum и Trichoderma polysporum).

Формы выпуска: раствор для перорального применения, содержащий по 100 мг в 1 мл; концентрат для внутривенного введения (ампулы по 1 или 5 мл, содержащие по 50 или 650 мг в 1 мл); капсулы, содержащие по 50 и 100 мг циклоспорина. Концентрат для внутривенного введения разводят изотоническим раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы в соотношении 1:20-1:100 непосредственно перед введением.

Циклоспорин метаболизируется в печени с образованием метаболитов, обладающих иммунодепрессивными свойствами. Циклоспорин оказывает селективное действие на Т-лимфоциты, поэтому его иммунодепрессантный эффект не сопровождается угнетением костного мозга (в отличие от цитостатиков). Препарат можно применять при РА в сочетании с анемией и лейкопенией.

Показания к назначению циклоспорина: тяжелое течение ревматоидного артрита, который не поддается терапии другими базисными средствами.

По данным Altman (США, 1993) и С. Б. Усовой (1993), эффективной дозой циклоспорина является 2.5 мг/кг в сутки. Лечение продолжается 3 месяца и дольше при хорошей переносимости (1-1.5 года). Некоторые применяют препарат в суточной дозе 5-6 мг/кг.

Побочные реакции:

• диспептические заболевания (тошнота, рвота, анорексия);
• нарушение функции печени;
• нарушение функции почек;
• гиперплазия десен;
• тромбоцитопения;
• задержка жидкости в организме;
• судороги;
• артериальная гипертензия.

Циклоспорин желательно использовать как препарат резерва. Токсические реакции наблюдаются при концентрации циклоспорина в крови 800-1000 нг/мл, поэтому в ходе лечения следует проверять его концентрацию в крови иммунорадиологическим методом.

Тенидап — новый иммуномодулирующий и иммунодепрессантный препарат, применяемый в качестве базисного средства при РА лишь в последние годы. Препарат блокирует продукцию интерлейкинов 1 и 6, интерлейкина 2, а также высвобождение коллагеназ полиморфно-ядерных лейкоцитов и разрушение хряща. Тенидап оказывает иммунодепрессантное действие, тормозит кооперацию Т- и В-лимфоцитов, подавляет антителообразование. Показания к назначению тенидапа те же, что и для циклоспорина.

Препарат применяется в суточной дозе 120 мг. Эффект тенидапа сопоставим с эффектом комбинированной терапии (аурано-фином и диклофенаком).

2.8. Моноклональные антитела к цитокинам н антигенам различных лимфоцитов (CD4, CDs, CD7, CDW52, DR)

Применение моноклональных антител к цитокинам и лимфоцитарным антигенам является перспективным методом лечения РА. Моноклональные антитела назначаются лишь в случае неэффективности традиционной базисной терапии, т.е. у наиболее тяжелой категории больных. Положительный клинический эффект, сохраняющийся в течение 3 месяцев после одного курса лечения, отмечается у 60-75% больных. Лечение этими антителами приводит к глубокой лимфопении, уменьшению активности РА. После нормализации числа лимфоцитов снова возможен возврат активности болезни. Лечение моноклональными антителами подавляет образование цитокинов, в частности, фактора некроза опухолей.

Для контроля за течением ревматоидного артрита требуются повторные курсы лечения моноклональными антителами. Однако длительное существование лимфопении увеличивает риск оппортунистических инфекций.

В последнее время в зарубежной литературе обсуждается возможность лечения РА Т-клеточными вакцинами, а также блокирующими синтетическими пептидами, нарушающими презентацию предполагаемого антигена молекулам HLA DR4.

2.9. Метадиклин

Имеются сообщения о положительном терапевтическом эффекте 24-недельного лечения метациклином в суточной дозе 0.3-

0.6 г. Метациклин считается базисным средством, он обладает иммунодепрессантным свойством и подавляет активность коллагеназы синовиальной ткани, а также образование дериватов кислородных радикалов, фагоцитоз, хемотаксис нейтрофилов. Применение метациклина рекомендуется при резистентных к лечению формах РА.

2.10. Комбинированное применение базисных средств при РА

Комбинация базисных препаратов позволяет повысить эффективность лечения и снизить частоту побочных реакций (В. А. Насонова, 1994).

Tiliakos (1986) в рандомизированном исследовании доказал наибольшую эффективность и хорошую переносимость сочетанной терапии низкими дозами цитостатических препаратов с аминохинолиновыми соединениями (метотрексат — 5 мг в неделю, циклофосфамид — 25 мг в сутки и плаквенил — 400 мг в сутки) у больных РА, не поддающихся лечению препаратами золота и D-пеницилламином.

Я. А. Сигидин и Г. Н. Жуковская (1990) предлагают комбинацию ауранофина — 6 мг в сутки и метотрексата — 5 мг в неделю в течение 6 месяцев при формах РА, резистентных к лечению, что значительно повышает эффективность лечения по сравнению с монотерапией этими базисными средствами.

В литературе сообщается также о следующих возможных комбинациях базисных средств при РА:

• азатиоприн 100 мг в сутки + сульфасалазин 1.5 г в течение 12 месяцев;
• препарат золота миокризин 50 мг в неделю + плаквенил 400 мг в сутки;
• миокризин 50-75 мг в неделю + метотрексат 7.5 мг в неделю;
• метотрексат 0.117 мг/кг в неделю + азатиоприн 1.43 мг/кг в сутки + плаквенил 400 мг в сутки;
• метотрексат 5 мг в неделю + циклофосфамид 25 мг в сутки + плаквенил 400 мг в сутки;
• азатиоприн 100 мг в сутки + циклофосфамид 50 мг в сутки + плаквенил 300 мг в сутки;
• сульфасалазин 2 г в сутки + D-пеницилламин 450 мг в сутки;
• кризанол 34 мг в неделю + метотрексат 5 мг в неделю.

Заканчивая обсуждение, следует подчеркнуть, что в результате длительной систематической индивидуализированной базисной терапии удается добиться ремиссии даже при тяжелом, прогностически неблагоприятном, прогрессирующим РА.

По данным А. Креля (1994), частота ремиссий при базисной терапии у больных с тяжелым прогрессирующим течением РА составляет 13%, а при многолетней систематической терапии базисными средствами — 32%. С увеличением длительности непрерывной терапии базисными средствами увеличивается частота ремиссий. В ходе длительного многолетнего лечения индивидуально подбирается базисный препарат или комбинация базисных средств, уточняются дозировки. После развития ремиссии представляется целесообразным продолжение поддерживающей базисной терапии.

На первом месте по эффективности стоят препараты золота, на втором — иммунодепрессанты-цитостатики, на третьем — D-пеницилламин и сульфасалазин, на четвертом — энцефабол, на пятом — аминохинолиновые соединения.