Ревматоидный артрит (РА) — хроническое аутоиммунное системное воспалительное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением суставов по типу эрозивно-деструктивного прогрессирующего полиартрита с последующей деформацией суставов и развитием анкилозов.

Применяется трехэтапная система лечения больных РА: стационар (ревматологическое или терапевтическое отделение) → ревматологический или терапевтический кабинет поликлиники → санаторий.

Показаниями для госпитализации больного в ревматологический стационар являются:

• впервые установленный диагноз РА — для уточнения диагноза, отработки адекватной программы лечения больного;
• РА со средней и высокой степенью активности воспалительного процесса;
• РА с системными проявлениями;
• РА с быстро прогрессирующим и торпидным течением (для подбора адекватного вида лечения).

Лечение зависит от формы РА, степени активности воспалительного процесса, стадии заболевания, быстроты прогрессирования РА, возраста больного и сопутствующих заболеваний.

Лечебная программа при РА.

1. Противовоспалительные средства быстрого действия.
2. Базисные средства.
3. Средства и методы иммунокорригирующего (иммунотропного) действия.
4. Внутрисуставное введение лекарственных средств и локальная терапия.
5. Физиотерапевтическое лечение.
6. Лечебная физкультура, массаж, трудотерапия.
7. Санаторно-курортное лечение.
8. Хирургическое лечение.
9. Реабилитация.
10. Диспансеризация.

1. Противовоспалительные средства

Основу современного лечения больных РА составляет лекарственное лечение и прежде всего противовоспалительные средства.

Группа противовоспалительных средств включает в себя:

• НПВС;
• глюкокортикоидные препараты.

1.1. НПВС

НПВС назначаются больным РА в первую очередь, с этих препаратов начинается лечение любого больного РА.

7.7.1. Производные салициловой кислоты

Производные салициловой кислоты применяются с 1876 г.

Ацетилсалициловая кислота (аспирин) — выпускается в таблетках по 0.5 г, назначается по 1 г 4 раза в день после еды. В редких случаях можно повысить суточную дозу до 5-6 г, однако такие дозы значительно хуже переносятся больными.

Побочные действия: эрозивные гастриты, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, кожные сыпи (полиморфная эритема, скарлатиноподобная эритродермия, узелковые и буллезные сыпи, синдром Лайелла), крапивница, отек Квинке, бронхиальная астма (в связи с усилением синтеза простагландинов, вызывающих бронхоспазм), в некоторых случаях тромбоцитопения.

У больных с дефицитом глюкозо-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах возможно развитие острого внутрисосудистого гемолиза и острой почечной недостаточности. У некоторых больных могут быть снижение слуха, головокружение.

При запивании аспирина молоком, содовой водой, щелочными минеральными водами отрицательное влияние на желудок снижается, но при этом существенно уменьшается скорость всасывания аспирина и увеличивается скорость выведения салицилатов с мочой, что снижает концентрацию препарата в крови.

Микристин, кольфарин — микрогранулированная форма аспирина, заключенная в поливинилацетатную оболочку, в меньшей мере, чем аспирин, оказывает отрицательное влияние на желудок. Применяется при РА в той же дозе, что и аспирин.

Ацетисал pH 8 — ацетилсалициловая кислота в таблетках по 500 мг, покрытых защитной оболочкой, благодаря чему проходит желудок, не повреждая его. В щелочной среде двенадцатиперстной кишки оболочка растворяется, препарат всасывается. Суточная доза препарата та же, что и для аспирина.

Аспизоль — форма ацетилсалициловой кислоты для внутривенного и внутримышечного введения. В 1 флаконе с сухим веществом содержится 0.9 г DL-лизинмоноацетилсалицилата, что соответствует 0.5 г ацетилсалициловой кислоты и 0.1 г аминоуксусной кислоты. Сухое вещество флакона растворяется в 5 мл воды для инъекций и вводится внутримышечно или внутривенно очень медленно 1-3 раза в день. Аспизоль применяется обычно для купирования сильных болей в суставах.

Аспирин-С —1 шипучая таблетка содержит 400 мг ацетилсалициловой кислоты и 240 мг витамина С. Добавление витамина С улучшает переносимость аспирина, уменьшает отрицательное влияние на желудок. Суточные дозы при РА те же, что и для аспирина.

Для лечения РА можно применять также неацетилированные салицылаты. Это:

• натрия салицилат — 3-4 г в сутки;
• салициламид — 1-4 г в сутки;
• долобид — 1.5 г в сутки (принимается в 2 приема);
• трилисат — 5 г в сутки (принимается в 2 приема);
• дисалцид — 4.5 г в сутки (принимается в 2 приема).

Эти препараты не менее эффективны, чем аспирин, реже вызывают гастропатию, бронхоспазм, почти не влияют на функцию тромбоцитов и почечный кровоток. Натрия салицилат всасывается быстрее, чем ацетилсалициловая кислота, салициламид лучше переносится и реже вызывает диспептические явления по сравнению с аспирином.

Производные салициловой кислоты противопоказаны при язве желудка, двенадцатиперстной кишки, эрозивных гастритах, бронхиальной астме, геморрагических диатезах, тромбоцитопениях.

7.7.2. Производные пиразолона

Бутадион — назначается внутрь в таблетках по 0.15 г от 2 до 4 раз в день после еды. Эффективность бутадиона выше, чем ацетилсалициловой кислоты.

Побочные действия:

• диспептические явления;
• раздражающее влияние на слизистую оболочку желудка;
• лейкопения;
• задержка жидкости, отеки;
• возможно развитие язв желудка и двенадцатиперстной кишки, острого интерстициального нефрита;
• задержка натрия;
• тромбоцитопения.

Противопоказания к назначению бутадиона: лейкопения, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный гастрит, артериальная гипертензия и сердечная недостаточность (в связи с задержкой натрия и воды), поражение печени, почек, беременность (вызывает хромосомные аберрации у плода); геморрагические диатезы.

Реопирин (пирабутол, бутапирин, иргапирин) — таблетки амидопирина и бутадиона по 0.125 г, покрытые оболочкой. Принимается по 1 таблетке .3-4 раза в день после еды.

Реопирин и пирабутол выпускаются также в ампулах, содержащих по 0.75 г натриевой соли бутадиона и 0.75 г амидопирина в 5 мл раствора. Препарат вводится внутримышечно.

Побочные действия и противопоказания те же, что у бутадиона.

Бенетазон (трибузон), тандерил — применяются внутрь в таблетках по 0.025 г 4-6 раз в день после еды, через 2-4 дня дозу постепенно снижают до 1 таблетки 2-3 раза в день.

Побочные действия и противопоказания те же, что. у бутадиона.

Клофезон (перклюзон) — равномолекулярное соединение клофексамида и фенилбутазона (бутадиона). Оказывает выраженное противовоспалительное действие, усиливает выделение мочевой кислоты. В связи с наличием в молекуле клофезона бутадиона препарат рекомендуется применять тогда, когда другие НПВС неэффективны. Выпускается в таблетках и капсулах по 0.2 г, в свечах и в виде мази. Суточная доза в таблетках составляет 1200-1800 мг (по 1-2 таблетки 2-3 раза в день). Свечи применяют ректально по 400 мг (1 свеча) 1 или 2 раза в день. Побочные действия и противопоказания те же, что у бутадиона.

Азапропазон (реймокс, промексан) — выпускается в таблетках по 0.3 и 0.6 г. Наряду с обезболивающим и противовоспалительным обладает также урикозурическим действием.

Суточная доза составляет 1200 мг (иногда 1800 мг) в два или четыре приема. Лица, длительно принимающие препарат, должны употреблять его в меньших дозах; лицам пожилого возраста следует принимать 300 мг утром и 300-600 мг на ночь.

Побочные реакции: диспепсия, желудочно-кишечные кровотечения, головная боль, головокружение, отек, аллергические кожные реакции, возможна лейкопения.

Анальгин — применяется в таблетках по 0.5 г 2-4 раза в день и внутримышечно 2 мл 5% раствора только при выраженном болевом синдроме.

В 70-х годах было установлено, что анальгин может вызывать тяжелые реакции: анафилактический шок и агранулоцитоз.

В США с 1977 г. анальгин запрещен, он запрещен также в Норвегии, Австралии, Ирландии.

1.1.3. Производные индолуксусной кислоты

Индометацин (индоцид, метиндол, интебан, амуно) — высокоэффективный противовоспалительный жаропонижающий, анальгетический препарат.

Формы выпуска: драже по 0.025 г, капсулы по 0.025 г, свечи по 0.1 г, форма ретард (продленного действия) по 0.075 г, мазь (метиндоловая, индометациновая).

Суточная доза составляет 75-150 мг (т.е. 1-2 таблетки или капсулы 3 раза в день до получения эффекта), в дальнейшем переходят на поддерживающую дозу 75 мг в сутки.

Препарат продленного действия метиндол-ретард назначают по 1-2 таблетки 1 раз в день. При плохой переносимости препарата внутрь применяют индометациновые свечи по 1 свече в задний проход 1-2 раза в день.

Побочные действия индометацина (наблюдаются у 18-20% больных):

• со стороны ЖКТ — боли в эпигастрии, тошнота, отсутствие аппетита, понос, развитие острой язвы желудка, эрозивного гастрита, желудочно-кишечное кровотечение;
• со стороны ЦНС — головная боль, головокружение, обморочные состояния, сонливость, спутанность сознания и мыслей, депрессия и судороги;
• реакция повышенной чувствительности к индометацину (сыпь, крапивница, кожный зуд, выпадение волос, одышка, описаны астматические приступы); БА обусловлена торможением синтеза PgE и увеличением — PgF2a;
• снижение функции почек;
• со стороны глаз — помутнение роговицы, изменение полей зрения и зрачка;
• изменения крови — лейкопения, редко — гипопластическая анемия.

Противопоказания к применению индометацина:

• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• бронхиальная астма;
• паркинсонизм, эпилепсия, психические нарушения;
• повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте;
• беременность, кормление грудью.

Сулиндак (клинорил) — инденовое производное индометацина. Особенностью этого НПВС является хорошая переносимость. Препарат выводится из организма в основном почками (преимущественно в натриевой конъюгированной форме) в неактивном виде, поэтому считается, что он в меньшей степени влияет на их функцию, чем другие НПВС.

Препарат обладает удовлетворительной переносимостью, назначается в суточной дозе 400 мг (редко 600 мг) в 3 приема после еды, можно в 2 приема. Выпускается в таблетках по 100 мг и 200 мг.

Этодолак (лодин) назначается в суточной дозе 1200 мг.

1.1.4. Производные антраниловой кислоты

Флуфенамовая кислота — назначается по 600 мг в сутки (по 0.2 г 3 раза в день).

Мефенамовая кислота — выпускается в таблетках по 0.25 и 0.5 г, принимается внутрь по 0.25-0.5 г 3 раза в день.

Препарат хорошо переносится (иногда его назначают при плохой переносимости салицилатов), однако может вызвать тошноту, рвоту, боли в брюшной полости, понос. Целесообразно принимать после еды и запивать молоком.

Нифлумовая кислота — препарат близок к мефенамовой кислоте, назначается по 0.25 г (по 1 капсуле) 3 раза в день после еды.

Толфенамовая кислота (клотам) — выпускается в капсулах по 100 мг, суточная доза составляет 400-600 мг.

Препараты антраниловой кислоты обладают слабым противовоспалительным и обезболивающим действием, поэтому в настоящее время в ревматологии они применяются редко.

Наиболее часто встречающиеся побочные действия препаратов этой группы: понос, тошнота, рвота, кожные сыпи, нестойкая лейкопения.

1.1.5. Производные пропионовой кислоты

Ибупрофен (бруфен) — обладает хорошим анальгетическим эффектом и минимальными противовоспалительными свойствами. Для него характерна хорошая переносимость, отсутствие симптомов раздражения ЖКТ даже при длительном применении препарата. Ибупрофен выпускается в драже по 200 мг, назначается по 200 мг 4-5 раз в день, однако в последние годы показано, что более адекватной разовой дозой является 400 мг, а средней суточной — 1200 мг, допускается максимальная суточная доза 2400-3200 мг (В. А. Насонова, 1994).

У ряда больных возможны диспептические явления. Препарат противопоказан при язвенной болезни, БА, язвенном колите.

Кетопрофен (орудие, профенид, кнавон) — выпускается в капсулах по 50 и 100 мг. Назначается по 1 капсуле 2-3 раза в день.

Побочные действия и противопоказания те же, что у ибупрофена.

Продленные формы препарата — таблетки профенид пролонгированный по 0.2 г (принимают по 1 таблетке в день) и кетонал ретард в таблетках по 0.1 г (принимают по 1 таблетке 2 раза в день).

Флурбипрофен (флугалин) — выпускается в драже по 50 и 100 мг. Оказывает выраженное противовоспалительное, болеутоляющее и жаропонижающее действие.

Препарат принимают внутрь в суточной дозе 150-200 мг, разделив на 3-4 приема. У больных с выраженным обострением заболевания суточную дозу можно повысить до 300 мг, разделив на 3-4 приема.

Возможны побочные действия: тошнота, боли в эпигастрии, головная боль. Флурбипрофен противопоказан при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Напроксен (напросин, норитис) — выпускается в таблетках по 250 мг. Препарат оказывает преимущественно анальгетическое действие и отличается хорошей переносимостью. По сравнению с вольтареном и ортофеном противовоспалительный эффект напроксена менее выражен. Период полувыведения препарата составляет 12 ч, и поэтому его можно применять 2 раза в сутки.

Опыт Института ревматологии показал, что при лечении ревматоидного артрита адекватная суточная доза напроксена составляет 750 мг. Назначение более высоких доз обычно не приводит к большему лечебному эффекту. 500 мг препарата целесообразно принимать за 1 ч до наступления пика болевого синдрома, а 250 мг — через 12 ч после первой дозы. Иногда приходится повысить суточную дозу до 1500 мг.

Препарат используют как в виде таблеток по 0.25 г, так и в виде комбинации таблеток и свечей по 0.5 г.

Напроксен не рекомендуется при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Апранакс (натриевая соль напроксена) — выпускается в таблетках по 275 и 550 мг. После приема внутрь всасывается быстрее, чем напроксен. Это обусловлено тем, что препарат растворяется в желудочном соке и сразу осаждается в виде очень мелких частиц напроксена. В общий кровоток препарат поступает в большей концентрации и быстрее, чем обычный напроксен.

После приема апранакса до еды пик концентрации напроксена создается в крови через час (после еды — через 2 ч). Благодаря этому лечебный эффект наступает быстро. Средний период полу-выведения препарата составляет 13 ч, что позволяет применять его 2 раза в сутки.

Суточная доза препарата составляет 550-1100 мг (в 2 приема утром и вечером). При длительном лечении дозу можно уменьшить или увеличить, например, до 1650 мг в сутки на ограниченный период времени.

Переносимость препарата удовлетворительная, однако возможны те же побочные явления, что и у других НПВС, прежде всего гастропатия.

Сургам (теопрофеновая кислота) — селективно подавляет синтез PgE₂ и PgF_2a, практически не ингибирует образование защитных простагландинов желудка. Выпускается в таблетках по 300 мг, назначается по 1 таблетке 2 раза в день, обладает выраженным противовоспалительным и болеутоляющим эффектом, сравнимым с таковым у индометацина.

Переносимость препарата удовлетворительная, возможны диспептические явления, кожные реакции.

Противопоказания те же, что и у других НПВС: язва желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальная астма, индивидуальная непереносимость.

Ренгазил (пирирофен) — выпускается в капсулах по 0.4 г, в ампулах (в 1 ампуле содержится 0.4 г активного вещества), в свечах по 0.6 г. По лечебному противовоспалительному и болеутоляющему эффекту превосходит ибупрофен, сравним с напроксе-ном и флугалином.

Суточная доза — 1200 мг (в 3 приема) в течение 2-3 недель; затем суточную дозу можно снизить до 800 мг.

Фенопрофен (фенопрон, налфон) — назначается в суточной дозе 3200 мг в 3 приема,

Фенбуфен (ледерлен) — назначается в суточной дозе 900 мг в 2 приема.

1.1.6. Производные фенилуксусной кислоты

Диклофенак-натрий (вольтарен, ортофен, наклофен) — выпускается в таблетках по 0.025 и 0.05 г, в таблетках длительного действия (ретард) по 0.1 г, в свечах с содержанием в них лекарства 0.05 и 0.1 г, в ампулах с содержанием вещества 0.075 г, в виде мазей, гелей.

Средняя суточная доза препарата — 100-150 мг, при необходимости она увеличивается до 200-300 мг.

Препарат стойко и сильно подавляет синтез провоспалительных простагландинов.

Диклофенак-натрий имеет следующие особенности:

• дольше и в более высокой концентрации находится в синовиальной жидкости и в синовиальной ткани, чем в крови. Препарат оказывает выраженное противовоспалительное и болеутоляющее действие при РА;
• выпускается в таблетках с устойчивым к действию желудочного сока покрытием (этим объясняется его слабое раздражающее действие на слизистую оболочку желудка); всасывание активного препарата начинается только в двенадцатиперстной кишке, но уже через 30 мин достигается максимальный уровень его в плазме;
• в связи с малым влиянием на ЖКТ возможно длительное применение препарата (месяцами, даже годами);
• по противовоспалительному действию превосходит индометацин.

В редких случаях при лечении диклофенак-натрием возможно развитие гастропатии (боли в эпигастрии, тошнота), головных болей, головокружений. Не рекомендуется применять препарат при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Диклофенак-натрий нельзя сочетать с ацетилсалициловой кислотой, так как последняя снижает содержание вольтарена в плазме крови на 30%.

Вольтарен-ретард-диклофенак-натрий продленного действия, в 1 таблетке содержит 100 мг препарата, применяется 1 раз в сутки.

Диклофенак-калий (вольтарен-рапид) — назначается в суточной дозе 150 мг.

Фентиазак (норведан, донорест) — применяется в суточной дозе 900 мг.

Лоназалак-кальций (ирритен) — применяется в суточной дозе 600 мг.

1.7.7. Оксикамы

Пироксикам — является бензотиазиновым производным, обладает активным противовоспалительным действием, период полу-выведения составляет около 36-45 ч, это обусловливает длительность действия препарата и возможность приема его 1 раз в день.

Пироксикам выпускается по 10 мг в таблетках и капсулах, принимают по 10-20 мг 1 раз в день, возможен также прием по 10 мг 2 раза в день, суточную дозу можно увеличить до 40 мг.

Переносимость препарата удовлетворительная, однако у некоторых больных возможны побочные действия, такие же, как у других НПВС. Противопоказания те же, что у индометацина и других НПВС. При сочетании приема пироксикама с ацетилсалициловой кислотой уровень пироксикама в плазме крови снижается.

Роксикам — аналогичен пироксикаму.

Теноксикам — близок к пироксикаму, но период полувыведения препарата составляет 60-75 ч, т.е. теноксикам действует более длительно, чем роксикам и пироксикам. Препарат хорошо и быстро проникает в синовиальную жидкость. По противовоспалительному эффекту равен или превосходит вольтарен.

Назначается по 20 мг 1 раз в день. Допускается доза 40 мг 1 раз в день.

1.1.8. Производные хиназолонов

Производные хиназолонов — новая группа НПВС. Сюда относятся проквазон и флупроквазон, которые быстро всасываются уже в полости рта и в ЖКТ.

Препараты назначается в дозе 300 мг 3 раза в день, что соответствует по эффективности 75 мг индометацина, 500 мг напроксена, 1200 мг ибупрофена.

1.1.9. Побочные действия НПВС. Влияние НПВС на ЖКТ и печень

Наиболее частое осложнение при лечении НПВС — поражение ЖКТ.

У 30-40% больных, получающих НПВС, наблюдаются диспептические нарушения, у 10—20% — развивается язва желудка, у 2-5% — кровотечение и перфорация язвы.

Признается существование специфического синдрома, связанного с применением НПВС — гастропатии.

Согласно данным Hart (1980), наибольшей ульцерогенной активностью обладают аспирин, пироксикам, индопрофен и индометацин.

Противовоспалительное и анальгетическое действие НПВС связано прежде всего с торможением синтеза провоспалительных простагландинов (за счет угнетения простагландинсинтетазы), которые являются одними из основных медиаторов боли и воспаления. Но наряду с этим угнетается и синтез простагландинов, повышающих защитные свойства слизистой оболочки желудка, усиливающих образование слизи и бикарбонатов и понижающих секрецию соляной кислоты.

Следовательно, развитие НПВС-гастропатии во многом связано с нарушением синтеза гастропротекторных простагландинов.

Основными факторами риска развития НПВС-гастропатии считаются следующие:

• пожилой возраст (особенно у женщин);
• наличие в анамнезе язвы желудка, желудочно-кишечного кровотечения, мелены;
• одновременная терапия глюкокортикоидами;
• длительная терапия НПВС в больших дозах или одновременный прием 2-3 препаратов этой группы.

НПВС-гастропатия имеет следующие клинические особенности:

• поражение преимущественно антрального отдела желудка (эритема слизистой оболочки, кровоизлияния, эрозии, язвы);
• нередкое отсутствие клиники поражения желудка, поэтому диагноз обычно устанавливают при гастроскопии;
• первым проявлением НПВС-гастропатии более чем у половины больных оказываются желудочно-кишечные кровотечения, угрожающие жизни;
• у больных пожилого возраста значительно реже наблюдаются клинические симптомы, позволяющие заподозрить развитие осложнений, и выше риск летального исхода.

Существуют три пути улучшения переносимости НПВС и профилактики НПВС-гастропатии:

• одновременное применение препаратов, защищающих слизистую оболочку ЖКТ;
• применение кишечно-растворимых лекарственных форм НПВС и ректальных форм;
• разработка препаратов, оказывающих селективное действие на ферменты или рецепторы, участвующие в синтезе медиаторов боли и воспаления (прежде всего простагландинов и лейкотриенов).

Для защиты слизистой оболочки ЖКТ при лечении НПВС применяются блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов, омепразол, но наиболее перспективным считается мизопростол (сайтотек) — гастроцитопротекторный простагландин Е₂, который предупреждает развитие язвы желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, получающих НПВС.

Мизопростол назначается в таблетках по 0.2-0.4 мг 4 раза в день после еды или после приема НПВС.

Применяется также комбинированный препарат артротек, в состав которого входит диклофенак в дозе 50 мг и мизопростол в дозе 200 мкг. Язвы и эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки при длительном лечении артротеком встречаются почти в 2 раза реже, чем при лечении РА только диклофенаком.

Доказано существование двух изоферментов циклооксигеназы, на которую действуют НПВС. Первый изофермент (СОХ1) оказывает влияние на целостность слизистой оболочки, функцию тромбоцитов и почечной кровоток. Второй изофермент (СОХ2) является “воспалительным”, т.е. контролирует продукцию простагландинов при воспалительных состояниях.

Учитывая эти данные, в качестве НПВС, избирательно действующего на СОХ2 и, следовательно, подавляющего синтез провоспалительных простагландинов и воспалительные реакции, и не подавляющего синтез гастроцитопротекторных простагландинов, создан препарат намебутон. При длительном применении намебутона язвы, осложнившиеся кровбтечением, наблюдались лишь в 0.03% случаев (т.е. у 1 больного из 3315), в то время как при лечении другими НПВС — в 0.5% случаев (у 6 из 1099 больных) (Espinosa, 1993; Morgan, 1993).

Помимо простагландинов в развитии воспаления большую роль играют лейкотриены и фактор активации тромбоцитов, а также металлопротеиназы. Изучается возможность применения в качестве НПВС ингибиторов 5-липооксигеназы, снижающих образование лейкотриенов, а также препарата нимезулида (он ингибирует продукцию кислородных радикалов активированными нейтрофилами, высвобождение гистамина тучными клетками и фактора активации тромбоцитов базофилами, а также угнетает активность фосфодиэстеразы IV типа).

Влияние НПВС на печень

Из других побочных действий НПВС следует указать на возможность поражения печени (холангиолитический и паренхиматозный гепатит), степень тяжести этого гепатита бывает разная — от “невинного”, преходящего повышения в крови уровня трансаминаз до тяжелого токсического гепатита. Наиболее часто поражения печени встречаются при лечении фенилбутазоном (бутадионом), индометацином, аспирином. Из новых препаратов гепатотоксичность могут проявить сулиндак, диклофенак, пироксикам. В ходе длительного лечения РА НПВС следует контролировать уровень в крови щелочной фосфатазы, аминотрансфераз,γ -глютамилтранспептидазы, фруктозо-фосфатальдолазы и других показателей функционального состояния печени.

Влияние НПВС на почки

Почки занимают ведущее место в синтезе и метаболизме простагландинов, участвующих в регуляции почечного кровотока, клубочковой фильтрации, секреции ренина, канальцевом транспортеионови обмене воды. Поэтому НПВС, влияя на синтез простагландинов, могут изменять их действие у пациентов с сердечной недостаточностью, ХПН, нефротическим синдромом и другими заболеваниями.

Аспирин уменьшает на 60% клиренс эндогенного креатинина у больных люпус-нефритом; ибупрофен, напроксен, фенопрофен могут вызвать острый канальцевый некроз; бутадион также способен вызывать поражение канальцев почек и значительно стимулирует урикозурию с дальнейшим отложением уратов в канальцах почек.

Применение индометацина, напроксена и некоторых других НПВС может вызвать развитие нефротического синдрома (за счет снижения клубочковой фильтрации, скорости образования мочи, клиренса свободной воды и экскреции электролитов).

Побочные гематологические эффекты НПВС

Наиболее часто НПВС вызывают такие гематологические нарушения, как анемия, лейкопения, тромбоцитопения, в некоторых случаях агранулоцитоз, панцитопения. Обычно такие осложнения развиваются при лечении фенилбутазоном (бутадионом), реже — сулиндаком, диклофенаком, пироксикамом. Частота гипопластической анемии при лечении бутадионом составляет 1 на 10,000—20,000 больных.

Побочные психические и неврологические эффекты НПВС

Психические нарушения и неврологические расстройства наблюдаются в 196 случаев при лечении НПВС и наиболее характерны для аспирина и индометацина.

При лечении индометацином могут быть головные боли, головокружение, сонливость, депрессия, повышение АД, психические нарушения.

При передозировке салицилатов и при повышении уровня салицилатов в крови более 20 мг развиваются тошнота, рвота, головная боль, учащенное дыхание, шум в ушах, психические расстройства.

При лечении аспирином возможны 3 типа реакции идиосинкразии: “аспириновая астма”, крапивница, ангионевротический отек Квинке, анафилактический шок.

При длительном лечении ибупрофеном у некоторых больных возможно развитие токсической амблиопии.

Кожные реакции на применение НПВС

Кожные реакции при лечении НПВС могут выражаться в виде синдрома Стивенса-Джонса (буллезная многоформная экссудативная эритема с поражением слизистых оболочек), синдрома Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), мультиформной эритемы, эксфолиативного дерматита. Последний наиболее часто наблюдается при лечении индометацином.

По данным Albengres (1988), дерматологические побочные реакции наиболее присущи фенилбутазону (развиваются в 1 случае на 10,000 назначений), фенбуфену (1:25,000) и тиапрофеновой кислоте (1:80,000) и реже всего отмечаются при назначении ибупрофена (1:200,000) и сулиндака (1:90,000).

Тщательный и длительный (на протяжении 3 лет) контроль за частотой и выраженностью побочных реакций самого разного характера был проведен в США у 2747 больных РА, принимавших

11 препаратов из группы НПВС (Fries, 1991). Суммарный “индекс токсичности” оказался наибольшим у индометацина, толметина, меклофенамовой кислоты (соответственно 3.9, 3.96, 3.86), а наименьшим — у салсалата (1.28), кишечно-растворимого аспирина (1.37) и ибупрофена (1.94). У сулиндака, фенопрофена, пироксикама, напроксена и кетопрофена “индекс токсичности” был примерно одинаковым (2.89-3.44). Таким образом, наименее токсичными из НПВС являются “старые препараты” — производные салициловой кислоты.

1.1.10, Взаимодействие НПВС с другими лекарствами

Все НПВС имеют высокую степень сродства к белкам плазмы крови, в основном к альбумину. Являясь органическими кислотами, НПВС способны вытеснять из связи с белком другие препараты (также являющиеся органическими кислотами) и занимать их место. Вытеснение лекарства из связи с белками приводит к увеличению концентрации его фармакологически активной свободной фракции.

Взаимодействие НПВС и метотрексата

При комбинированном применении салицилатов и метотрексата последний вытесняется из связи с белком, одновременно угнетается секреция метотрексата в проксимальном отделе почечных канальцев, в результате резко возрастает концентрация метотрексата в крови, и, естественно, его токсичность.

Взаимодействие НПВС и антикоагулянтов

При одновременном применении салицилатов (аспирин) с антикоагулянтами непрямого действия (производными индандиона) усиливается действие антикоагулянтов, угнетается функция тромбоцитов. При одновременном применении бутадиона и антикоагулянтов удлиняется протромбиновое время, повышается риск геморрагий. Другие НПВС также усиливают действие антикоагулянтов. Однако при взаимодействии кетопрофена, индометацина, диклофенака, сулиндака, напроксена с кумариновыми антикоагулянтами гипокоагулирующий эффект последних усиливается незначительно или по крайней мере меньше, чем при взаимодействии с салицилатами.

Взаимодействие НПВС и диуретиков

Эндогенные простагландины являются медиаторами эффектов петлевых диуретиков. НПВС, подавляя синтез простагланди-нов, снижают мочегонный эффект петлевых диуретиков. При совместном применении НПВС и калийсберегающих диуретиков (амилорид, верошпирон, триамтерен) наблюдается уменьшение натри йуретического эффекта.

Вследствие вышеизложенного возможно усугубление явлений сердечной и почечной недостаточности и отечного синдрома при лечении НПВС (особенно бутадионом), прежде всего лиц пожилого возраста.

Взаимодействие НПВС и гипотензивных средств

НПВС противодействуют гипотензивному эффекту лекарств, применяемых при артериальной гипертензии. Индометацин ослабляет гипотензивный эффект тиазидовых диуретиков, β-адрено-блокаторов, гидралазина, каптоприла, празозина. Пироксикам значительно снижает гипотензивный эффект β-блокаторов.

Эти эффекты связаны с блокирующим действием НПВС на синтез гипотензивных простагландинов.

Взаимодействие НПВС с сердечными гликозидами

При одновременном назначении фенилбутазона (бутадиона) с сердечным гликозидом Дигитоксином усиливается метаболизм дигитоксина в печени, концентрация его в крови снижается, наряду с этим бутадион вызывает задержку натрия и воды, все это может усугубить сердечную недостаточность.

Взаимодействие НПВС и гипогликемизирующих препаратов

При совместном применении салицилатов и гипогликемизирующих производных сульфанилмочевины происходит угнетение метаболизма сульфанилмочевины и толбутамида и усиливается их гипогликемизирующий эффект.

Взаимодействие НПВС и кортикостероидов

При одновременном применении аспирина и глюкокортикоидов снижается уровень аспирина в крови в связи с усилением его метаболизма, при уменьшении дозы глюкокортикоидов без изменения дозы аспирина возможно накопление салицилатов с риском интоксикации.

Взаимодействие НПВС и нейротропных средств

Фенилбутазон (бутадион) при одновременном применении с карбамазепином, фенобарбиталом ингибирует метаболизм последних и ведет к повышению уровня их в крови.

Взаимодействие НПВС между собой

В целях усиления противовоспалительного и анальгезирующего действия иногда комбинируют НПВС.

При одновременном применении аспирина и индометацина в крови снижается концентрация индометацина в связи с уменьшением его всасывания в ЖКТ и повышением экскреции с желчью. Аспирин также понижает концентрацию вольтарена в крови.

При сочетанном применении аспирина и кетопрофена уменьшается связывание кетопрофена с белками плазмы крови, повышается плазменный клиренс кетопрофена, снижается метаболическое превращение его в конъюгированные формы и их элиминация, в итоге уровень кетопрофена в плазме возрастает.

Взаимодействие НПВС и аминогликозидных антибиотиков

При совместном применении аминогликозидов и индометацина снижается выделение аминогликозидов из организма и возможна интоксикация ими.

1.1.11. Рекомендации по рациональному применению НПВС у больных ревматоидным артритом

1. Лечебный эффект НПВС проявляется достаточно быстро — обычно в течение первой недели. Если за это время состояние больного не улучшается, следует заменить препарат другим НПВС.
2. В лечении РА НПВС рекомендуется придерживаться принципа монотерапии, т.е. лечить одним НПВС, так как при приеме двух и более препаратов из группы НПВС увеличивается риск развития побочных эффектов и возможны нежелательные взаимодействия препаратов.
3. Не существует одного самого лучшего препарата для всех больных. Выбор оптимального НПВС и его дозы производится эмпирически, поскольку индивидуальная эффективность и переносимость отдельных препаратов колеблется в широких пределах. Препарат не следует менять, пока он проявляет свое действие и пока нет выраженных побочных действий.
4. Надо внимательно следить за появлением побочных действий и своевременно отменять препарат и переходить на другой.
5. Любой новый препарат для данного больного назначают сначала в заведомо небольшой дозе, чтобы уменьшить выраженность возможных аллергических реакций. При хорошей переносимости через 2-3 дня суточную дозу повышают.
   Противовоспалительная и анальгетическая активность НПВС в среднем прямо пропорциональна величине разовой и суточной дозы. Если результат терапии признается недостаточным, дозу препарата увеличивают до полной.
6. При сочетании НПВС с другими лекарственными препаратами следует помнить об их перекрестном взаимодействии с про-тивосудорожными, противодиабетическими средствами, дигитоксином и др.
7. Рекомендуется начинать противовоспалительную терапию при РА с аспирина или неацетилированных салицилатов, так как эти средства достаточно эффективны, дешевы и имеют невысокий “индекс токсичности”.
   Большинство ревматологов начинают лечение РА салицилатами еще и потому, что в последние годы созданы лекарственные формы аспирина с кишечно-растворимым покрытием таблеток (исприн, экотрин), микрокристаллизованные формы в поливинил-ацетатной оболочке (микристин и др.). Это позволило снизить частоту эрозивно-язвенных изменений желудка. Создан также аспирин продленного действия (достаточно однократного приема этого препарата в течение дня).
   В ряде случаев лечение РА целесообразно начинать с неацетилированных салицилатов (долобид, трилисат, дисалцид), которые, по данным двойных слепых исследований, не уступают по эффективности аспирину. Частота побочных реакций и гастропатий у этих препаратов значительно меньшая, чем у аспирина. Они практически не влияют на функцию тромбоцитов, не усиливают бронхоспазм у больных бронхиальной астмой, не уменьшают почечный кровоток, их можно применять 2 раза в сутки.
   Побочные реакции неацетилированных салицилатов (шум в ушах, вестибулярные нарушения, снижение слуха) не опасны, зависят от дозы и полностью исчезают после отмены. При отсутствии эффекта от салицилатов можно перейти на производные пропионовой кислоты (бруфен, напроксен, пироксикам). “Индекс токсичности” этих препаратов, особенно бруфена, ниже, чем у индометацина. Индометацин и вольтарен остаются в качестве резерва. В случае доступности бруфена, напроксена, сулиндака или плохой переносимости аспирина лечение можно начать с них, так как они переносятся хорошо.
8. Кратность приема препаратов в течение дня зависит от особенностей фармакокинетики НПВС. Для большинства из них оптимален 3-4-разовый прием (короткодействующие препараты). Предпочтение следует отдавать препаратам длительного действия.
   Ретард-формы разработаны для диклофенак-натрия (вольта-рена), индометацина (метиндол-ретард), кетопрофена, аспирина, флурбипрофена. Их принимают 1 раз в день.
9. Для повышения эффективности НПВС имеет значение индивидуальное распределение величины разовых доз препарата в течение дня в зависимости от колебаний выраженности болей и скованности у конкретного человека. При выраженной утренней скованности и интенсивных болях в суставах утром и ночью целесообразно как можно более раннее применение быстровсасывающихся НПВС или назначение длительно действующих препаратов на ночь. Наибольшей быстротой всасывания в ЖКТ и соответственно более быстрым началом действия (в пределах 1 ч) обладают ибупрофен, кетопрофен (орудие), толектин, меклофенамовая кислота, диклофенак-натрий, диклофенак-калий, натриевая соль напроксена.
   На ночь больному целесообразно принять продленные формы НПВС: метиндол-ретард — 0.075 г, метиндол в свечах — 0.075 г (ректально), диклофенак-натрий (вольтарен) ретард — 0.1 г. На недолгое время, а при хорошей переносимости — и на более продолжительные сроки больным с сильными болями ночью и утром и выраженной утренней скованностью можно рекомендовать применение двух препаратов в разное время дня (например, быстровсасывающегося или короткодействующего утром и днем — напроксена или бруфена и длительно действующего вечером — метиндол-ретарда или вольтарен-ретарда).
10. В случае сохранения интенсивных болей в суставах, несмотря на применение вольтарена или индометацина, целесообразно на некоторое время добавить анальгин или пирабутол (реопирин), разумеется, с учетом возможных побочных действий этих препаратов.
11. У большинства больных лучшим препаратом является вольтарен (диклофенак-натрий).
12. НПВС применяются при РА в течение многих месяцев, лет и даже постоянно, если они эффективны, хорошо переносятся, не вызывают серьезных побочных явлений, особенно гастропатий.
13. Монотерапия НПВС применяется только при легком течении РА. При остальных формах РА НПВС входят в комплексную терапию и применяются в сочетании с базисными средствами, нередко с глюкокортикоидами.

1.2. Кортикостероидные противовоспалительные средства (глюкокортнкоидные препараты)

Механизм действия глюкокортикоидных препаратов обусловлен прежде всего влиянием на транскрипцию генов клетки-мишени через глюкокортикоидные рецепторы.

1. В последние годы установлено, что основой иммунорегуляции и развития воспаления является система цитокинов. Глюкокортикоиды способны подавлять транскрипцию и трансляцию генов провоспалительных цитокинов — интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли (ФНО), интерлейкина-8 (ИЛ-8), кроме того, глюкокортикоиды усиливают деградацию генов ИЛ-2 и ИЛ — 2 — рецепторов. Эти эффекты обеспечивают противовоспалительный эффект глюкокортикоидов.
2. В развитии воспалительных реакций большую роль играет липокортин, который обнаруживается в лейкоцитах, эпителиальных клетках и предотвращает мобилизацию арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов путем подавления их гидролиза фосфолипазой А₂ и таким образом тормозит синтез простацикли-нов, тромбоксана, лейкотриенов. У больных РА обнаружены антитела к липокортину, которые могут подавлять его действие. Глюкокортикоиды индуцируют синтез липокортина, что ведет к подавлению активности фосфолипазы А₂ и торможению синтеза провоспалительных простагландинов и лейкотриенов, в итоге воспалительный процесс подавляется.
3. Глюкокортикоиды подавляют транскрипцию генов метал-лопротеиназ (коллагеназы, стромелизина), участвующих в конечных этапах деструкции хряща при РА, Следовательно, глюкокортикоиды способны затормозить деструкцию хряща.
4. Глюкокортикоиды уменьшают проницаемость капилляров и лизосомальных мембран, выход из лизосом протеолитических лизосомальных ферментов, тем самым снижаются их повреждающий эффект и выраженность воспалительных реакций.
5. Глюкокортикоиды подавляют фагоцитоз и миграцию ней-трофилов в очаг воспаления, что уменьшает активность воспаления.
6. Глюкокортикоиды блокируют компоненты комплемента С₁ -С₃, что тормозит воспаление.
7. Глюкокортикоиды обладают выраженным иммунодепрес-сантным эффектом, причем Т-лимфоциты-хелперы гораздо более чувствительны к действию глюкокортикоидов, чем Т-лимфоциты-супрессоры; блокируется продукция антител и аутоантител при РА.
8. Глюкокортикоиды подавляют активность фибробластов и развитие соединительной ткани, тормозят процесс фиброза.

При лечении больных РА используются следующие варианты глюкокортикоидной терапии:

1. Локальное (внутрисуставное) введение глюкокортикоидов.
2. Местное (накожное) применение глюкокортикоидов в виде мазей,
3. Системное применение глюкокортикоидов:
   • ежедневный прием глюкокортикоидов внутрь;
   • альтернирующий режим приема глюкокортикоидов;
   • пульс-терапия метилпреднизолоном;
   • сочетанное применение глюкокортикоидов с базисными противоревматическими препаратами (в первую очередь с цитостатиками).

В этом разделе будет рассматриваться системное применение глюкокортикоидов при РА. Остальные варианты глюкокортикоид-ной терапии будут обсуждены ниже.

Для системного лечения применяются следующие препараты:

• преднизолон (преднизон) — таблетки по 0.005 г, ампулы в 1 мл 30 мг (внутривенно, внутримышечно);
• триамцинолон (полькортолон, берликорт, кенакорт) — таблетки по 0.004 г;
• кеналог-40 — для внутримышечного введения (в 1 мл препарата содержится 40 мг триамцинолона);
• дексаметазон (дексазон, дексон) — таблетки по 0.0005 и 0.00075 г (т.е. 0.5 и 0.75 мг), ампулы для внутримышечного и внутривенного введения (в 1 мл содержится 4 мг дексаметазон-21-фосфата в виде натриевой соли);
• метилпреднизолон — таблетки по 0.004 г, ампулы для внутривенного и внутримышечного введения по 20, 40 и 8 мг натрия сукцината метилпреднизолона с приложением ампул с растворителем. Для длительного применения удобен препарат медрол (выпускается фирмой Upjohn), в таблетках по 4, 16, 32 и 100 мг;
• флостерон — суспензия, в 1 мл которой содержится 2 мг бетамезона динатрия фосфата и 5 мг бетамезона дипропионата. Первый является легкорастворимым глюкокортикоидом, который хорошо всасывается в ткани и обеспечивает быстрый эффект; всасывание второго глюкокортикоидного компонента происходит медленно, за счет чего увеличивается длительность действия препарата. Флостерон вводится внутримышечно (1 мл каждые 2-4 недели) или внутрисуставно, действует длительно;
• бетаметазон — 9а-фтор-16β-метилпреднизолон;
• дипрофос — аналог флостерона (США).

Побочные действия глюкокортикоидов развиваются преимущественно при длительном системном их применении (длительная пероральная терапия), особенно при назначении больших доз. При коротких курсах глюкокортикоидной терапии побочные явления бывают редко.

Основные побочные действия:

• поражение ЖКТ: развитие хронического гастрита с повышенной секреторной функцией, эрозий и язв желудка и двенадцатиперстной кишки, нередко осложняющихся кровотечением;
• кушингоидный синдром: ожирение с преимущественным отложением жира в области лица (лунообразное, круглое лицо), груди, живота; появление багрово-фиолетовых стрий (полос растяжения) в области бедер, в низу живота, в подмышечных впадинах; гипертрихоз у женщин;
• артериальная гипертензия;
• стероидный сахарный диабет (явный, манифестный или скрытый — т.е. нарушение толерантности к глюкозе);
• атрофия кожи и мышц (как проявление катаболического эффекта) и снижение мышечной силы;
• остеопороз костей и позвоночника (в редких случаях даже переломы и асептические некрозы костей);
• задержка натрия и воды в организме;
• повышенное выведение калия и кальция из организма;
• обострение хронических инфекций (в первую очередь туберкулеза);
• при длительном лечении детей задержка роста, процессов окостенения, запаздывание полового развития;
• нарушение менструального цикла;
• в редких случаях психозы, катаракты, кожные кровоизлияния;
• при длительном, особенно многолетнем лечении глюкокортикоидами развивается недостаточность коры надпочечников и при внезапном уменьшении или отмене глюкокортикоидов развивается надпочечниковый криз.

Учитывая побочные эффекты глюкокортикоидной терапии, она противопоказана при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, артериальной гипертензии II и III степени, недостаточности кровообращения II и III степени, сахарном диабете, активном туберкулезе и других активных формах инфекции, выраженном остеопорозе, тромбоэмболическом синдроме.

Для системного лечения глюкокортикоидами при РА существуют строгие показания:

• тяжелые формы РА с системными проявлениями, висцерита-ми, высокой лихорадкой, максимальной активностью процесса; в этом случае глюкокортикоиды часто комбинируют с цитостатиками (терапевтический эффект усиливается, побочные явления уменьшаются);
• неэффективность всех остальных методов лечения активного ревматоидного воспаления при суставной форме РА;
• социальные показания для назначения глюкокортикоидов в малых дозах по утрам, если больной является единственным кормильцем семьи и вынужден продолжать работу.

1.2.1. Рациональная терапия глюкокортикоидами (системная пероральная глюкокортикоидная терапия)

1. Глюкокортикоиды не должны быть первым препаратом, назначающимся сразу после постановки диагноза ревматоидного артрита.
2. Глюкокортикоиды должны назначаться по изложенным выше строгим показаниям при отсутствии эффекта от других методов лечения. Средняя суточная доза преднизолона составляет 7.5-15-30 мг, в наиболее тяжелых случаях — 40-60 мг или проводится пульс-терапия. Указанные дозы назначают до получения терапевтического эффекта, затем каждые 5-7 дней доза постепенно снижается на 1/4-1/8 таблетки до поддерживающей дозы (обычно 2.5-5-7.5 мг преднизолона). Эту дозу принимают до стойкого улучшения. Длительность курса лечения зависит от тяжести течения РА.
   При достижении поддерживающих доз можно попытаться перейти на методику альтернирующей терапии, т.е. назначение удвоенной поддерживающей дозы через день. Альтернирующая терапия позволяет уменьшить вероятность подавления функции надпочечников и их атрофии, так как в день, когда глюкокортикоиды не принимаются, происходит повышенный выброс гипофизом кортикотропина, что стимулирует пучковую зону коры надпочечников. Однако перевод больного на альтернирующий метод глюкокортикоидной терапии должен проводиться под контролем его состояния. При усилении болей в суставах и скованности на фоне альтернирующего метода приходится прибегать к ежедневной терапии глюкокортикоидами.
   В дни перерыва целесообразно применить этимизол по 0.1 г 2-3 раза в день для стимуляции гипофизарно-надпочечниковой системы.
   
3. Если первоначальные (исходные) дозы глюкокортикоидов сравнительно невелики (7.5-10 мг преднизолона в сутки), можно сразу попытаться применить альтернирующую терапию. Существует мнение, что тканевые биологические эффекты преднизолона сохраняются в течение 2 суток. Однако альтернирующий метод обычно используют после подавления воспалительной и иммунологической активности, т.е. с переходом на поддерживающую терапию.
4. Для длительного лечения наиболее пригоден метилпредни-золон (медрол); эти препараты меньше других обладают катаболи-ческими эффектами (в меньшей мере вызывают атрофию кожи, мышц, остеопороз костей, позвоночника). Препараты триамцино-лон, дексаметазон в связи с их выраженным катаболическим действием рекомендуется применять кратковременно при обострении и непереносимости преднизолона. Дозы триамцинолона и декса-метазона пересчитываются по отношению к преднизолону “таблетка за таблетку”.
5. Целесообразно попытаться ввести всю суточную дозу глюкокортикоида в 8 ч утра. Именно в это время наблюдается наибольшая активность пучковой зоны надпочечников и при приеме суточной дозы глюкокортикоидов в это время вероятность угнетения надпочечников наименьшая. Если такой метод приема глюкокортикоидов не обеспечивает уменьшения скованности и боли в суставах на длительный промежуток времени, можно назначить ²/₃ дозы в 8 ч утра и 1/3 дозы в 10-12 ч, т.е. вся доза принимается в первой половине дня. Однако у ряда больных возникает необходимость трех- и даже четырехкратного приема в течение суток (утром, 2 раза днем и на ночь). Но и в этом случае большую часть дозы приходится давать утром.
6. Нецелесообразно использовать для системной глюкокорти-коидной терапии депо-препараты внутримышечно, так как в этом случае невозможно учесть суточный ритм болей, препарат адсорбируется неравномерно, уровень его в крови колеблется, кроме того, депо-препараты могут вызвать тяжелые атрофии глютеаль-ных мышц, а также стойкую блокаду функции надпочечников.
7. Перед назначением глюкокортикоидов надо оценить все “за” и “против” этого метода, учесть противопоказания к нему, а в ходе лечения следить за появлением побочных эффектов глюкокортикоидной терапии и вовремя отменить ее, если же это невозможно, то снизить дозу и с корригировать неблагоприятные эффекты лечения.
8. Следует также всегда помнить о возможности развития кортикостероидной зависимости, особенно при назначении больших доз глюкокортикоидов и длительной терапии. Поэтому важно пытаться обойтись меньшими дозами и непродолжительными курсами, а также использовать альтернирующий метод лечения.
9. Глюкокортикоиды не должны быть единственным препаратом, они должны быть лишь составной частью комплексной медикаментозной терапии. Как правило, их сочетают с НПВС (что позволяет иногда сократить дозу глюкокортикоидов даже на 50%) и с базисными средствами.

1.2.2. Пульс-терапия метилпредпизолопом

Пульс-терапия метилпреднизолоном заключается во внутривенном введении очень больших доз в течение короткого времени.

Этот метод применяется при наиболее тяжелых, быстро прогрессирующих суставно-висцеральных формах РА, ревматоидном васкулите, остром активном воспалении суставов.

Метод пульс-терапии осуществляется следующим образом: внутривенно капельно в течение 30-60 мин вводятся большие дОзы метилпреднизолона (не менее 1 г) 1 раз в день на протяжении 3 суток. Наиболее часто для пульс-терапии используют метилпреднизолон, который был впервые синтезирован фармацевтической компанией Upjohn (США). Лекарственная форма метилпреднизолона натрия сукцинат, используемая для внутривенного вливания, выпускается под торговым названием “Солу-Медрол”. Солумедрол при внутривенном введении в течение 1 ч достигает максимальной концентрации в плазме с последующим быстрым снижением ее в течение последующих 6-7 ч. Через 4 дня в периферической крови обнаруживают только следовые количества активного метилпреднизолона, недостаточные для депо-эффекта. Однако метилпреднизолон активно накапливается в различных тканях, особенно в эритроцитах, некоторых висцеральных тканях и головном мозге. Метилпреднизолон обладает способностью в большей степени депонироваться в воспаленных, чем в нормальных тканях. Эти фармакологические свойства солу-медрола, а также минимальная минералокортикоидная активность позволяют рассматривать его как средство выбора для пульс-терапии. Больным пожилого возраста с тенденцией к артериальной гипертензии и поражением миокарда более целесообразно введение меньших доз солу-медрола (250-500 мг) в течение нескольких дней.

Пульс-терапию метилпреднизолоном у больных РА с наиболее тяжелыми формами, ревматоидным васкулитом необходимо сочетать с активной цитостатической терапией, в первую очередь циклофосфамидом, так как только комбинированная терапия позволяет реально улучшить прогноз заболеваний (методику комбинированной пульс-терапии метилпреднизолоном и циклофосфамидом — см. в разделе “Базисные средства”).

Преимуществом пульс-терапии метилпреднизсшоном является достаточно низкая частота побочных действий, а также возможность в дальнейшем использовать более низкие дозы глюкокортикоидов для поддерживающей терапии.

Побочные эффекты пульс-терапии метилпреднизолоном: Частые: гиперемия лица, изменение вкусовых ощущений, транзиторная артериальная гипертензия, транзиторная гипергликемия, артрит, артралгии, миалгии.

Редкие: некупирующаяся икота, анафилактические реакции, коллапс, неврологические расстройства (судороги, галлюцинации, головные боли, тошнота), диссеминация инфекции, внезапная смерть (аритмии на фоне электролитных нарушений — гипокалиемии).

При пульс-терапии метилпреднизолоном запрещается применение фуросемида.