4.    Патогенетическое лечение

Патогенетическое лечение острого нефрита — это активная терапия, влияющая на патогенетические механизмы заболевания. К патогенетическим методам лечения относятся: иммунодепрессантная терапия, лечение антикоагулянтами и антиагрегантами, лечение НПВС, лечение аминохинолиновыми соединениями.

4.1.    Иммунодепрессантная терапия

4.1.1.    Лечение глюкокортикоидами

Глюкокортикоиды обладают противовоспалительным, десенсибилизирующим и иммунодепрессантным действием (подавляют аутоиммунные реакции), стабилизируют лизосомальные мембраны и ингибируют выход протеалитических ферментов из лизосом. Они уменьшают продукцию интерлейкинов во время взаимодействия макрофагов и Т-хелперов, останавливают активацию комплемента, снижают проницаемость базальной мембраны капилляров клубочков. Под влиянием глюкокортикоидной терапии увеличивается диурез, исчезают отеки, уменьшается или полностью исчезает мочевой синдром, особенно протеинурия, цилиндрурия, улучшается белковый состав сыворотки крови, снижается гиперхолестеринемия. В силу указанных механизмов глюкокортикоиды тормозят прогрессирование гломерулонефрита.

Показания к назначению глюкокортикоидов при остром гломерулонефрите:

• нефротическая форма острого гломерулонефрита без выраженной артериальной гипертензии и гематурии;
• затянувшееся течение острого гломерулонефрита (при длительности значительной протеинурии более 1 месяца) при отсутствии артериальной гипертензии, явлений сердечной недостаточности;
• острая почечная недостаточность при остром гломерулонефрите.

Оптимальная доза преднизолона (он применяется наиболее часто по сравнению с другими глюкокортикоидами) составляет 1 мг/кг в сутки в течение 1¹/₂-2 месяцев. В последующем она постепенно уменьшается на 2.5-5 мг каждые 5-7 дней. При чрезвычайно высокой активности острого гломерулонефрита проводится пульс-терапия метил преднизолоном (см. гл. “Лечение хронического гломерулонефрита”). О применении глюкокортикоидов при остром диффузном гломерулонефрите, осложнившемся ОПН, см. в гл. “Лечение острой почечной недостаточности”.

Побочные явления, развивающиеся при лечении глюкокортикоидами, описаны в гл. “Лечение бронхиальной астмы”.

Противопоказания к назначению глюкокортикоидов при остром гломерулонефрите: артериальная гипертензия, тромбоз почечных сосудов.

4.1.2. Лечение пегормональпыми иммунодепрессантами

Лечебный эффект негормональных иммунодепрессантов (цитостатиков) обусловлен их иммунодепрессантным, противовоспалительным и антипролиферативным действием. Наиболее важным аспектом действия цитостатиков является подавление аутоиммунного воспаления. К цитостатикам относятся антиметаболиты (имуран, азатиоприн, меркаптопурин) и алкилирующие средства (хлорбутин, циклофосфамид, лейкеран, хлорамбуцил).

Показания к назначению цитостатиков при остром гломерулонефрите:

• нефротический синдром, резистентный к лечению глюкокортикоидами (в том числе и при сочетании с артериальной гипертензией);
• наличие противопоказаний к назначению глюкокортикоидов при нефротическом синдроме (артериальная гипертензия, сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки);
• развитие глюкокортикоидной зависимости и побочных явлений глюкокортикоидов при лечении острого гломерулонефрита. Подключение цитостатиков в этой ситуации позволяет уменьшить дозы глюкокортикоидов и, следовательно, выраженность побочных явлений.

Азатиоприн (имуран) и меркаптопурин назначают по 2-3 мг на 1 кг массы тела больного (150-200 мг) в сутки, циклофосфамид — по 1.5-2 мг/кг (100-150 мг) в сутки, лейкеран — по 0.2 мг/кг в сутки в течение 4-8-10 недель. В дальнейшем рекомендуется поддерживающая терапия в суточной дозе, равной 1/2 или 1/3 оптимальной, на протяжении 4-6 месяцев (при необходимости — дольше).

Следует помнить о возможных побочных явлениях цитостатиков: лейкопении, анемии, тромбоцитопении, присоединении инфекционных заболеваний, повреждении половых клеток и развитии бесплодия, поражении печени. Лечение цитостатиками должно проводиться под обязательным еженедельным контролем общего анализа крови.

Для уменьшения побочного действия цитостатиков и преднизолона целесообразно сочетанное их применение, в этом случае назначают половинные дозы преднизолона.

4.2. Лечение антикоагулянтами и антиагрегантами

4.2.1. Лечение гепарином

Механизм действия гепарина:

• подавление аутоиммунного воспаления благодаря его антикомплементарной активности;
• снижение проницаемости клубочковых капилляров, восстановление отрицательного заряда клубочковой базальной мембраны, в результате — значительное уменьшение протеинурии;
• торможение адгезии и агрегации тромбоцитов, восстановление отрицательного заряда интимы поврежденного соруда, предотвращение образования тромба и улучшение микроциркуляции;
• подавление всех фаз свертывания крови (прямое и быстрое антикоагулянтное действие);
• гиполипидемическое, натрийуретическое и диуретическое действие, выраженное противовоспалительное действие.

Показания к назначению гепарина при остром гломеруло-нефрите:

• нефротическая форма заболевания. В развитии этой клинической формы острого нефрита большую роль играет внутрисосудистая коагуляция с отложением фибрина в почечных клубочках;
• развитие острой почечной недостаточности при остром гломерулонефрите;
• ДВС-синдром в гиперкоагуляционной фазе.

Поскольку гепарин способствует значительному увеличению диуреза (в связи с антиальдостероновым эффектом) и уменьшению отечного синдрома, существенно уменьшает протеинурию, диспротеинемию и гиперхолестеринемию, при нефротической форме острого гломерулонефрита его назначают, если нет эффекта от других методов лечения.

Гепарин вводится под кожу живота по 5000-10,000 ЕД через каждые 4-6 ч. Согласно данным И. Е. Тареевой и Н. А. Мухина (1985), суточная доза гепарина составляет 10,000-40,000 ЕД. Доза считается адекватной, если спустя 5 ч после подкожного введения гепарина время свертывания крови увеличивается в 2-3 раза по сравнению с исходным, тромбиновое время — в 2 раза.

Гепарин в суточной дозе 25,000-30,000 ЕД улучшает почечную микроциркуляцию, вызывает диуретический и гипотензивный эффект. Курс лечения гепарином обычно составляет 6-8 недель, при необходимости — до 3-4 месяцев.

Следует помнить о возможности геморрагических осложнений при лечении гепарином и противопоказаниях к назначению гепарина (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки).

Привлекает внимание применение низкомолекулярного гепарина. Известно, что гепарин содержит различные фракции, функциональные свойства которых неодинаковы. Фирменные препараты гепарина являются смесью низкомолекулярной (7000 дальтон) и высокомолекулярной (более 25,000 дальтон) фракций. Низкомолекулярная фракция гепарина обладает избирательным антитром-ботическим эффектом с меньшей вероятностью развития геморрагических осложнений, что обусловлено тормозящим воздействием на активную форму фактора Х_а, в то время как высокомолекулярная фракция обладает преимущественно антитромбопластиновой активностью (Р. С. Сатоскар, С. Д. Бандаркар, 1986).

Препаратом низкомолекулярной фракции гепарина является вессед (сулодексид), его назначают внутримышечно по 600 ЛЕ 2 раза в сутки в течение 15 дней, далее внутрь в капсулах по 500 ЛЕ 2 раза в день в течение 2-3 месяцев. По сравнению с гепарином препарат удобен тем, что может назначаться 2 раза в день и не вызывает развития геморрагических явлений. Антикоагулянтный и антиагрегантный эффекты такие же, как у гепарина.

По окончании курса лечения гепарином для продолжения антикоагулянтной терапии могут быть назначены антикоагулянты непрямого действия в течение 1-2 месяцев в дозе, достаточной для поддержания протромбинового индекса на уровне 45-60%. В неф-рологической практике наиболее распространен фенилин. В 1-й день его назначают 3 раза по 0.03 г, во 2-й день — по 0.03 г 3 раза, в дальнейшем — по 0.045-0.06 г в сутки в зависимости от уровня протромбина в крови. В связи с медленным развитием антикоагу-лянтного эффекта фенилин следует назначать за 1-2 дня до окончания лечения гепарином. Отмена гепарина производится путем медленного снижения доз в последнюю неделю лечения.

Следует заметить, что лечение непрямыми антикоагулянтами в нефрологии в последнее время распространено не так широко, как прежде. Значительно более часто применяются антиагреганты.

4.3.    Лечение антиагрегантами

Антиагреганты — препараты, подавляющие агрегацию и адгезию тромбоцитов, внутрисосудистую гемокоагуляцию. Из антиагрегантов при лечении острого гломерулонефрита, как правило, применяется курантил (дипиридамол). Выявлено также гипотензивное действие курантила, обусловленное повышением синтеза простагландина Е₂; кроме того, препарат увеличивает эффективный почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации.

Показания к назначению курантила: любой вариант острого гломерулонефрита, кроме гематурического, т.е. курантил показан при нефротическом, гипертоническом, затянувшемся варианте, а также при остром гломерулонефрите с изолированным мочевым синдромом.

Курантил назначается в суточной дозе 225-400 мг, чаще в сочетании с антикоагулянтами либо с индометацином, реже — изолированно. Курс лечения в оптимальной дозе длится около 6-8 недель, а затем в поддерживающей дозе (50-75 мг) длительно — 6-12 месяцев и более. По тем же показаниям, что и курантил, применяется антиагрегант трентал в дозе 0.2-0.3 г в сутки (в 3 приема).

Антикоагулянты и антиагреганты большей частью назначаются в сочетании с другими лекарственными средствами (глюкокортикоидами, цитостатиками).

4.4.    Применение НПВС

НПВС ингибируют синтез провоспалительных простагландинов, подавляют активность медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, брадикинина), ограничивают миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, снижают их фагоцитарную активность, обладают фибринолитическими и антиагрегантными свойствами, а также умеренным иммунодепрессантным эффектом.

Установлено снижение протеинурии под влиянием НПВС. Однако наряду с этим возможны снижение клубочковой фильтрации, почечного плазмотока, уменьшение экскреции натрия с мочой, повышение АД. Эти отрицательные влияния НПВС при остром гломерулонефрите особенно выражены при высокой активности воспалительного процесса. В связи с этим возможность нарушения функции почек при лечении этими препаратами, показания к назначению их при остром гломерулонефрите резко ограничены.

Показанием к применению НПВС является затянувшаяся протеинурия при отсутствии артериальной гипертензии, отеков, олигурии, выраженной активности воспалительного процесса. Наиболее целесообразно применение вольтарена (ортофена) по 75-150 мг в сутки в течение 4-8 недель. Индометацин применяется реже в связи с его более выраженным повреждающим влиянием на ЖКТ. Побочные действия НПВС изложены в гл. “Лечение ревматоидного артрита”.

4.5. Лечение аминохинолиновыми соединениями

Аминохинолиновые соединения обладают противовоспалительным действием, стабилизируют лизосомальные мембраны и уменьшают выход из клеток лизосомальных ферментов, ингибируют синтез провоспалительных простагландинов, уменьшают агрегацию тромбоцитов, оказывают умеренное иммунодепрессантное действие.

При остром гломерулонефрите аминохинолиновые соединения могут применяться при затяжном течении заболевания и нефротической форме гломерулонефрита, в частности, тогда, когда противопоказаны глюкокортикоиды (высокое АД, гиперазотемия). Действие препаратов развивается очень медленно, отчетливый эффект может проявиться лишь через 6-12 месяцев непрерывного лечения. В условиях стационара аминохинолиновые соединения назначаются в дозе 0.5-0.75 г в сутки на протяжении 3-6 недель, а затем в поддерживающих дозах по 0.25 г в течение нескольких месяцев амбулаторно. Наиболее часто применяется делагил в указанных дозах. Побочные действия делагила: перерождение сетчатки, лейкопения, аллергические кожные сыпи, диспептические расстройства.

В настоящее время аминохинолиновые соединения при остром диффузном гломерулонефрите применяются редко в связи с малой их эффективностью.