При многократном введении гентамицина, тобрамицина, сизомицина, изепамицина внутримышечно или внутривенно (при сохранной функции почек) кумуляции препаратов в сыворотке крови отмечено не было [Grimsley С., Thomson А.Н., 1999; Lin С.С. etal., 1997; NahataM.C., 1992]. Однако при введении гентамицина более 7-10 дней может отмечаться подъем пиковой и минимальной концентрации гентамицина у взрослых с нормальной функцией почек [Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В., 1996]. Лихорадочные состояния различной этиологии оказывают влияние на течение биохимических процессов в организме, что в свою очередь сказывается на фармакокинетике [Яковлев С.В., 1997]. Концентрация аминогликозидов в сыворотке крови при этом может снижаться на 40% вследствие ускорения их элиминации на фоне возрастания частоты сокращений сердца и сердечного выброса, усиления почечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации.
Имеются данные, указывающие, что при гипоксемии период полу-выведения аминогликозидов увеличивается почти в 1,5 раза, ванкомицина — на 75%, элиминация антибиотиков замедляется [Amaker R.D., DiPiro J.T., Bhatia J., 1996; Cohen P., 1990]. Таким образом, на фармакокинетику антибиотиков могут влиять различные клинико-функциональные факторы, определяющие состояние больного.
Эффективность лечения во многом зависит от пути введения лекарственного средства в организм больного. В педиатрической практике предпочтительно пероральное назначение антибактериальных препаратов. Достоинством этого пути введения является удобство применения, сравнительная безопасность. Парентеральное (внутривенное и внутримышечное) введение антибиотиков показано при тяжелой или генерализованной инфекции, когда требуется быстрое достижение максимального и стабильного уровня препарата в крови и тканях, когда затруднен или невозможен прием лекарств внутрь (новорожденные, больные без сознания, больные на ИВЛ), при нарушениях всасывания, а также при отсутствии лекарственных форм для приема внутрь [Яковлев С.В., 1997].
При сравнительном изучении ряда парентеральных и пероральных антибиотиков, близких по спектру действия, была доказана эффективность оральных антибиотиков при лечении легких и среднетяжелых форм пневмонии у детей [Середа Е.В., Катосова Л.К., Платонова М.М., 1998; Hoppe J.E., 1996; Langtry H.D., Balfour J.А., 1998].
В лечении тяжелых форм пневмоний хорошо зарекомендовал себя метод “последовательной” или “ступенчатой” (step-down) терапии [Иоников В.Е. и др., 1999; Chan R. et al., 1995; Vogel F., 1995]. При использовании этого режима лечение начинается с парентерального введения антибиотика. При достижении клинического эффекта (обычно через 2-4 суток), когда парентеральная терапия обеспечит улучшение состояния больного, возможен переход на пероральный прием антибиотика. Такая пошаговая терапия осуществляется одним и тем же антибиотиком (например, цефуроксим внутривенно — цефуроксим аксетил перорально, цефрадин внутривенно — перорально) или разными антибиотиками (например, цефотаксим или цефтриаксон парентерально — цефуроксим аксетил или цефиксим перорально). Большое значение в оптимизации применения антибактериальных препаратов имеет кратность введения [Chuck S.K., 2000].
Известно, что бактерицидное действие бета-лактамных антибиотиков, гликопептидов и макролидов является зависимым от времени и относительно зависимым от концентрации процессом, т.е. скорость киллинг-эффекта этих антибиотиков перестает расти при концентрациях, превышающих минимальную подавляющую концентрацию (МПК) в 4-8 раз, когда наступает блокада синтеза пептидогликана и пенициллин связывающих белков [de Hoog М. et al., 2000; Yasuhara M. et al., 1998]. Адекватный клинический и бактериологический эффекты можно ожидать в тех случаях, когда концентрация этих антибиотиков в крови превышает МПК возбудителей в течение 40% интервала дозирования [Thoroddsen Е., 1998]. Поэтому наиболее рациональным способом достижения антибактериального эффекта является создание стационарной концентрации антибиотика. Достичь этого можно либо путем постоянной инфузии, либо частым введением препарата — 3-4 раза в сутки [Яковлев С.В., 2000]. Особую важность для эффективного применения имеет точность соблюдения интервалов между введениями этих препаратов [Ambrose P.G., Owens R.S., 2000].
Аминогликозиды, фторхинолоны, метронидазол подавляют рост бактерий в зависимости от концентрации. Наиболее эффективное подавление роста бактерий этими антибиотиками происходит при концентрации, превышающей МПК в 10-12 раз [Ambrose P.G., Owens R.S., 2000; Garraffo R., 1994; Tod M., Padoin C., Petitjean O., 2000]. Соотношение C max/МПК оказывает влияние на киллинг-эффект аминогликозидов, имеющих по сравнению с бета-лактамами иную мишень в бактериальной клетке (рибосомы), и продолжительность постантибиотического эффекта на микроорганизмы. Поэтому важным для эффективного применения этих препаратов является создание высоких максимальных (пиковых) концентраций в крови, что достигается введением антибиотика 1-3 раза в сутки [Hoey L.L., 1997].
В связи с этим в последние годы активно обсуждается режим однократного введения аминогликозидов, когда вся суточная доза препарата, рассчитанная обычным путем, вводится один раз вдень. Анализируя данные микробиологического и фармакокинетического мониторинга, ряд авторов считает, что режим однократного введения аминогликозидов обеспечивает оптимальное соотношение пика концентрации в крови и минимальной подавляющей концентрации для бактерий, что повышает эффективность этих препаратов и снижает риск развития нефротоксичности [Bass K.D., 1998; Garraffo R., 1994; Sanchez-Alcaraz A. etal., 1998]. Снижение затрат и отсутствие необходимости мониторинга концентрации дает существенный фармакоэкономический эффект [Chuck S.K. et al., 2000]. Однако не все авторы разделяют эту точку зрения [LangiassT.M., Mickle T.R., 1999; Wade W.E., McCalIC.Y., 1995]. Другие считают, что, частота развития ото- и нефротоксичности не зависит от кратности введения аминогликозидов у больных с нормальной функцией почек [Rosario М.С. et al., 1998; Toyonaga Y., 1997]. Однократный режим дозирования не рекомендуется использовать у больных с нарушенной функцией почек, у особых категорий больных (больные с ожогами, нейтропенией, реанимационные больные, больные на ИВЛ, дети раннего возраста) [Gous A.G. et al., 1995; HoeyL.L. etal., 1997; Konrad F. etal., 1993; Winnie G.B. etal., 1991].