Фармакокинетика антибиотиков в значительной степени зависит от связывания с белками плазмы крови. Только свободная, несвязанная с белками фракция препарата обладает антимикробной активностью и способностью распределяться в тканях. Дети раннего возраста, особенно новорожденные и недоношенные, имеют низкий уровень альбумина в плазме крови. Это снижает эффективность таких антибиотиков, для которых белковое связывание служит транспортным механизмом, обеспечивающим доставку антибактериального препарата в очаг воспаления. Так, данные целого ряда исследователей свидетельствуют о низкой (не выше 50%) антибактериальной активности цефтриаксона у новорожденных детей с гнойным менингитом [Самсыгина Г.А., 1999; Ambrose P.G., Owens R.S., 2000; Long S.S., Pickering L.K., Prober C.G., 1997]. К антибиотикам, активность которых практически не зависит от уровня белков плазмы, относятся некоторые цефалоспорины (цефазолин, цефамандол, цефотаксим, цефуроксим, цефтазидим), аминогликозиды, карбопенемы, уреидопенициллины, ванкомицин, хлорамфеникол. Очевидно, что их действие не будет снижено в условиях гипопротеинемии.

На процессы биотрансформации лекарственных препаратов существенное влияние оказывает активность ферментных систем организма ребенка. При этом большую роль играет активность глюкуронилтрансферазы печени, которая участвует в конъюгации ряда антибиотиков, а также уровень тубулярной экскреции конъюгатов препаратов. Известно, что эти процессы значительно снижены у детей первых месяцев жизни [LewisD.A., ReevesD.S., 1994]. Именно с недостаточной активностью глюкуронилтрансферазы печени и низким уровнем экскреции конъюгатов связано токсическое действие хлорамфеникола у новорожденных, характеризующееся прогрессирующим снижением артериального давления, коллапсом, приводящим к развитию шока (“синдром серого младенца”). Некоторые цефалоспориновые антибиотики (цефоперазон, моксалактам, цефтриаксон) в обычных терапевтических дозах способны связывать свободные рецепторы альбумина, что приводит к задержке связывания и выведения билирубина из тканей. Это может стать причиной развития желтухи и ядерной энцефалопатии в периоде новорожденности. Этому способствуют также низкий уровень альбумина, низкая активность глюкуронилтрансферазы печени, более высокая проницаемость гематоэнцефалического барьера для билирубина и высокий уровень лизиса эритроцитов.

Таким образом, незрелость метаболических процессов у детей первого года жизни приводит к уменьшению клиренса и удлинению периода полувыведения тех антибиотиков, для которых метаболизм является существенным механизмом элиминации [Amaker R.D., DiPiro J.T., Bhatia J., 1996; Gous A.G. etal, 1995].

Выделение большинства лекарственных веществ и их метаболитов осуществляется почками. Как известно, большинство бета-лактамных антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины) и аминогликозиды элиминируются из организма путем клубочковой фильтрации [Lin С.С. etal., 1997]. Так, за 24 ч почками выводится от 80% до 90% введенной дозы аминогликозидов, причем большая часть выводится в первые 8 ч. Гломерулярная фильтрация остается относительно постоянной, на низком уровне до 34 нед. гестации (до окончания формирования гломерул). У новорожденных детей величина клубочковой фильтрации составляет 1/20-1/30 от таковой у взрослого человека. Повышение клубочковой фильтрации после рождения больше зависит от постконцептуального, чем от постнатального возраста. Обнаруживается корреляция между почечным клиренсом гентамицина и гестационным возрастом [Lewis D.A., Reeves D.S., 1994]. Клубочковая фильтрация у детей достигает уровня, свойственного взрослому человеку, к 2-3 годам, а канальцевая секреция — только к 5-7 годам. Эти функциональные особенности почек у детей раннего возраста приводят к удлинению периода полувыведения большинства антибиотиков, особенно у детей первого полугодия жизни. Рядом авторов [Chuck S.K., Raber S.R., Rodvold К.A., Areff D., 2000; Langlass T.M., Mickle T.R., 1999; Paap C.M., Nahata M.C., 1999] был проведен анализ между сывороточной концентрацией гентамицина и интервалами между введениями у недоношенных новорожденных. Оказалось, что интервал в 18 ч слишком мал для новорожденных с массой при рождении ниже 1000 г и гестационном возрасте менее 28-30 недель. Фармакокинетический контроль уровней аминогликозидов, корректировка режимов применения для создания оптимальных уровней в крови являются гарантией эффективного и безопасного применения этих препаратов.

Помимо возрастных физиологических особенностей на фармакокинетику антибиотиков у детей влияют и другие факторы. В значительной степени на фармакокинетику антибиотиков влияет функциональное состояние печени и почек, определяющее метаболизм лекарственных препаратов и их элиминацию. Так, было показано, что у больных с почечной недостаточностью отмечается выраженное уменьшение элиминации аминогликозидов, что при многократном применении быстро приводит к его кумуляции и увеличению риска развития токсических эффектов [Страчунский Л.С., Козлов С.Н., 1994]. При этом период полувыведения аминогликозидов увеличивается, т.к. он обратно пропорционален показателю клиренса креатинина [Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А., 1980].