Лекарственная терапия в неонатальной пульмонологии

В неонатальной практике респираторные проблемы играют весьма заметную роль. Достаточно сказать, что в последние годы респираторные заболевания в структуре неонатальных потерь в Российской Федерации занимают первое место. Среди причин дыхательных нарушений у новорожденных выделяют легочные и внелегочные.

Внелегочные причины: поражение центральной нервной системы, врожденные пороки сердца, синдром персистирующих фетальных коммуникаций, острая кровопотеря, полицитемия, диафрагмальная грыжа, гипотермия, гипертермия, метаболический ацидоз. Совершенно очевидно, что при этих ситуациях во главу угла должна быть поставлена этиотропная терапия, при которой лекарственные средства имеют относительно невысокий удельный вес.

К легочным причинам относят врожденные и неонатальные пневмонии, аспирационный синдром, синдром задержки фетальной жидкости, пороки развития легких, синдром утечки воздуха, ателектазы легких и болезнь гиалиновых мембран или идиопатический респираторный дистресс-синдром. Последний наиболее часто встречается у недоношенных детей. Так, риск развития болезни гиалиновых мембран у пациентов, родившихся при сроке гестации менее 28 недель, составляет 60%, при сроке гестации — от 32 до 36 недель — 20%, а при сроке гестации более 37 недель — 5%.

Хотя этиология и патогенез болезни гиалиновых мембран достаточно сложны и не до конца уточнены, тем не менее никем не оспаривается один из наиболее существенных факторов ее развития — дефицит сурфактанта. Последний синтезируется альвеолоцитами второго типа, обладает способностью снижать поверхностное натяжение в легочных альвеолах, предотвращая их коллапс и развитие ателектазов. До 80% сурфактанта составляют фосфолипиды, причем более 50% фосфатидилхолин (лецитин). Другие фосфолипиды (сфингомиелин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозитол, фосфатидилэтаноламин и др.) представлены в значительно меньших объемах.

Известно два способа образования фосфатидилхолина — метилирование этаноламина и холиновый путь, при котором производное цитидина присоединяется не к глицериду, а к холину. Предполагается, что синтез сурфактанта начинается на 20-24-й неделе внутриутробной жизни, однако образование лецитина идет с помощью метилирования и только с 32-36 недель гестации лецитин синтезируется холиновым путем. Процесс образования лецитина весьма чувствителен к гипоксии, гипотермии и ацидозу, что является одним из важных звеньев патогенеза болезни гиалиновых мембран.

При дефиците сурфактанта нарушается соотношение вентиляция -кровоток в легких, развиваются ателектазы, гипоксемия, смешанный ацидоз, снижается эластичность легких, повышается сопротивление в легких кровотоку, появляется гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток, развивается спазм легочных сосудов, увеличивается их проницаемость, плазма пропотевает в альвеолы, образуется фибрин, который при дефиците плазминогена, свойственном преждевременно рожденным, является основой гиалиновых мембран.

Способствует образованию гиалиновых мембран артериальная гипотензия, гиповолемия, гипотермия, ацидоз, инфекция. Тем не менее, ведущим считается дефицит сурфактанта. Неудивительно, что почти всю вторую половину XX века велись поиски возможности стимулировать синтез сурфактанта и созревания легких у плодов. Для этой цели использовались кортикостероиды, амброксол, бромгексин, бета-адреномиметики, этимизол. Ряд препаратов не выдержал испытания временем и не подтвердил эффективность с позиций доказательной медицины (бромгексин, этимизол).

В настоящее время при угрозе преждевременных родов на сроке 28-34 недели предпринимаются попытки затормозить родовую деятельность с помощью бета-адреномиметиков, спазмолитиков либо применением сернокислого магния. Для профилактики респираторного дистресс-синдрома (РДС) наиболее широко используется кортикостероидная терапия, позволяющая в среднем в два раза снизить частоту развития этого тяжелого заболевания.

Существует несколько равно-эффективных режимов введения кортикостероидов беременным ;

• бетаметазон (целестон)12 мг в/м дважды через 12 ч;
• дексаметазон по 5 мг в/м, четыре введения через 12 ч;
• гидрокортизон по 500 мг в/м, четыре введения через каждые 6 ч.

Как правило, эффект от кортикостероидной терапии наступает через 24 ч и сохраняется в течение 7 суток. Если удалось сохранить беременность, то целесообразно еженедельное введение бетаметазона или дексаметазона по 12 мг внутримышечно для пролонгирования эффекта. Однако существует целый ряд противопоказаний для введения кортикостероидов беременным:

• наличие бактериальной или вирусной инфекции;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• артериальная гипертензия.

При сочетании кортикостероидов с бета-адреномиметиками возможны изменения в углеводном и жировом обмене, особенно у беременных с сахарным диабетом. Поэтому в таких случаях необходим мониторинг содержания сахара в крови.

При противопоказаниях к кортикостероидной терапии альтернативой в профилактике РДС может быть препарат лактин, стимулирующий выработку пролактина и участвующий в созревании сурфактантной системы. Лактин вводится беременным внутримышечно в дозе 200 ЕД трехкратно с интервалом в 8 ч. Однако при необходимости интервал может быть сокращен до 6 ч. Несмотря на то, что профилактические мероприятия зримо снижают частоту болезни гиалиновых мембран, до окончательного решения проблемы еще далеко. Тем не менее, современные технологии позволяют довольно успешно лечить это тяжелое заболевание.

Суть современных технологий заключается в лечебном комплексе, сочетающем в себе рациональное использование оксигенотерапии, различных способов респираторной поддержки (метод спонтанного дыхания под постоянным положительным давлением в дыхательных путях с помощью носовых канюль, лицевой маски и интубационной трубки), традиционной искусственной вентиляции в различных режимах и высокочастотной осциляторной вентиляции легких в сочетании с лекарственной терапией.

Сегодня не вызывает сомнения тот факт, что наиболее эффективным методом лечения дыхательной недостаточности при респираторном дистресс-синдроме у новорожденных является искусственная вентиляция легких. Однако положительные эффекты ИВЛ, связанные с повышением внутригрудного давления и расправлением ателектазов, очень скоро превращаются в отрицательные факторы, ведущие к развитию таких осложнений, как синдромы утечки воздуха, бронхолегочная дисплазия.

Повреждающее действие на легочную ткань оказывает увеличенное давление в дыхательных путях и высокие концентрации кислорода. Поэтому уменьшение концентрации кислорода в газовой смеси и инспираторного давления при сокращении общей продолжительности ИВЛ является залогом снижения частоты осложнений, инвалидизации и повышения выживаемости при респираторном дистресс-синдроме. Одним из наиболее эффективных способов достижения этой цели является патогенетически обоснованная заместительная терапия экзогенными сурфактантами. Последние применяют как для лечения при респираторном дистресс-синдроме, так и с профилактической целью.

Профилактическое применение показано:

• недоношенным новорожденным массой тела при рождении менее 1350г;
• новорожденным массой тела при рождении выше 1350 г с подтвержденной объективными методами незрелостью легких (отношение лецитин/сфингомиелин в околоплодных водах менее 2:1, отрицательный “пенный тест” при добавлении к околоплодным водам этанола и последующем встряхивании смеси).

Применение с лечебной целью показано новорожденным с клинически и рентгенологически подтвержденным диагнозом респираторного дистресс-синдрома, находящимся на искусственной вентиляции легких через эндотрахеальную трубку в течение первых суток жизни. Применение сурфактантзамещающих препаратов у новорожденных детально освещено в специальной главе 3.

Дети с респираторным дистресс-синдромом имеют высокий риск развития гнойно-воспалительных осложнений. Во-первых, преждевременное рождение в значительной степени индуцируется внутриутробным инфицированием. Во-вторых, использование таких инвазивных методов, как пролонгированная искусственная вентиляция легких через интубационную трубку, катетеризация центральных сосудов, повышают вероятность развития нозокомиальной инфекции.

Поэтому таким пациентам показана антибактериальная терапия. Поскольку в подавляющем большинстве случаев антибиотики назначаются эмпирически, в настоящее время наиболее эффективной представляется стартовая комбинация аминогликозидов и цефалоспоринов второго поколения. Дальнейшая смена антибактериальных препаратов диктуется динамикой клинической картины и результатами микробиологического мониторинга с определением чувствительности выделяемой флоры.

Аналогично строится алгоритм антибиотикотерапии в случае неуточненной этиологии при врожденной и неонатальной пневмонии. Однако здесь есть ряд нюансов. Врожденные (внутриутробные) пневмонии наиболее часто вызываются патогенной и условно-патогенной микробной флорой родовых путей матери (стрептококки группы (β, кишечная палочка, протей, клебсиелла и другие энтеробактерии). В ряде случаев врожденные пневмонии обусловлены ассоциацией названных возбудителей с вирусами (герпес, цитомегаловирус) и грибами. Реже этиологическими факторами являются листерии и стафиллококки. Поскольку спектр вероятных возбудителей весьма широк, должны использоваться антибактериальные препараты, перекрывающие все предполагаемые этиологические факторы как грам-положительные, так и грам-отрицательные. В этой связи наиболее приемлемы следующие комбинации:

• ампициллин (100 мг/кг/сут + аминогликозиды (гентамицин от 2,5 мг/кг/сут. детям с очень низкой массой тела до 5 мг/кг/сут доношенным или нетромицин 6-7,5 мг/кг/сут);
• мпиокс (200 мг/кг/сут) + аминогликозиды. В качестве альтернативы целесообразна комбинация цефотаксим (клафоран 50-100 мг/кг/сут) + аминогликозиды.

Пневмонии, возникшие в неонатальном периоде, обусловлены как эпидемиологической обстановкой в отделении, так и предшествующей антибактериальной терапией. При этом возбудителями зачастую являются полирезистентные к антибиотикам грам-отрицательные штаммы госпитальной и аутофлоры (синегнойная палочка, клебсиелла, протей, ацинетобактер), реже грам-положительные кокки (стафилококк). Поэтому стартовая терапия в таких случаях должна включать антибактериальные средства, комбинация которых максимально перекрывает грам-отрицательную флору. Высокая вероятность этиологического участия синегнойной палочки обусловливает необходимость использования в комбинированной терапии антисинегнойных препаратов. К таковым относятся цефалоспориновые препараты третьего поколения цефтазидим (фортум) в суточной дозе 25-50 мг/кг (в тяжелых случаях до 100 мг/кг), цефоперазон (цефобид) — 25-100 мг/кг, цефтриаксон (роцефин) — 20-50 мг/кг (в тяжелых случаях до 100 мг/кг) и антисинегнойные пенициллины (карбенициллин в суточной дозе 250-400 мг/кг, пиперациллин 100-200 мг/кг в два приема).

Таким образом, при неонатальных пневмониях стартовыми комбинациями могут быть цефалоспорин 3-го поколения + аминогликозид или “антисинегнойный” пенициллин + аминогликозид. При наличии в отделении госпитальной флоры, представленной метициллинрезистентным стафилококком, в качестве стартового цефалоспорина рекомендуется препарат второго поколения. При известном возбудителе стартовая терапия базируется на его природной чувствительности к препарату. В любом случае у врача остается в качестве резерва еще целый ряд препаратов. При грам-положительной флоре — ванкоцин (ванкомицин) по 15 мг/кг, а затем по 10 мг/кг каждые 12 ч. Препарат вводят внутривенно со скоростью не выше 10 мг/мин. Продолжительность инфузии должна быть не менее 60 минут.

Однако следует заметить, что большинство антибиотиков (аминогликозиды, цефалоспорины и гликопептиды) обладают нефротоксичностью. В наших исследованиях было показано, что у новорожденных, особенно недоношенных, с пневмонией на фоне респираторного дистресс-синдрома и с врожденной пневмонией имеет место заметное нарушение функций почек в виде снижения канальцевой реабсорбции и клубочковой фильтрации [Антонов А.Г., Байбарина Е.Н., 1998]. В этой ситуации альтернативой может служить еще до недавнего времени не применявшийся у новорожденных препарат тиенам, относящийся к группе бета-лактамных антибиотиков — карбапенемов.

В препарате тиенам собственно антибиотик имипенем сочетается с целастатином. Последний не обладает противомикробными свойствами, но ингибирует почечный фермент дегидропептидазу, инактивирующий имипенем. Тиенам обладает самым широким спектром антимикробного действия (исключая природную устойчивость Streptococcus fecium) среди всех применяющихся в настоящее время препаратов, что позволяет не комбинировать 2-3 антибиотика, а проводить монотерапию.

Лечение тиенамом пневмонии на фоне респираторного дистресс-синдрома и врожденной пневмонии у недоношенных детей в дозе 60 мг/кг/сут в 4 приема внутривенно было не только эффективно в отношении основного заболевания, но благоприятно сказывалось также на состоянии клубочковой фильтрации (по данным клиренса эндогенного креатинина) в отличие от пациентов, лечившихся ванкомицином. Снижение нефротоксичности аминогликозидов может быть также достигнуто путем сокращения кратности введения препаратов.

Нами показано, что при лечении врожденной пневмонии из трех режимов антибактериальной терапии (гентамицин 4 мг/кг в 2 приема внутривенно; нетромицин 6 мг/кг в 2 приема внутривенно; нетромицин 6 мг/кг в 1 прием внутривенно) наилучшие результаты в динамике концентрации креатинина и клиренса креатинина получены при использовании нетромицина с введением суточной дозы один раз в сутки. Для того, чтобы повысить эффективность антибиотикотерапии у новорожденных детей целесообразно соблюдать ряд правил:

• Комбинировать антибиотики необходимо таким образом, чтобы получить синергический эффект или, в крайнем случае, суммацию. Синергизм, как известно, наблюдается при сочетании препаратов однотипного действия: бактерицидного или бактериостатического.
• Нецелесообразно одновременное назначение нефротоксичных препаратов и диуретиков, а при гипербилирубинемии — антибиотиков, метаболизирующихся в печени (макролиды).
• Больным в критическом состоянии антибиотики должны вводиться в центральные сосуды (пупочную или подключичную вены). Введение препаратов через рот и внутримышечно в таких случаях малоэффективно.

При лечении новорожденных антибиотиками необходимо помнить о профилактике грибковых осложнений. Наряду с антибактериальной терапией показаниями для нее являются также длительное парентеральное питание (более 7 дней), искусственная вентиляция легких (более 5 дней), длительная (более 5 дней) катетеризация центральных сосудов, т.е. все, что присуще лечению детей с тяжелыми респираторными проблемами. С профилактической целью в этих случаях назначают внутрь флуконазол (дифлюкан) из расчета 8-10 мг/кг массы тела в сутки [Сам-сыгина Г.А., 1996].

При кандидозе органов дыхания флуконазол (дифлюкан) назначают внутривенно в суточной дозе 10-15 мг/кг. При неэффективности терапии переходят на амфотерицин В или амбизом внутривенно. Начальная суточная доза амфотерицина В 100 ЕД/кг массы тела может быть увеличена до 250-500 ЕД/кг. Амбизом назначают ежедневно по 1 -3 мг/кг в зависимости от тяжести заболевания. Длительность курса определяется состоянием больного. По мере гиперколонизации кишечника патогенными или условно патогенными штамами у новорожденных с тяжелыми респираторными проблемами необходимо проводить селективную деконтаминацию — гентамицин (по 10мг/кг через рот в два приема), полимиксин (по 100000 ЕД/кг внутрь в 4 приема), фузидин (40-60 мг/кг внутрь в 3 приема), поливалентный бактериофаг- Пиофаг (по 5 мл 3 раза в течение 20 дней), энте-рол (по 1/2 капсулы 3 раза в день за 10-15 мин до еды). Одновременно проводится заселение кишечника бифидофлорой (бифидумбактерин по 5 доз х 3 раза в день во время кормления, прима-дофилюс по 1 чайной ложке с грудным молоком или заменителем грудного молока) и создаются благоприятные для нее условия (Хилак-форте — продукты метаболизма лактобактерий — по 15 капель перед кормлением 3 раза в день). Эффективность лечения врожденных и неонатальных пневмоний возросла с включением в комплекс терапии внутривенных иммуноглобулинов. С этой целью используют, как правило, стандартные (поливалентные) иммуноглобулины для внутривенного введения.

В России зарегистрированы и разрешены к применению следующие препараты: Пентаглобин Германия), Интраглобин Ф (Германия), Иммуноглобулин нормальный человека для внутривенного введения (Россия, “Имбио”), Октагам (Швейцария), Сандоглобулин (Швейцария), Эндобулин (Австрия), Биавен (Италия), Веноглобулин (Франция). В качестве заместительной терапии при врожденных и неонатальных пневмониях стандартные иммуноглобулины вводятся внутривенно с помощью инфузионного насоса в суточной дозе 400 мг/кг. Скорость введения в первые 15 минут 1 мл/кг/ч. При отсутствии симптомов анафилаксии скорость увеличивается до 2-3 мл/кг/ч у недоношенных и 4-5 мл/кг/ч у доношенных новорожденных. Продолжительность курса: 3 введения через день. Однако курсовая доза не должна превышать 2000 мг/кг для отечественного иммуноглобулина для внутривенного введения и 1500 мг/кг для импортных препаратов, поскольку при дозах, превышающих указанные, возможна блокада Fc-рецепторов, приводящая к усугублению иммунодефицита.

Стандартные внутривенные иммуноглобулины могут быть применены с профилактической целью недоношенным детям с дыхательными нарушениями неинфекционного генеза (респираторный дистресс-синдром, ателектазы, массивная аспирация околоплодными водами), составляющим группу высокого риска по развитию бактериальной пневмонии или нозокомиальной инфекции другой локализации.

При крайнетяжелом (септическом)течении пневмонии у новорожденного показано назначение пентаглобина — поликлонального и поливалентного иммуноглобулина человека, обогащенного антителами класса IgM. В связи с повышенным содержанием антител класса IgM по сравнению со стандартными препаратами иммуноглобулинов пентаглобин обладает более широким спектром опсонизирующих и нейтрализующих антител против инфекционных возбудителей и имеет более высокий титр антибактериальных антител.

Доза препарата для новорожденных 5 мл/кг массы тела в сутки. Пентаглобин вводится ежедневно в течение 3-х дней или через день. Необходимость повторного введения зависит от клинического течения болезни. Скорость введения с помощью инфузионного насоса не должна превышать 1,7 мл/кг массы тела в час. При стафилококковой природе пневмонии показан антистафилококковый иммуноглобулин (“Биомед” Россия), а при цитомегалии цитотект (Германия). Последний, хотя и считается антицитомегаловирусным гипериммунным препаратом, содержит в высоких титрах нейтрализующие антитела и к другим вирусам группы герпеса. Цитотект назначается по 2 мл/кг/сут. через день на курс 3-5 введений либо по 4 мл/кг/сут через каждые три дня. В дальнейшем суточная доза снижается до 2 мл/кг и в зависимости от клинической симптоматики и активности инфекционного процесса цитотект вводится еще 1-3 раза с тем же интервалом. Учитывая сочетание гуморального и клеточного иммунодефицита, превалирование у новорожденных маркеров, ассоциированных с незрелыми клетками, что объясняет снижение функциональной активности иммунокомпетентных клеток, наряду с заместительной терапией иммуноглобулинами для внутривенного введения, целесообразно применять иммуномодуляторы, направленные на различные звенья иммунного ответа.

Препаратом выбора может явиться лейкинферон, представляющий собой препарат человеческого интерферона и других цитокинов первой линии обороны (интерферон-альфа, фактор ингибиции макрофагов и нейтрофилов, антистафилококковый фактор и др.), синтезированных лейкоцитами из крови клинически здоровых доноров. Препарат усиливает экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости I и II класса, ускоряет процессы пролиферации и дифференцировки иммунорегуляторных субпопуляций лимфоцитов, активирует естественные киллеры, цитолитические и фагоцитарные реакции в организме, стимулирует выработку собственного интерферона, который активирует альвеолярные макрофаги, особенно при пневмониях вирусной природы или вызванных внутриклеточными бактериями и грибами. Многокомпонентность лейкинферона и связанное с этим противомикробное, противовирусное и иммуномодулирующее действие определяют целесообразность назначения этого препарата у больных пневмонией. Лейкинферон применяется в свечах по 40 тыс. ME или инъекциях по 10 тыс. ME через день курсом 5-7 дней в комбинации с антиоксидантными препаратами, при необходимости (гнойный трахеобронхит) возможно сочетание с его инсталляциями в интубационную трубку. Последующие введения диктуются динамикой иммунологических и клинико-лабораторных параметров: стабилизация состояния, уменьшение симптомов интоксикации, нормализация анализов крови, рентгенологической картины, увеличение функциональной активности лейкоцитов. Сходный эффект оказывает рекомбинантный интерферон — виферон, уже включающий в своем составе антиоксиданты (см. главу 4).

В последнее время в комплексе лечения неонатальных пневмоний стали применять сурфактант [Дементьева Г.М. с соавт., 2000] (см. главу 3). Достаточно большая доза (100 мг/кг) сурфактанта HL в виде аэрозоля через небулайзер в течение 4-12 ч числом от 1 до 5 не только способствовала выживаемости, но и явно уменьшала возможность развития бронхолегочной дисплазии. Тем не менее, бронхолегочная дисплазия остается одним из наиболее тяжелых осложнений у незрелых недоношенных детей, подвергшихся длительной искусственной вентиляции с воздействием токсических концентраций кислорода во вдыхаемой кислородо-воздушной смеси. Среди фармакологических препаратов, используемых для лечения бронхолегочной дисплазии, можно выделить три группы: бронходилятаторы, диуретики и стероидные гормоны.

Бета-адреномиметики снижают сопротивление дыхательных путей и применяются в виде аэрозоля через каждые 4-6 часов (см. главу 10). Метилксантин теофиллин расслабляет гладкие мышцы дыхательных путей, улучшает сократимость диафрагмы, стимулирует дыхательный центр и обладает легким диуретическим эффектом. Доза насыщения составляет 5-7 мг/кг внутривенно, поддерживающая доза 2-4 мг/кг каждые 12 ч. Из побочных эффектов отмечаются тахикардия, гипергликемия, повышение возбудимости, судороги. Лечение диуретиками преследует цель снизить общее сопротивление легких, улучшить проходимость дыхательных путей и растяжимость легких. Вместе с тем, длительное применение диуретиков чревато выраженными электролитными нарушениями и нефрокальцинозом. Поэтому исключительно важен электролитный мониторинг. Одним из наиболее часто применяемых и эффективных диуретиков у новорожденных является фуросемид (лазикс) в дозе 1-2 мг/кг внутривенно или внутримышечно и до 6 мг/кг внутрь. Повторные инъекции не чаще, чем через 12 ч у доношенных и 24 ч у недоношенных детей. Однако такие осложнения, как ототоксичность, развитие метаболического алкалоза и нефрокальциноза ограничивают его использование. В качестве альтернативы может быть применен антагонист альдостерона верошпирон (спиронолактон, альдактон) в дозе 1-3 мг/кг/сут внутрь в два приема через 12 ч. Противопоказан при гиперкалиемии.

Использование кортикостероидных гормонов при бронхолегочной дисплазии в плане их эффективности до сих пор оценивается неоднозначно. Во всяком случае при бронхоспазмах в комплексе лечения мы с успехом использовали Целестон (бетаметазон) в дозе 0,1 мг/кг внутривенно от 2 до 4 раз в сутки. Гомелла Т.Л. и Каннигам М.Д. (I995) приводят следующую схему лечения бронхолегочной дисплазии дексаметазоном: 0,5 мг/кг/сут внутривенно в два приема через 12 ч в течение 3 дней; затем 0,3 мг/кг/сут в два приема в течение 3 дней с последующим уменьшением дозы на 0,1 мг/кг/сут каждые 72 ч до 0,1 мг/кг/сут. В этой дозе препарат вводится через день в течение недели, после чего его отменяют. У недоношенных детей существует еще одна важная респираторная проблема — апноэ. F.Marchal (1986) отмечает, что частота апноэ увеличивается со степенью недоношенности. Так, апноэ наблюдается у 25% недоношенных детей массой тела менее 2500 г, у 30% при массе тела менее 1750 г и у 84% пациентов массой тела менее 1000 г.

Апноэ — это отсутствие потока газа в легких в течение 20 с и более в сочетании с брадикардией и цианозом или без них. Существует несколько видов апноэ. Центральное апноэ связано с незрелостью механизмов контроля со стороны стволовых структур мозга за передачей дыхательных импульсов и характеризуется отсутствием потока газа в легких при отсутствии дыхательных движений. Обструктивное апноэ, связанное с обструкцией верхних дыхательных путей, особенно на уровне глотки, чему способствует сгибание шеи и чрезмерная секреция слизистой оболочки носоглотки, характеризуется отсутствием потока газа в легких при сохранении дыхательных движений. Наконец, смешанное апноэ — комбинация обоих типов апноэ, составляющая до 15% всех случаев. Наиболее частой причиной апноэ является незрелость. Однако прежде всегда необходимо исключить следующие патологические причины апноэ:

• инфекции, в частности сепсис, язвенно-некротический энтероколит;
• поражения центральной нервной системы, в частности внутрижелудочковое и паренхиматозное кровоизлияние, повышение внутричерепного давления, судороги;
• сердечно-сосудистая недостаточность;
• метаболические нарушения (гипогликемия, гипокальциемия, гипонатриемия, ацидоз);
• гипоксемия;
• анемия;
• гипотермия.

Разумеется, что в этих случаях все мероприятия должны быть направлены на лечение и коррекцию указанных факторов. Всем новорожденным массой тела при рождении менее 2500 г должен проводиться мониторинг сердцебиений, дыхания и насыщенности гемоглобина кислородом. При бледности, цианотичности, брадикардии и отсутствии дыхания необходимо провести тактильную стимуляцию, которая при отсутствии эффекта может быть дополнена отсасыванием слизи, ручной вентиляцией с помощью мешка Амбу, и ингаляцией кислорода. Не вдаваясь в подробности таких способов респираторной поддержки, как обеспечение постоянного положительного давления в дыхательных путях с помощью интраназальных канюль или назофарингеальной трубки и перемежающейся принудительной вентиляции легких, необходимо остановиться на фармакологической терапии. Наиболее часто для лечения апноэ используются метилксантины: теофиллин(1,3-диметилксантин) и кофеин (1,3,7-триметилксантин). Метилксантины, блокируя аденозиновые рецепторы, стимулируют респираторные нейроны, что в конечном итоге приводит к увеличению вентиляции.

Теофиллин применяется в дозе насыщения 6 мг/кг в/в или внутрь, поддерживающая доза составляет 6 мг/кг/сут через 6, 8 или 12 ч. Токсический уровень препарата в крови более 20 мкг/мл. Инфузию необходимо проводить медленно, как минимум в течение 20 минут. Быстрое внутривенное введение может привести к внезапной смерти от сердечной аритмии. В этом отношении предпочтительней выглядит кофеин, который менее токсичен, чем теофиллин, и имеет более длительный период полураспада. Кофеин-бензоат применяется в дозе насыщения 20 мг/кг внутривенно или внутрь, поддерживающая доза составляет 5 мг/кг/сут. Токсический уровень в крови более 30 мкг/мл.

Таким образом, в комплексном решении неонатальных пульмонологических проблем лекарственная терапия занимает значительное место. При этом следует признать, что фармакокинетика и фармакодинамика многих препаратов в неонатальной практике изучена недостаточно. Поэтому особенно важно с учетом общей направленности к гуманизации неонатальной медицинской помощи избегать полипрагмазии. Этому в большой мере будет способствовать разработка терапевтических стандартов и лекарственных формуляров для неонатологии, в том числе и для неонатальной пульмонологии.

В таблице 2-1 приведены препараты, которые часто используются в неонатальной пульмонологии.

* О препаратах сурфактанта см. в главе 3

Литература

• Антонов А.Г., Байбарина Е.Н. Нарушения функции почек при критических состояниях у новорожденных и антибиотикотсрапия. // В кн. “Проблема инфекции в интенсивной терапии. Использование современных аминогликозндов”. Мат. симп. -М.- 1998. -С. 29-32.
• Виферон. Руководство для врачей /под ред. В.В.Малиновской/. — М., “Инко-ТНК” -1998.-43 с.
• Гомелла Т.Л., Каинитам М.Д. Неонатология. — М., “Медицина”, 1995.
• Дементьева Г.М., Рюмина И.И. с соавт. Методы выхаживания и лечения глубоконедоношенных детей (масса тела при рождении до 1500 г). Метод, реком. М3 РФ, МНИИПиДХ, 2000.
• Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Анохин В.А. Руководство по использованию иммуноглобулинов для внутривенного введения в педиатрической практике. — М. “Посад”, 2000. — 43 с.
• Коровина Н.А., Захарова И.Н., Заплатников А.Л. Клинические аспекты применения цефалоспориновых антибиотиков в педиатрической практике. — М., 2000. — 78 с.
• Маркова И.В., Шабалов Н.П. Клиническая фармакология новорожденных. — Л., Медицина, 1984. — 287 с.
• Принципы ведения новорожденных с респираторным дистресс-синдромом /под ред. Н.Н.Володина/. Метод, реком. — М., 1997. — 66 с.
• Руководство по неонатологии Университета Айовы. — Издательство Университета Айовы (пер. с англ.). — 1997. — 184 с.
• Самсыгина Г.А., Буслаева Г.Н., Корнюшин М.А. Кандидоз новорожденных и детей раннего возраста. Дифлюкан в лечении и профилактике кандидоза. // «Педиатрия”, Прил., М. 1996. — 40 с.
• Marchal F. Neonatal apnea. In. “Neonatal Medicin” ed. Leo Stern and Paul Vert, USA, Masson Publishing. — 1986. — p. 409-427