Бронхолегочные заболевания и некоторые вопросы клинической фармакологии в педиатрии

В современной педиатрии сформировался крупный раздел — пульмонология детского возраста.Болезни органов дыхания стабильно занимают в стране первое место в структуре заболеваемости детей и подростков. Они составляют половину общей заболеваемости детей и одну треть общей заболеваемости подростков. Некоторые клинические формы бронхолегочной патологии в значительной степени влияют на уровень младенческой смертности, другие, начавшись у детей, приводят к инвалидизации больных в зрелом возрасте, а иногда — к драматическим исходам. Все это определяет значимость проблемы пульмонологии детского возраста не только для педиатрии, но и для клинической медицины в целом.

Поэтому чрезвычайно важна содружественная деятельность педиатров и терапевтов, врачей других специальностей, занятых проблемами бронхолегочной патологии, ибо заболевания бронхолегочной системы включены не только в X класс “Болезни органов дыхания” (J 00- J 99), но и в другие разделы “Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем” (МКБ-10).

Всемирная организация здравоохранения вверила Министерству здравоохранения РФ выпуск этой классификации на русском языке, который осуществило издательство “Медицина” (1995). Классификация рекомендована к использованию с 1999 г.

Эта классификация легла в основу нозологического указателя лекарственных средств, содержащегося в “Энциклопедии лекарств” [Регистр лекарственных средств России, 2001], в котором лекарственные препараты представлены по заболеваниям, по показаниям к их применению, по фармакологическим группам.

Легочная патология у детей имеет свои особенности, обусловленные возрастом больных.

Чрезвычайно важна проблема бронхолегочных заболеваний у новорожденных. Это специальный раздел, который следует определить как неонатальную пульмонологию. В механизмах поражений легких у новорожденных, особенно недоношенных, существенное значение имеют незрелость бронхолегочных структур, недостаточность сурфактанта, метаболические нарушения.

Эта патология представлена в классе XVI (Р 00 — Р 96) — “Отдельные состояния, возникающие в перинатальном периоде”. Здесь (в рубрике 22)значится дыхательное расстройство у новорожденного (дистресс). Болезнь гиалиновых мембран обозначена кодом Р 22.0, другие дыхательные расстройства — кодом Р 22.8.

В этом классе болезней нашли свое место врожденная пневмония (Р 23), вирусная врожденная пневмония (Р 23.0), врожденная пневмония, обусловленная хламидиями (Р 23.1), врожденная стафилококковая пневмония (Р 23.2), врожденная пневмония, вызванная стрептококком группы β (Р 23.3), врожденная пневмония, обусловленная кишечной палочкой (Р 23.4), врожденная пневмония, вызванная Pseudomonas (Р 23.5), другой бактериальной флорой (Р 23.6). Это свидетельствует о многообразии этиологических факторов врожденных пневмоний и определяет необходимость наличия в стационарах условий для бактериологической идентификации возбудителя заболевания.

Возникающие в перинатальном периоде интерстициальная эмфизема и родственные состояния, в том числе пневмоторакс, значатся под кодами Р 25 — Р 25.8. Отдельной строкой в МКБ-10 обозначены развившиеся в перинатальном периоде хронические болезни органов дыхания (Р 27), включающие синдром Вильсона-Микит (Р 27.0), а также бронхолегочную дисплазию (Р 27.1).

Бронхолегочная дисплазия возникает в результате повреждения легочной ткани у новорожденных при искусственной вентиляции легких (баротравма, повышенные концентрации кислорода), хотя существует мнение о возможности формирования бронхолегочной дисплазии в результате задержки и нарушения развития легких. Заметим здесь, что в 1995 г. в Москве на симпозиуме педиатров-пульмонологов России была принята классификация бронхолегочных заболеваний у детей, в которую бронхолегочная дисплазия включена как самостоятельная нозологическая форма. Следует отметить, что у выживших детей к 3-4 годам нередко возникают рецидивирующие и хронические болезни легких.

В числе других респираторных нарушений, возникающих в перинатальном периоде (Р 28), значится первичный ателектаз новорожденного (Р 28.0). Одной из насущных проблем пульмонологии детского возраста является проблема пневмонии. Болезни органов дыхания, в том числе пневмония, в 1999 г. составили в структуре младенческой смертности более 12%; в некоторых регионах эти показатели значительно выше и нередко определяют неудовлетворительные показатели смертности детей 1 -го года жизни.

Возбудители пневмонии, как известно, многообразны. В МКБ-10 пневмония кодируется по ее этиологии (коды J 12 — J 18). В этих рубриках значатся вирусная пневмония (J 12), аденовирусная пневмония (J 12.0), пневмония, вызванная респираторно-синцитиальным вирусом (J 12.1), вирусом парагриппа (J 12.2), вирусная пневмония неуточнен-ная (J 12.9). В МКБ-10 фигурируют пневмонии, вызванные Streptococcus pneumoniae (J 13), Haemophillus influenzae (J 14), обусловленные Klebsiella pneumoniae (J 15), Pseudomonas (J 15.1), стафилококком (J 15.2), стрептококком группы β (J 15.3), другими стрептококками (J 15.4), вызванные Escherichia coli (J 15.5), другими аэробными грамотрицательными бактериями (J 15.6), Mycoplasma pneumoniae (J 15.7); обозначены и другие бактериальные пневмонии (J 15.8), бактериальная пневмония неуточненная (J 15.9), пневмония, вызванная хламидиями (J 16.0), другими уточненными инфекционными возбудителями (J 16.8). Названы также пневмонии при микозах (J 17.2), при паразитарных болезнях (J 17.3), пневмония без уточнения возбудителя (J 18).

Известно, что в этиологии внебольничных пневмоний наибольшую роль играют пневмококки. Госпитальные (нозокомиальные) пневмонии в своем большинстве вызываются грамнегативной флорой, множественно устойчивыми стафиллококками. Следует подчеркнуть, что как бы пневмония не классифицировалась, в каких бы рубриках МКБ-10 не значилась, она безусловно требует антибиотической терапии с учетом чувствительности вызвавшей ее бактериальной флоры к антимикробным препаратам.

В разделе “Другие острые респираторные инфекции нижних дыхательных путей” в МКБ-10 значатся различные по этиологии острые бронхиты (J 20 — J 20.9). Если проблема острых бронхолегочных заболеваний является проблемой общепедиатрической, то предупреждение, диагностика и лечение хронических болезней легких — есть принадлежность собственно пульмонологии как специализированной клинической дисциплины.Хроническая патология легких у детей включает различные группы заболеваний, а именно:

• инфекционно-воспалительные болезни;
• врожденные пороки развития бронхолегочной системы;
• наследственные болезни легких;
• поражения легких при других наследственных заболеваниях;
• аллергические болезни легких.

Эти виды хронической легочной патологии мы наблюдали в клинике пульмонологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ. Все нозологические формы, включенные в эти группы болезней, нашли свое представление в различных классах болезней. Следует заметить, что многие вопросы, касающиеся хронических болезней легких у детей, остаются до сего времени дискуссионными. Это касается, прежде всего, хронической пневмонии и хронического бронхита.

Выдвинутое в 50-е годы С.П. Борисовым положение о стадийном формировании хронической пневмонии (от бронхита к бронхоэктазам) под верилось принципиальному пересмотру. Согласно определению, содержащемуся в классификации клинических форм бронхолегочных заболеваний (1995 г), о которой уже ранее шла речь, хроническая пневмония имеет в своей основе необратимые морфологические изменения в виде деформаций бронхов и пневмосклероза, сопровождающиеся рецидивами воспаления в легочной ткани и бронхах. Однако, в МКБ-10 диагноз «хроническая пневмония” не предусмотрен. В ней существует такое определение, как «бронхоэктатическая болезнь (бронхиолоэктазы)” (J 47).

В МКБ-10 представлены различные варианты хронического бронхита — простой (J 41.0), слизисто-гнойный (J 41.1), смешанный, простой и слизисто- гнойный (J 41.8), хронический бронхит неуточненный (J 42). Клинически эти формы трудно различимы, как на это совершенно справедливо указывают А.Г.Чучалин и соавторы (2000), и требуют эндоскопических исследований и диагностических доказательств. Заметим здесь, что до последнего времени многие отечественные педиатры рассматривают хронический бронхит только как признак других бронхолегочных заболеваний. Однако, мы, как и целый ряд других клиницистов, считаем, что хронический бронхит у детей следует рассматривать как самостоятельную нозологическую форму. Проблема хронического бронхита у детей не может считаться окончательно решенной, и, тем не менее, хронический бронхит (без уточнения его формы) нашел свое место в упомянутой уже классификации, принятой на симпозиуме педиатров-пульмонологов в Москве (1995). В этой классификации значится и хронический облитерирующий бронхиолит, характеризующийся деформацией и облитерацией мелких бронхиальных разветвлений [СпичакТ.В. и соавт., 1997]. Клинические наблюдения показали, что облитерирующий бронхиолит может привести у детей к формированию хронической эмфиземы легких — классической форме обструктивной патологии легких [Розинова Н.Н., Каганов С.Ю., 1979]. Диагностика эмфиземы легких у детей трудна, однако, следует подчеркнуть, что еще Н.Ф. Филатов в своей книге “Семиотика и диагностика детских болезней” (1902) писал, что у детей могут появиться “симптомы настоящей эмфиземы”.

В практике терапевтов облитерирующий бронхиолит, наряду с эмфиземой легких и тяжелыми формами бронхиальной астмы, объединяются понятием “хронические обструктивные болезни легких”. Такое название имеет монография, вышедшая под редакцией А.Г.Чучалина в 1998 г., в которой были отражены не только терапевтические, но и педиатрические проблемы обструктивной патологии.

В МКБ-10 представлены как эмфизема (J 43) и ее различные клинические варианты, так и другие виды хронической обструктивной легочной болезни (J 44). Мы уже имели возможность подчеркнуть [Каганов С.Ю. и соавт., 1998], что при хронических обструктивных болезнях легких медикаментозное лечение должно быть направлено на ослабление их клинических проявлений. Речь идет о ликвидации бронхиальной инфекции (антимикробные средства), устранении бронхоспазма (бронхолитические препараты), улучшение отхождения мокроты (муколитические средства).

Основу формирования хронических воспалительных заболеваний легких нередко составляют пороки развития бронхолегочной системы. По нашим данным, пороки развития легких выявляются в клинике у 8-10% больных с хроническими воспалительными бронхолегочными поражениями.

В Международной статистической классификации болезней 10 пересмотра эта патология представлена в классе XVII (Q 00 — Q 99) “Врожденные аномалии (пороки развития), деформации и хромосомные нарушения”. Здесь значатся врожденные аномалии (пороки развития трахеи и бронхов) — Q 32, врожденная трахеомаляция (Q 32.0), другие пороки развития трахеи (Q 32.1), врожденная бронхомаляция (Q 32.2), врожденный стеноз бронхов (Q 32.3), другие врожденные аномалии бронхов — отсутствие, агенезия, атрезия, дивертикул бронхов (Q 32.4). Отдельной рубрикой в МКБ-10 даны врожденные аномалии (пороки развития) легкого (Q 33). Здесь представлены: врожденная киста легкого, врожденное ячеистое легкое, болезнь легкого кистозная, поликистозная (Q 33.0), добавочная доля легкого (Q 33.1), секвестрация легкого (Q 33.2), агенезия легкого (Q 33.3), врожденная бронхоэктазия (Q 33.4), гипоплазия и дисплазия легкого (Q 33.6), врожденная аномалия легкого неуточненная (Q 33.9).

За многие годы работы в педиатрической пульмонологической клинике мы имели возможность наблюдать все виды названной здесь легочной патологии у детей. Клинически врожденные пороки развития легких обычно проявляются после наслоения инфекции. Касаясь врожденных пороков развития легких, следует назвать и врожденные аномалии крупных сосудов (Q 25), в частности, атрезию легочной артерии (Q 25.5), стеноз легочной артерии (Q 25.6), другие врожденные аномалии легочной артерии (Q 25.7).

Серьезную проблему пульмонологии составляют поражения легких наследственного характера. По материалам нашей клиники, наследственная патология выявляется у 5-6% госпитализированных в пульмонологическое отделение больных. Это моногенно наследуемые болезни легких — легочный альвеолярный протеиноз (J 84.0), синдром Хаммана-Рича (J 84.1), спонтанный пневмоторакс (J 93.0 — J 93.1), situs inversus (Q 89.3). Помимо того, в пульмонологической клинике встречаются другие наследственные страдания, при которых с большим постоянством поражается бронхолегочная система. Речь идет об иммунодефицитах с преимущественной недостаточностью антител (D 80), комбинированных иммунодефицитах (D 81), обычных вариабельных иммунодефицитах (D 83), синдроме гипериммуноглобулинемии Е (D 82.4), объединенных в классе III — болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм (D 50 — D 89), а также в классе IV — болезнях эндокринной системы, расстройствах питания и нарушениях обмена веществ (Е 00 — Е 90), включающем кистозный фиброз с легочными проявлениями (Е 84). Все перечисленные заболевания характеризуются наличием хронической бронхолегочной инфекции. Подавление и ликвидация последней требует, естественно, назначения антибиотических препаратов, в том числе — новейших.

Важнейшей проблемой современной пульмонологии вообще и педиатрической, в частности, является проблема аллергических болезней легких. Среди аллергических болезней легких первенство по своей распространенности, возможности инвалидизации и опасности для жизни больных держит бронхиальная астма. Число детей и подростков, больных бронхиальной астмой, по данным официальной статистики (1999 г.) в нашей стране превышает четверть миллиона человек.

Международная классификация болезней 10 пересмотра (1995) включает различные рубрикации астмы (J 45). Астма с преобладанием аллергического компонента (J 45.0), неаллергическая астма (J 45.1), смешанная астма (J 45.8), астма неуточненная (J 45.9), астматический статус (J 46).

Бронхиальная астма — классическое аллергическое и в высшей степени антигенспецифическое заболевание (Олинг А.). Приступы удушья в результате бронхиальной обструкции, не имеющие в своей основе иммунного процесса, не следует, на наш взгляд, рассматривать как истинную бронхиальную астму. Поэтому рубрика МКБ-10, где значится “неаллергическая астма” на наш взгляд дискуссионна. Сейчас общепризнанно, что в основе бронхиальной астмы, как хронического заболевания, лежит аллергическое воспаление бронхов.

А.Г.Чучалин (1994) подчеркивает, что астма (независимо от ее тяжести) — хроническое персистирующее воспалительное заболевание дыхательных путей. Аллергическое воспаление при бронхиальной астме морфологически характеризуется наличием эозинофилов в клеточном инфильтрате слизистой оболочки бронхов и бронхиол, ее отеком, нарушениями микроциркуляции [Клембовский А.И., Еремеева А.С., 1999].

Хроническое аллергическое воспаление бронхов, возникающее как результат реагин-зависимой аллергической реакции, поддерживается медиаторами липидной природы, обладающими провоспалительным действием, в частности, лейкотриенами [Вельтищев Ю.Е., Святкина О.Б., 1984]. Считают, что в развитии аллергического воспаления участвуют интерлейкины 4 и 5 [Святкина О.Б., 1999], а также такие нейропептиды, как субстанция Р [Лев Н.С., 1999]. Учитывая ведущую роль воспаления в развитии и течении бронхиальной астмы у детей, все фармакологические средства (стабилизаторы мембран тучных клеток, кортикостероиды, антагонисты лейкотриенов,  Н₁-антигистаминные средства и др.) следует направлять на его уменьшение и устранение.

Проблема бронхиальной астмы превратилась в настоящее время в проблему мирового значения. Всемирная организация здравоохранения и Национальный институт здоровья США разработали рекомендательный доклад “Бронхиальная астма. Глобальная стратегия” (1995). Этот документ был взят как базовый для разработки национальной программы по борьбе с бронхиальной астмой в нашей стране. По инициативе академика РАМН проф. А.Г.Чучалина, поддержанной Союзом педиатров России, который возглавляет академик РАМН проф. А.А.Баранов, группой ведущих специалистов, работающих в области детской астмологии, была разработана Национальная программа “Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика” (1997). В ней по существу даны стандарты диагностики и терапии этого заболевания.

Среди аллергических болезней легких серьезного внимания заслуживает экзогенный аллергический альвеолит. Это смертельно опасное заболевание вызывается внешними агентами — органической пылью, микрочастицами грибов, сухим кормом для рыб, антигенами птичьего происхождения и т.д. В нашей клинике В.Н.Нестеренко (1999) наблюдала 240 детей с экзогенным аллергическим альвеолитом, в том числе -больных раннего возраста. В МКБ-10 оно определяется как гиперсенситивный пневмонит (J 67 — J 67.9). В этой рубрике представлены острые (J 70.2) и хронические (J 70.3) интерстициальные легочные нарушения, вызванные лекарственными средствами. Отдельно в МКБ-10 обозначена легочная эозинофилия (пневмония Леффлера) — (J 82).

В ряду аллергических поражений легких в классе XIII, болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани (М 00 — М 99), указан полиартериит с поражением легких (Черджа-Стросса), аллергический гранулематозный ангиит (М 30.1), системная красная волчанка (М 32), а также гиперчувствительный ангиит, синдром Гудпасчера (М 31.0).

Туберкулез органов дыхания, подтвержденный бактериологически и гистологически, представлен в МКБ -10 в рубрикеА 15 — А 15.9, не подтвержденный бактериологически или гистологически — в рубрике А 16 — А 16.9) и включен в класс болезней I — некоторые инфекционные и паразитарные болезни.

Достижения практической пульмонологии детского возраста неотделимы от прогресса в лекарственной терапии, главной задачей которой, как мы уже подчеркивали, является ликвидация инфекционного или аллергического воспаления в бронхолегочной системе. На этом построены основные принципы фармакотерапии.

“Клиническая фармакотерапия, как прикладная часть фармакологии, науки о действии и изыскании лекарств, является основой основ всей медицины, призванной лечить больного человека” — писал И.А.Кассирский (1970). В этой связи мы сочли уместным остановиться на некоторых вопросах клинической фармакологии в педиатрии. Значимость этой проблемы чрезвычайно велика, поэтому в последние годы увеличилось число публикаций, касающихся этой области [Маркова И.В., Калиничева В.И., 1980; Вельтищев Ю.Е. и соавт., 1982; Гусель В.А., Маркова И.В., 1989 и др.]. Мы также в свое время обратили внимание на важность этого направления в педиатрии [Каганов С.Ю., 1979]. При этом надо подчеркнуть, что в современных условиях все классические принципы фармакотерапии и клинической фармакологии остаются неизменными.

Крупные клиницисты всегда считали, что труднейшей частью врачебного дела является фармакотерапия, требующая большой гибкости, индивидуальной оценки лечебного эффекта и побочных действий препарата у каждого больного, исключения шаблона. Эту же мысль подчеркивал крупный фармаколог Н.П.Кравков (1933), писавший в “Основах фармакологии”, что “даже чисто прикладная сторона фармакологии не имеет целью предоставить терапии готовые шаблонные средства и рецепты для каждого отдельного случая болезни; она предоставляет терапии только общий механизм действия веществ на здоровый и больной организм”. И далее: “Применять фармакологическое средство — это уже дело терапии, дело ее искусства”.

Основу научной (а не эмпирической) фармакотерапии составляют точные сведения о фармакодинамике и фармакокинетике лекарственных средств [Закусов В.В., Сидоренко Б.А., 1978]. Сочетанное изучение фармакокинетики и фармакодинамики наряду с определением особенностей реакции организма на лекарственное вещество составляет предмет клинической фармакологии. Понятие “фармакокинетика” определяет судьбу лекарственных препаратов в организме — их всасывание, распределение (в крови, тканях и органах), метаболизм (биотрансформация, превращение), выделение.

Суммарным выражением этих процессов является концентрация препарата в крови. Определение уровня медикамента в крови и других биологических жидкостях является основой фармакокинетических исследований [Вежховецки М., 1977].

Знание фармакокинетических параметров чрезвычайно важно для клиницистов, ибо терапевтический эффект (фармакодинамическое действие) лекарственного препарата зависит от его концентрации в крови и в месте действия [Canafax D.M. et al., 1998]. Отсутствие должной терапевтической концентрации в крови может быть результатом замедленного всасывания лекарственного вещества из места введения [Callrius Т. et al., 1999], ускоренного разрушения, быстрого его выделения из организма. Таким образом, содержание медикамента в организме определяется не только дозой его, но и индивидуальными фармакокинетическими особенностями больного [Sanchez A. eta.l, 1999].

В детском возрасте выявляются значительные особенности фармакокинетики, которые необходимо учитывать при назначении лекарственной терапии. Более того, выделяется так называемая перинатальная фармакология, рассматривающая влияние лекарственных средств на плод и новорожденного [Таболин В.А., 1977; Маркова И.В., Шабалов Н.П., 1993; De Hoog М. et al., 2000].

Установлено, что концентрация препаратов в крови, как правило, пропорциональна их элиминации. При этом лекарственные средства имеют у детей иное по сравнению со взрослыми время элиминации. Это объясняют особенностями почечной экскреции и метаболических превращений лекарств в печени в детском возрасте [San Joaquin V.H., Stull T.L., 2000].

Как известно, в метаболизме лекарственных веществ непосредственное участие принимают микросомальные ферменты печени, приводящие к образованию водорастворимых соединений, элиминируемых органами выделения [Закусов В.В. и соавт., 1978; Демин А.А., 1978]. Отмечено, что полупериод элиминации метаболизирующихся в печени сульфонамидов у новорожденных в 2,5 раза больше, чем у старших детей.

Продемонстрировано также, что функциональное состояние печени оказывает значительное влияние на элиминацию лекарственных препаратов. Так, в условиях гипоальбуминемии клиренс фузидиевой кислоты, характеризующейся преимущественно внепочечной элиминацией, значительно повышается, тогда как в случае выраженного холестаза отмечается его снижение [Turnidge J., 1999].

Выделение большинства лекарственных веществ и их метаболитов осуществляется почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Установлено, например, что полупериод элиминации препаратов, которые главным образом фильтруются клубочками, у новорожденных в 2-3 раза продолжительнее, чем у детей более старшего возраста. Это можно объяснить более низкой величиной гломерулярной фильтрации у новорожденных.

Для препаратов, которые элиминируются путем канальцевой секреции (например, пенициллин и его полусинтетические производные), период их полувыведения у новорожденных в несколько раз больше, чем у детей 2-4-месячного возраста [Gladtue Е., 1973]. Еще более низкой элиминационной способностью характеризуются недоношенные новорожденные [Van den Oever H.L. etal, 1998]. Таким образом, в самом раннем возрасте выведение лекарственных веществ пролонгировано. С возрастом элиминация медикаментов ускоряется.

Сравнительное изучение клиренса аминогликозидного антибиотика изепамицина у взрослых и новорожденных детей продемонстрировало существенное снижение его у детей первых недель жизни, в связи с чем рекомендуемые дозы препарата для взрослых (15 мг/кг/ сут однократно) у новорожденных составляют лишь 7,5 мг/кг один раз в сутки [Tod М. et al., 2000].

Перенос схем дозировок для взрослых на детский возраст привел бы у новорожденных к массивной передозировке препарата [Koditz И., 1978; Sato Y., 1997]. В этой связи подчеркивают, что детский организм представляет собой текущий во времени период с постоянно меняющимися реакциями на введение лекарственных препаратов [Weingartner L., 1971 ].

Известно [Закусов В.В. и соавт., 1978; Scholton W., 1978 и др.], что всасывание, распределение, продолжительность и интенсивность фармакологического эффекта, элиминация многих лекарств в значительной степени зависит от связывания их с белками сыворотки крови (главным образом с альбуминами), которое у детей, как известно, менее выражено, чем у взрослых.

Для различных групп фармакологических препаратов характерны свои возрастные физиологические особенности фармакокинетики. Для характеристики процессов, ведущих к удалению лекарственного препарата из организма, помимо биологического периода полураспада (времени, в течение которого количество медикамента в сыворотке уменьшится вдвое), используют также объем распределения. Объем распределения лекарственных препаратов изменяется с возрастом детей и зависит от содержания жидкости в тканях организма.

Установление адекватной дозы препарата — ключевой вопрос лекарственной терапии в педиатрии [Wilson J.T., 1976]. Определение концентрации лекарственного средства в крови является важным для выбора эффективной дозы и предупреждения его побочного действия [Fluovatt В., 1976].

В пульмонологической клинике важное место принадлежит антибиотикотерапии, использованию оптимальных ее режимов. В нашей клинике было показано, что фармакокинетика антибиотиков у детей, больных пневмонией, характеризуется выраженной вариабельностью.

При введении препарата (в одинаковой дозе) его концентрация в сыворотке крови у одного больного нередко многократно превышала таковую у другого ребенка [Фирсов А.А., Панкова Г.Ф., Сорокина Е.В., 1987].

Знание концентрации препарата в крови на основе изучения закономерностей его распределения в организме позволяет осуществить моделирование фармакокинетики лекарственного средства, рассчитать параметры индивидуальных режимов применения медикамента.

Математическое моделирование фамакокинетики антибиотиков позволяет поддержать концентрацию препарата на заданном уровне, подавляющем жизнедеятельность возбудителя заболевания, и исключить возможность побочного действия препарата.

В.Н.Соловьев и А.А.Фирсов (1975) рассчитали константы двучастевой модели фармакокинетики ампициллина у детей раннего возраста, больных пневмонией. При этом были определены скорости элиминации, переноса препарата из крови в ткани и в обратном направлении, величины кажущегося объема распределения препарата, параметры плазменного клиренса. Найденные константы были использованы для расчета скорости внутривенной инфузии и начальной дозы ампициллина, обеспечивающих его концентрацию на заданном уровне. Эти теоретические расчеты получили практическое подтверждение.

Моделирование фармакокинетики позволяет обеспечить “коридор безопасности” для тех препаратов, которые характеризуются малым диапазоном между терапевтическими и токсическими дозами. Речь, в частности, идет об антибиотиках аминогликозидной группы, обладающих ототоксическим и нефротоксическим действием.

А.А.Фирсов и Г.Ф.Панкова (1982) на основе математического моделирования создавали в крови у детей раннего возраста, больных пневмонией, заданные концентрации тобрамицина и сизомицина. Клиническая практика показала, что концентрация этих антибиотиков в плазме крови детей находилась в рамках терапевтического диапазона.

Важно подчеркнуть, что исследования фармакокинетики сизомицина, тобрамицина и амикацина, проведенные А.А.Фирсовым, Е.В.Сорокиной, Г.Ф.Панковой и соавт. (1991), Е.В.Сорокиной и А.А.Фирсовым (1998), показали, что уровень антибиотиков в крови определялся тяжестью состояния больных пневмонией.

У детей, находившихся в критическом состоянии, концентрация антибиотика в крови была на всем протяжении интервала дозирования значительно выше, чем у других больных. Это связывают с тем, что при критических состояниях общий клиренс и кинетический объем распределения антибиотика оказались наиболее низкими. Поэтому коррекция режима дозирования у таких больных должна быть направлена не на увеличение, а на снижение дозы антибиотика. Это может способствовать предупреждению развития побочных эффектов.

Нельзя не подчеркнуть, что аминогликозиды имеют узкий терапевтический индекс, поэтому при их использовании у детей следует осуществлять фармакокинетический мониторинг. Проблеме безопасности фармакотерапии придается в настоящее время важное значение. В этой связи во многих странах мира созданы национальные центры по контролю безопасности лекарств, по регистрации нежелательных побочных действий лекарств [Лепахин В.К. и со-авт., 2000].

Следует подчеркнуть, что развитию побочных эффектов лекарственных препаратов способствует одновременное назначение многих лекарств — полипрагмазия [Кассирский И.А.,1970]. При этом нельзя не учитывать, что сочетанное применение лекарственных препаратов может сопровождаться изменением (иногда неожиданным) фармакологического эффекта каждого из них [Замотаев И.П., 1976]. В частности, оказалось, что назначение детям, больным бронхиальной астмой, одновременно ампициллина и теофиллина приводило к увеличению в крови максимальной концентрации последнего и уменьшению времени ее достижения [Тарасова О.Н., 1999].

Изучение комбинированного действия лекарственных средств — один из важных разделов клинической фармакологии [Закусов В.В. и др., 1978]. Следует отметить, что неожиданные и извращенные эффекты лекарственной терапии могут быть обусловлены генетически детерминированным дефицитом ферментов, участвующих в метаболизме того или иного медикамента. Наследственные различия описаны для всех составных частей фармакокинетического процесса [Бочков Н.П., 2000]. Знание конкретных форм фармакогенетических реакций крайне важно для педиатра, так как с этим может быть связана непереносимость лекарственных препаратов. Изучение этих реакций лекарственной непереносимости лежит в сфере интересов фармакогенетики [Кудрин А.Н. и Скакун Н.П., 1976].

И еще один важный аспект рациональной фармакотерапии. Это фармакоэкономический анализ, который в настоящее время в детской пульмонологической клинике только начинается. Между тем, оценка таких параметров, как стоимость прямых (медицинских) расходов, непрямых затрат (пенсии по инвалидности, оплата больничных листов и др.) на заболевание, неизмеримых расходов (качество жизни) в современных условиях необходимы [Медников Б.Л., 1998]. В заключение следует отметить, что лечение, как подчеркивал И.А.Кассирский, должно быть рациональным и искусным.

Литература

1. Борисов СП. Хронические пневмонии у детей. — М., “Медицина”.
2. 1955. — С. 103-113. Бочков Н.П. Фармакогенетика в педиатрии. В кн. “Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии”. Мат.конф. — М. 2000 — С. 25.
3. Вежховецки М. Значение фармакокинетических исследований в оптимизации терапии. Новости фармации и медицины, 1977. — № 5. — С. 235-240.
4. Вельтищсв Ю.Е., Святкина О.Б. Новые медиаторы аллергии и воспаления липидной природы.// Вопр. мед. химии. 1984. — №6. — С. 2-8.
5. Вельтищев Ю.Е., Каганов С.Ю., Орнатская М.М. Клиническая фармакология как проблема современной педиатрии. В кн.: “Актуальные вопросы фармакотерапии в педиатрии”. Сб. науч. тр. института. — М. 1982. — С. 3-11.
6. Вотчал Б.Е. Клиническая фармакология в практике врача. Тер. арх.- 1970. -№7. -С. 3-7.
7. Гусель В.А., Маркова И.В. Справочник педиатра по клинической фармакологии. Л. “Медицина”, 1989.
8. Демин А.А. Введение в клиническую фармакологию. Тер. Арх.-1978. -№4. — С. 126-133.
9. Закусов В.В.(ред.) Клиническая фармакология. -М., “Медицина”, 1978.
10. Замотаев И.П. Систематизация основных клинических видов побочного действия лекарственных средств — пути и совершенствование фармакотерапии. В кн.: Побочное действие лекарственных средств. 1976. — С. 41-50.
11. Каганов С.Ю. Проблемы клинической фармакологии в педиатрии. В кн. “Перспективы научных исследований в педиатрии”. Сб. науч. тр. института. М., 1979. — С. 51-62.
12. Каганов С.Ю., Розинова Н.Н., Дрожжев М.Е., Геппе Н.А. Хроническая обструктивная патология легких как проблема пульмонологии детского возраста. В кн. “Хронические обструктивные болезни легких” Изд-во БИНОМ. Изд-во Невский Диалект. — Спб, — 1998. — С. 479-500.
13. Кассирский И.А. О врачевании (проблемы и раздумья). М., “Медицина”, 1970.- 271 с.
14. Кассирский И.А., Милевская Ю.Л. Очерки современной клинической терапии. Ташкент, 1970.
15. Классификация клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей. Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. 1996. — №2. — С. 52-55.
16. Клембовский А.И., Еремеева А С. Морфологические проявления аллергического воспаления при бронхиальной астме. В кн. “Бронхиальная астма у детей” М., “Медицина”, 1999.-С. 105-128.
17. Кравков Н.П. Основы фармакологии. Л. Медгиз, 1933. ч. 1. — 429 с.
18. Лев Н.С. Нейропептиды и бронхиальная астма. В кн. “Бронхиальная астма у детей” М„ “Медицина”, 1999. — С. 90-104.
19. Лепахин В.К., Астахова А.В., Братцева Е.В. Проблемы безопасности фармакотерапии. В кн. “Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии”. Мат. конф. — М. 2000. — С.88-89.
20. Маркова И.В., Калиничева В.И. Педиатрическая фармакология. — Л. “Медицина” 1980.
21. Маркова И.В., Шабалов Н.П. Клиническая фармакология новорожденных. — Сотис. Сиб., 1993.
22. Медников Б.Л. Экономические аспекты в пульмонологии. В кн. “Хронические обструктивные болезни легких.” Изд-во БИНОМ. Изд-во Невский Диалект. Спб, 1998. -С. 501-510.
23. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. М., “Медицина”. — 1995.
24. Нестеренко В.Н. Бронхиальная астма и экзогенный аллергический альвеолит. В кн. “Бронхиальная астма у детей”. — М., “Медицина”,- 1999. С. 263-276.
25. Розинова Н.Н., Каганов С.Ю. Эмфизема легких. В кн. “Хронические заболевания легких и критерии их диагностики” М., “Медицина”. — 1979. С. 19-50.
26. Святкина О.Б. Современные аспекты патогенеза аллергического воспаления при бронхиальной астме. В кн. “Бронхиальная астма у детей” М., “Медицина”. — 1999. — С. 52-72.
27. Служба охраны здоровья матери и ребенка. Минздрав РФ. — М., 2000. — 68 с.
28. Соловьев В.Н., Каганов С.Ю., Фирсов А.А., Панкова Г.Ф. Вопросы использования математического моделирования фармакокинетики для разработки оптимальных режимов введения антибиотиков в педиатрической практике // Вопр. охр. мат. и дет.- 1975 — №9.-С. 9-12.
29. Сорокина Е.В., Фирсов А.А. Фармакокинетическое обоснование режимов применения аминогликозидов при тяжелой форме острой пневмонии у детей раннего возраста // Рос. вести, перинатол. и педиатрии. — 1998 — №2. — С. 48-54.
30. Спичак Т.В., Лукина О.Ф., Реутова В.С. Хронический облитерирующий бронхиолит у детей // Рос. вести, перинатол. и педиатрии. 1997. — №4. — С. 32-38.
31. Таболин В.А. Влияние лекарственных средств на плоди новорожденного. В кн.: “Фармакология. Химиотерапевтические средства: итоги науки и техники”. — М..1977. -т. 9.-С. 106-136.
32. Тарасова О.Н. Препараты тсофиллина при лечении детей с бронхиальной астмой. В кн. “Бронхиальная астма у детей”. М., “Медицина», 1999. — С. 295-312.
33. Филатов Н.Ф. Семиотика и диагностика детских болезней. М.,
34. Медгиз. — 1949.
35. Фирсов А.А., Панкова Г.Ф. Создание заданной концентрации тобрамицина и сизоми-цина в крови детей раннего возраста путем внутривенной инфузии антибиотиков в расчетном режиме // Антибиотики. — 1982. — №11. — С.30-35.
36. Фирсов А.А., Панкова Г.Ф., Сорокина Е.В. Фармакокинетика аминогликозидов у детей раннего возраста при острой пневмонии // Вопр. охр. мат. и дет. — 1991 — №10. -С. 27-30.
37. Фирсов А.А., Сорокина Е.В., Панкова Г.Ф. и соавт. Индивидуальная вариабельность фармакокинетики ампициллина у детей. // Вопр. охр. мат. и дет. — 1987 — №10. — С. 39^4.
38. Чучалин А.Г., Черняев А.Л., Антонов Н.С., Васильева О.С.. Методологические вопросы постановки диагноза в пульмонологии. Проект. Рабочее совещание по организации пульмонологической помощи в России. — Екатеринбург, 2000.
39. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. Изд-во БИНОМ. Изд-во Невский Диалект. — Спб. 1998.
40. Agertoft L; Pedersen S. Bone mineral density in children with asthma receiving longterm treatment with inhaled budesonide. // Am J Respir Crit Care Med. — 1998, 157. — p. 178—83.
41. Buck M.L. Vancomycin pharmacokinetics in neonates receiving extracorporeal membrane oxygenation.//Pharmacotherapy. — 1998, 18. — p. 1082-6
42. CallriusT., Lundahl J., Huglund P., Bengtsson P. Changes in gastrointestinal motility influence the absorption of desmopressin. // Eur J Clin Pharmacol. — 1999, 55. — p. 305-9.
43. Canafax D.M., Yuan Z., Choninaitree T. et al. Amoxicillin middle ear fluid penetration and pharmacokinetics in children with acute otitis media. // Pediatr Infect Dis J. — 1998.
44. Chay O.M., Goh A., Lim W.H. et al. Effects of inhaled corticosteroid on bone turnover in children with bronchial asthma. // Respirology. — 1999, 4. — p. 63-7
45. Clark D.J.. Lipworth B.J. Dose-response of inhaled drugs in asthma // Clin Pharmacokinet. — 1997, 32.-p. 58-74.
46. De Hoog M., Schoemaker R.C., Mouton J.W., van den Anker J.N. Vancomycin population pharmacokinetics in neonates. // Clin Pharmacol Ther. — 2000, 67. — p. 360-367.
47. Jacobson G.A., Peterson G.M., McLean S. Investigation of urinary levels of salbutamol in asthmatic patients receiving inhaled therapy. // Clin Pharm Ther. — 1997, 22. -p. 119-26.
48. Koditz H. Allgemeine Grundlagen der antimikrobiellen Therapie im Kindersalter. — Leipzig, 1978.
49. Reed M.D., Yamashita T.S., Myers C.M., Blumer J.L. The pharmacokinetics of teicoplanin in infants and children. //J Antimicrob Chemother. — 1997, 39. -p. 789-96.
50. Sato Y. Pharmacokinetics of antibiotics in neonates // Acta Paediatr Jpn — 1997, 39. — p. 124-31.
51. Sanchez A., Lypez Herce J., Cueto E. et al. Teicoplanin pharmacokinetics in critically ill paediatric patients. // J Antimicrob Chemother. — 1999, 44. — p. 407-9.
52. San Joaquin V.H., Stull T.L. Antibacterial agents in pediatrics.// Infect Dis Clin North Am. -2000, 14. -p. 341-55.
53. Shankar S.M., Jew R.K., BickertB.M. et al. Pharmacokinetics of single daily dose gentamicin in children with cancer. // J Pediatr Ilematol Oncol. — 1999, 21. — p. 284-8.
54. Szefler S.J. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of budesonide: a new nebulized corticosteroid. // Allergy Clin Immunol. — 1999, 104, Pt 2. -p. 175-83.
55. The Merck manual, 16h-edition. — 1992. — p. 2619-20.
56. Tod M., Padoin C., Petitjean O. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of isepamicin. // Clin Pharmacokinet. — 2000, 38. — p. 205-23.
57. Tumidge J. Fusidic acid pharmacology, pharmacokinetics and pharmacodynamics. //Int J Antimicrob Agents. — 1999, 12 Suppl 2. — p. 23-34.
58. Van den Oever H.L., Versteegh F.G., Thewessen E.A. et al. Ciprofloxacin in preterm neonates: case report and review of the literature. //
59. Eur J Pediatr. — 1998, 157. — p. 843-5.
60. Weingartner L. Spezielle Pharmakotherapie in Sauglings und Kindersalter. In Kuemerle 11.P. et al. // Klinische Pharmakologie ung
61. Pharmakotherapie. — 1971. — s. 819.