Применение препаратов интерферона при заболеваниях органов дыхания у детей

Применение препаратов интерферона при заболеваниях органов дыхания у детей. Интерфероны (ИНФ) являются видоспецифичными цитокинами и представляют собой группу биологически активных белков или гликопротеидов, синтезируемых клетками в процессе защитной иммунной реакции в ответ на воздействие вирусов, липополисахаридов и других стимулирующих агентов [ЕршовФ.И.,1996; Burke D.C., Morris A.G., 1983]. Интерферон был открыт в 1957 г., когда A.Isaacs и J.Lindenmann обнаружили, что среды культур аллантоисной мембраны цыплят, зараженные вирусом гриппа, содержат белок, инактивирующий репликацию других вирусов. Это позволило считать интерферон одним из важнейших неспецифических факторов защиты организма от вирусов. В дальнейшем было установлено, что интерферон обладает выраженной иммуномодулирующей активностью [Соловьев В.Д., БектемировТ.А.,1970; Vilcek J., 1969].

Последующие исследования показали антигенную неоднородность интерфероновых белков, их разнообразные биологические эффекты, контролирующие клеточную активность и обеспечивающие тесное взаимодействие с другими факторами неспецифической резистентности и клетками иммунитета [Interferons, 1983-1987]. “Система интерферона” [Ершов Ф.И.,1996], включает в себя гены и их рецепторы, сами интерфероны, специфические клеточные рецепторы и, наконец, ферментные системы, активирующиеся при взаимодействии интерферонов с этими рецепторами, прежде всего gс-РНК-зависимые 2′,5′-олигоаденилатсинтетазу и протеинкиназу. Способностью вырабатывать интерферон в той или иной степени обладают все клетки организма. Наиболее сильными продуцентами интерферона являются иммунокомпетентные клетки. В зависимости от антигенной структуры и клеток-продуцентов выделяют интерфероны-альфа (ИНФ-α), вырабатываемые преимущественно макрофагами, интерфероны-бета (ИНФ-β), выделяемые фибробластами и интерфероны-гамма (ИНФ-y), продуцируемые, главным образом, Т-лимфоцитами-хелперами 1 типа. ИНФ-α и ИНФ-β имеют одинаковые рецепторы и относятся к 1 типу интерферонов — лейкоцитарным, а ИНФ-у ко 2 типу — иммунным, многофункциональным. Установлено, что интерфероногенез складывается из трех четко следующих друг за другом этапов (индукция → продукция → действие) и представляет собой своеобразную цепную реакцию в ответ на сигнал тревоги — появление в организме чужеродной генетической информации [Ершов Ф.И.,1996].

Наиболее хорошо изучен противовирусный механизм действия интерферонов. Их противовирусная активность не связана с непосредственным воздействием на вирион, а является следствием изменения обменных процессов на клеточном уровне. Интерфероны вызывают значительные физико-химические и структурные изменения в клеточной мембране, повышают экспрессию на клеточной мембране антигенов I и II классов главного комплекса гистосовместимости. Это с одной стороны изменяет топографию мембраны и приводит к нарушению прикрепления вирусов к клеточной оболочке, и препятствует их пенетрации, а с другой — активизирует цитотоксическую активность Т-лимфоцитов, стимулируя лизис клеток, инфицированных вирусом. Кроме этого, под воздействием интерферонов в клетке синтезируются ферменты, тормозящие синтез вирусных белков и расщепляющие вирусные РНК. Таким образом, несмотря на разнообразие генетического материала вирусов, интерфероны препятствуют инфицированию вирусами незараженных клеток, а также подавляют их репродукцию на стадии синтеза вирус-специфических белков. Очевидно, этим объясняется универсальность антивирусного действия интерферона [Ершов Ф.И.,1996].

Установлено, что интерфероны регулируют функциональную активность клеток посредством взаимодействия с соответствующими рецепторами, расположенными на клеточных мембранах. От степени этого взаимодействия зависит выраженность эффектов интерферонов. В свою очередь чувствительность клеток к ним обусловлена плотностью специфических рецепторов на клеточной мембране и их аффинитетом [Burke D.С., Morris A.G., 1983]. Использование моноклональных и антиидиотипических антител к альфа- и гамма-интерферонам открывает возможность объективной оценки интерферонового статуса больных и контроля адекватности лечения препаратами интерферонов.

Все виды интерферонов способны стимулировать фагоцитоз, экспрессию главного комплекса гистосовместимости, а также активизируют Т-лимфоциты и естественные клетки-киллеры. С другой стороны они угнетают процессы воспаления, синтеза антител, пролиферации клеток (в том числе и лимфоцитов) и их дифференцировки [Ершов Ф.И., 1996; Interferons 1983-1987; Burke D.C., Morris A.G., 1983]. Установлено также, что интерфероны активизируют лизис и переваривание стафилококков, хламидий, легионелл, листерий, кандид, токсоплазм, что может служить основанием для их применения при инфекционно-воспалительных заболеваниях органов дыхания у детей. Механизм бактерицидной и фунгицидной активности интерферонов состоит в активизации трансмембранного и цитозольного потока ионов Са, усилении фагоцитоза и стимуляции респираторного взрыва. Наряду с важным вкладом в систему неспецифической резистентности организма, интерфероны выполняют также роль медиаторов иммунитета, что позволяет рассматривать их в качестве регуляторных цитокинов, свойства которых представлены в таблице 4-1.

Иммуномедиаторные свойства интерферонов

• Модуляция активности естественных киллеров [R.Herberman etal., 1982].
• Усиление экспрессии Fc-рецепторов к IgG на мембранах макрофагов под действием ИНФ-α [J.Vogel ct al., 1983].
• Усиление экспрессии антигенов гистосовместимости I класса на мембранах клеток под действием ИНФ-α и ИНФ-β [R.Zinkennagel, P.Doherty, 1974].
• Усиление экспрессии антигенов гистосовместимости II класса на мембранах клеток под действием ИНФ-у [T.Y.Basham, T.C.Merigan, 1983].
• Снижение активности Т-лимфоцитов-супрессоров под действием ИНФ-(3 [T.Nova, M.Dorf, 1985].
• Повышение активности Т-лимфоцитов-супрессоров под действием ИНФ-у [T.Nova, M.Dorf, 1985].

Установлены также прямые и обратные связи интерферонов с нейроэндокринной системой. Таким образом, основные физиологические функции интерферонов (участие в формировании неспецифической резистентности, иммуномедиаторные свойства, нейрогуморальная регуляция), позволяют рассматривать интерфероновую систему в качестве одного из контрольно-регуляторных механизмов поддержания гомеостаза.

Возрастные особенности системы интерферона. Отмечено, что у детей способность лейкоцитов и лимфоцитов к продукции ИНФ-α и ИНФ-у существенно ниже, чем у взрослых. Установлено, что у человека “ранние” интерфероны начинают синтезироваться с 10 недели гестационного периода. Они выявляются в значительных количествах в крови, тканях и органах плода, а также в амниотической жидкости. “Ранние” интерфероны отличаются от интерферонов взрослых не только особенностями строения, но и сниженными антивирусными, антипролиферативными и иммуномодулирующими свойствами, что может определять повышенную предрасположенность детей раннего возраста к респираторным инфекциям.

Считается, что у плода и детей первых недель жизни интерфероны направлены в большей степени на регуляцию развития, а не на противоинфекционную защиту. Установлено, что у новорожденных детей в сыворотке крови циркулирует значительное количество “ранних” интерферонов. Наибольшее их количество определяется у глубоконедоношенных детей. В период новорожденности в становлении противоинфекционной защиты человеческого организма участвует только ИНФ-у, хотя синтез его в этот период снижен [Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е., 1996]. Низкая способность новорожденных к синтезу ИНФ-у видимо обусловливает сдвиг показателей иммунорегуляторного индекса в сторону преобладания супрессорной активности  Т-лимфоцитов и приводит к снижению активности естественных киллеров. Отмечена также четкая зависимость индуцированной продукции интерферонов лейкоцитами от баланса системы перекисного окисления липидов — антиоксидантной активности [Малиновская В.В., 1998]. При этом обнаружено, что у детей с возрастом снижается интенсивность процессов перекисного окисления липидов, что сопровождается уменьшением концентрации “ранних” интерферонов и повышением продукции ИНФ-у.

Установлено, что у детей в возрасте от 1 до 3 лет концентрация в крови эндогенного ИНФ и его функциональная активность не отличалась от взрослых. У детей данной возрастной группы “ранние” интерфероны не определялись, отмечена способность лейкоцитов синтезировать ИНФ-α и ИНФ-у. Однако продукция лейкоцитарного ИНФ была резко снижена и сохранялась обратно пропорциональная зависимость синтеза ИНФ от интенсивности процессов перекисного окисления липидов [Малиновская В.В., 1998].

У детей в возрасте 7-10 лет интерфероногенез все еще не достигает уровня взрослого, хотя функциональная активность интерферонов аналогична значениям взрослых.Клиническое применение интерферонов. Лекарственные препараты, активным действующим началом которых является интерферон, занимают лидирующее положение среди всех цитокинов, используемых в клинической практике. С помощью методов современной биотехнологии получен широкий спектр препаратов интерферона, определены показания для их клинического использования. Существующие лекарственные препараты интерферонов делятся по составу на ИНФ-α, ИНФ-β и ИФН-у, а в зависимости от способа производства на природные человеческие лейкоцитарные интерфероны (ИНФ 1 поколения) и рекомбинантные (ИНФ 2 поколения).

Несмотря на достаточно широкий спектр зарегистрированных в России препаратов ИНФ (интерферон человеческий для инъекций, реальдерон, реаферон, интрон-А и др.), для лечения детей с заболеваниями респираторного тракта официально разрешены лишь некоторые из них [Формулярная система М3 РФ: Выпуск 3], а именно: интерфероны 1 -го поколения (природные) — человеческий лейкоцитарный интерферон сухой; лейкинферон для инъекций сухой, и интерфероны 2-го поколения (рекомбинатные): виферон, гриппферон. В таблице 4-2 представлены формы выпуска, показания и режим дозирования препаратов интерферонов, зарегистрированных и разрешенных к использованию у детей для профилактики и лечения заболеваний органов дыхания.

Таблица 4-2

* У детей с затяжной вирусно-бактериальной инфекцией, с обструктивным бронхитом, аллергическими проявлениями: по 2 свечи Виферона-1 через 12 ч в течение 10 дней. Далее 3 раза в неделю по 2 свечи Виферона-1 через 12 ч. Курс лечения — 2,5 мес.

Человеческий лейкоцитарный интерферон для интраназального введения — природный ИНФ-α — в педиатрической практике показал свою клиническую эффективность как для профилактики, так и для лечения ОРВИ и вирусно-бактериальных поражений органов дыхания (ларинготрахеиты, бронхиты, пневмонии) у детей разного возраста [Степанов А. Н. и соавт., 1983]. Анализ результатов исследований, проведенных Л.Г.Афониной и П.М.Стратулат (1986), позволил сделать вывод о положительном терапевтическом эффекте интраназального введения лейкоцитарного интерферона у недоношенных детей в возрасте от 10 дней -до 2-х месяцев с острыми респираторными инфекциями [Шабалов Н.П., Маркова И.В., 1993]. А.Б.Корниенко (1980) сообщает о положительном эффекте при интраназальном ингаляционном введении лейкоцитарного интерферона детям первых месяцев жизни, переносящим ОРВИ. Имеются также данные М.Г.Романцова (1992), указывающие на профилактическую эффективность интраназального и ингаляционного применения человеческих лейкоцитарных интерферонов и у детей более старшего возраста. Интраназальное применение лейкоцитарного интерферона коротким (до 3-5 дней) курсом, как правило, хорошо переносится и не вызывает побочных и нежелательных явлений, в то время как при длительном его введении возможно развитие морфо-функциональных изменений слизистых оболочек носа и гиперсекреция слизи [Маркова И.В., Калиничева В.И., 1987].

При тяжелых вирусно-бактериальных воспалительных поражениях органов дыхания интраназальное введение лейкоцитарного интерферона нередко оказывается недостаточным для получения терапевтического эффекта. Это связано с тем, что введенный интраназально интерферон не всасывается в кровь, а действует только на поверхности слизистых оболочек носоглотки. Поэтому в случаях необходимости повышения концентраций интерферона и других цитокинов в сыворотке крови у детей с тяжелыми бактериальными и вирусно-бактериальными инфекционно-воспалительными заболеваниями, в том числе и респираторного тракта, на фоне депрессии клеточных реакций иммунитета может быть использовано парентеральное введение комплексного цитокинового препарата — лейкинферона,содержащего человеческий ИНФ-α, интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерлейкин-12, фактор некроза опухоли и другие цитокины. Главным отличием лейкинферона от других интерферонов для парентерального введения является его выраженная способность стимулировать экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости 2 типа на моноцитах/макрофагах при относительно невысоком противовирусном потенциале [Кузнецов В.П., Караулов А.В., 1998]. Кроме этого нами установлено, что применение лейкинферона в комплексной терапии у детей с бронхиальной астмой, сочетающейся с атопическим дерматитом, способствовало увеличению продолжительности ремиссии указанных заболеваний и снижению в 1,5-2,5 раза частоты острых вирусно-бактериальных заболеваний органов дыхания, что сопровождалось увеличением фагоцитарной активности нейтрофилов и усилением продукции ИНФ-α и ИНФ-у. В то же время 2-3-х недельный курс терапии лейкинфероном не приводил к восстановлению химической активности сыворотки крови [Янгутова М.М., 1997]. Следует отметить, что хотя в литературе и имеются сведения об эффективном применении лейкинферона с профилактической целью у детей, часто болеющих ОРВИ [Романцов М.Г., 1992], этот метод иммунореабилитации широко не используется в педиатрической практике.

Развитие методов получения рекомбинантной ДНК позволило искусственно создавать в необходимых количествах высоко активные и строго специфичные цитокины, в том числе препараты интерферонов. При этом создаваемые с помощью обратной транскриптазы рекомбинатные копии ДНК необходимых цитокинов “встраивают” в бактерии или в другие микроорганизмы (например, пекарские дрожжи). Образовавшиеся клоны способны синтезировать необходимые цитокины в требуемых количествах.

Препараты интерферона 2-го поколения — рекомбинатные интерфероны — значительно дешевле природных. Они безопасны. (Для производства природных интерферонов используется донорская кровь, которая может служить источником инфекционных агентов, не всегда выявляемых контрольными лабораториями в условиях производства [Малиновская В.В., 1998]). В настоящее время, несмотря на большое количество различных рекомбинантных интерферонов, только Виферон является официально разрешенным у детей для лечения различных воспалительных заболеваний органов дыхания как инфекционного, так и аллергического генеза.

Создание виферона — рекомбинантного ИНФ-α-2β в комплексе с витаминами С и Е, обладающими мембраностабилизирующим и антиоксидантным эффектами, позволило повысить противовирусную и иммуномодулирующую активность препарата. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования подтверждают хорошую переносимость и безопасность виферона. Недоношенным детям (с гестационным возрастом менее 34 недель) виферон назначаются 3 раза в сутки с интервалом 8 ч, а всем остальным детям — 2 раза в сутки с интервалом 12 ч [Малиновская В.В. ,1998].

В нормальных условиях у взрослых, переносящих ОРВИ, значительно повышено содержание общего сывороточного интерферона на фоне выраженного снижения индукционной способности лейкоцитов к продукции ИНФ-α, ИНФ-β и ИНФ-у. В то же время отмечено, что у детей при ОРВИ концентрации сывороточного интерферона и индуцированная продукция интерферонов лейкоцитами значительно ниже, чем у взрослых. Исследование, проведенное Т.А.Чеботаревой и соавт. (2000), показало, что применение рекомбинантного интерферона (виферон) у детей, перенесших ОРВИ, приводит к повышению сывороточной концентрации ИНФ-α и ИНФ-у за счет активизации их синтеза лейкоцитами [Чеботарева Т.А. и соавт.,2000]. Отмеченные сдвиги в интерфероновом статусе, сопровождались положительными клиническими эффектами — сокращением лихорадочного периода, продолжительности интоксикации, выраженности и длительности катаральных изменений, снижением частоты суперинфекции. В последующие 3-6 месяцев эти дети значительно реже болели ОРВИ [Чеботарева Т.А. и соавт.,2000]. Поэтому применение виферона может быть рекомендовано у часто болеющих детей.

Проведенное нами рандомизированное сравнительное исследование клинико-иммунологической эффективности виферона у детей в возрасте от 3-х месяцев до 3-х лет с острыми инфекционно-воспалительными заболеваниями органов дыхания (ларинготрахеит, бронхит, пневмония), подтвердило целесообразность включения виферона в комплексное лечение детей с тяжелым течением болезни.

В.Ф.Учайкин и соавт. (2000), учитывая выраженную противовирусную активность и иммуномодулирующее действие рекомбинатного ИНФ-α-2β в комплексе с витаминами Е и С, включили виферон в программу протокола лечения крупа у детей [Учайкин В.Ф., 2000]. Г.П.Курбатова и соавт. (1997) показали высокую терапевтическую эффективность виферона в комплексном лечении неосложненных и осложненных вирусно-бактериальных поражений органов дыхания у детей с внутриутробными инфекциями. Доказана клиническая эффективность применения виферона у новорожденных и недоношенных детей с пневмониями хламидийной этиологии. Применение виферона в комплексном лечении пневмоний хламидийной этиологии у новорожденных детей позволяет сократить длительность и массивность антибактериальной терапии [Кешишян Е.С. и соавт. ,1997].

Клинико-рентгенологические наблюдения показали, что применение виферона в комплексной терапии острой пневмонии у детей раннего возраста сопровождается более благоприятным течением и исходом заболевания и отсутствием осложнений. Курс лечения при этом заболевании составлял 7-10 дней. При необходимости у часто болеющих детей лечение вифероном может быть продолжено прерывистым курсом по 2 дня в неделю в течение 4-х недель.

Выраженный иммуномодулирующий эффект интерферонов обусловливает повышенный интерес исследователей к вопросам возможности включения препаратов интерферона в терапию различных иммунопатологических заболеваний, в том числе и органов дыхания. Так, О.В.Кладова и соавт. (2000) предлагают использовать виферон в комплексе иммунореабилитации детей с рецидивирующим синдромом крупа и рецидивирующим обструктивным бронхитом.

Особый интерес представляет перспектива использования цитокинов, в том числе и интерферонов, при бронхиальной астме. Это связано с обнаружением достоверной обратной корреляционной связи между периодом заболевания и концентрацией в сыворотке ИНФ-у [Кладова О.В. и соавт., 2000]. Отмечена также выраженная обратная корреляция между интерлейкином- 1α (ИЛ- 1α) и ИНФ-у, причем отмечается обратная взаимосвязь с тяжестью приступа бронхиальной астмы. Приступный период бронхиальной астмы у детей сопровождается снижением концентрации ИНФ-у и повышением ИЛ-1α в сыворотке крови [Зайцева О.В. и соавт., 2000].

И.В.Нестеровой и соавт. (1998) была установлена клинико-иммунологическая эффективность виферона у детей в возрасте 3-7 лет при персистирующей вирусно-бактериальной инфекции респираторного тракта в сочетании с аллергическими заболеваниями (астматический синдром и аллергодерматозы). При этом Виферон 150000 ME назначали по 2 свечи через 12 ч в течение 10 дней, а затем — 3 раза в неделю по 2 свечи через 12 ч. Курс лечения составил 2,5 месяца. Включение виферона в комплексную терапию этих детей приводило к уменьшению частоты рецидивов и сокращению их продолжительности, более легкому течению заболевания. Положительный клинический эффект сопровождался позитивными иммунологическим сдвигами. Применение виферона приводило к нормализации общего количества лейкоцитов, Т- и В-лимфоцитов, восстановлению иммунорегуляторного индекса, повышению функциональной активности фагоцитов [Малиновская В.В., 2000].

Появление в арсенале практических врачей рекомбинантных интерферонов (2-го поколения) — безопасных и высокоактивных противовирусных и иммуномодулирующих лекарственных средств — позволяет существенно повысить эффективность профилактики и лечения целого ряда заболеваний органов дыхания у детей.

Литература

1. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и патологии. — М.: Медицина. 1996. Зайцева О.В., Лаврентьев А.В., Самсыгина Г.А. Роль некоторых цитокинов при бронхиальной астме у детей в различные периоды заболевания. // Астма. — 2000. — Т.1. -№1. — С. 36—41.
2. Кешишян Е.С., Дементьева Г.М., Мешкова Е.Н. и др. // Новые перспективы применения препаратов интерферона в педиатрии и гинекологии. Сб. тр. научно-практ. конф. -С-П,- 1997.-С. 16-18.
3. Кладова О.В., Щербакова А.А., Харламова Ф.С. Клинико-патогенетическое значение системы мононуклеарных фагоцитов при рецидивирующем крупе и обструктивном бронхите у детей. // Новые технологии в терапии и профилактике инфекционных заболеваний у детей. Мат. Всерос. научно-практ. конф. — С-П. — 2000. — С. 34-35.
4. Кузнецов В.П., Караулов А.В. Лейкинферон — механизмы терапевтического действия и тактика иммунокоррекции. // Intern. J. Immunorehabilit. — 1998. №10. — С. 66-74.
5. Курбатова Г.П., Иванова В.В., Родионова О.В. и др. // Новые перспективы применения препаратов интерферона в педиатрии и гинекологии. Сб. тр. научно-практ. конф. -С-П, — 1997. — С. 45—46.
6. Малиновская В.В. Новый комплексный препарат ‘»Виферон” и его применение в иммунореабилитации в педиатрической и акушерской практике. // Intern. J. Immunorehabilit. — 1998. — С. 76-84.
7. Малиновская В.В. Новый отечественный комплексный препарат ВИФЕРОН, его создание и применение в педиатрической и акушерской практике. // Ребенок и лекарство. Справочное пособие для детских врачей. Под ред. В.А.Таболина, А.Д.Царегородцева. — Т.2. — М.: Оверлей. 2000. — С. 56-77.
8. Маркова И.В., Калиничева В.И. Противовирусные средства. / Педиатрическая фармакология: Руководство для врачей. — Л.: Медицина. 1987. — С. 460 — 463. Романцов М.Г. Реабилитационное лечение детей, часто болеющих респираторными заболеваниями. — Автореф. дис. … докт. мед. наук. — М., 1992.
9. Соловьев В.Д., Бектемиров Т.А. Интерферон в теории и практике медицины. — М.: Медицина. — 1970.
10. Степанов А.Н., Иволев В.И., Смородинцев А.А. Лечение и профилактика лейкоцитарным интерфероном вирусных заболеваний у детей (Обзор). //Педиатрия. — 1983. -№1. — С. 69-71.
11. Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста. -М.: Медицина. — 1996.
12. Учайкин В.Ф., Савенкова М.С., Карасева Е.И., Кладова О.В. Лечение синдрома крупа по программе протокола. / Новые технологии в терапии и профилактике инфекционных заболеваний у детей. — Мат. Всерос. научно-практ. конф.. — С-П. — 2000. -63 с.
13. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система): М., М3 РФ: Выпуск 3. , 2002.
14. Чеботарева Т.А., Тимина В.П., Малиновская В.В., Павлова Л.А,: Применение Вифе-рона при гриппе и других острых респираторных вирусных инфекциях у детей. // Детский доктор. — 2000. — №5. — С. 16-18.
15. Шабалов Н.П., Маркова И.В. Интерфероны. / Антибиотики и витамины в лечении новорожденных. — С-П: Сотис. — 1993. — С. 118-121.
16. ЯнгутоваМ.М. Лейкинферон при атопических заболеваниях у детей. — Автореф. дис…. канд. мед. наук. — М., 1997.
17. Burke D.C., Morris A.G. Interferons. //Molecular Biology to Clinical Application/Society for General Microbiology (Symposium 35). — Cambridge: Cambridge Press, 1983.
18. Interferons/ Series Scient. Com. (Ed. I.Gresser). — London: Academic Press, 1983-1987. -Ser.№ 5-9.
19. Vilcek J. Interferon. — Vien-N.Y., 1969.