Применение препаратов интерферона при заболеваниях органов дыхания у детей. Интерфероны (ИНФ) являются видоспецифичными цитокинами и представляют собой группу биологически активных белков или гликопротеидов, синтезируемых клетками в процессе защитной иммунной реакции в ответ на воздействие вирусов, липополисахаридов и других стимулирующих агентов [ЕршовФ.И.,1996; Burke D.C., Morris A.G., 1983]. Интерферон был открыт в 1957 г., когда A.Isaacs и J.Lindenmann обнаружили, что среды культур аллантоисной мембраны цыплят, зараженные вирусом гриппа, содержат белок, инактивирующий репликацию других вирусов. Это позволило считать интерферон одним из важнейших неспецифических факторов защиты организма от вирусов. В дальнейшем было установлено, что интерферон обладает выраженной иммуномодулирующей активностью [Соловьев В.Д., БектемировТ.А.,1970; Vilcek J., 1969].

Последующие исследования показали антигенную неоднородность интерфероновых белков, их разнообразные биологические эффекты, контролирующие клеточную активность и обеспечивающие тесное взаимодействие с другими факторами неспецифической резистентности и клетками иммунитета [Interferons, 1983-1987]. “Система интерферона” [Ершов Ф.И.,1996], включает в себя гены и их рецепторы, сами интерфероны, специфические клеточные рецепторы и, наконец, ферментные системы, активирующиеся при взаимодействии интерферонов с этими рецепторами, прежде всего gс-РНК-зависимые 2′,5′-олигоаденилатсинтетазу и протеинкиназу. Способностью вырабатывать интерферон в той или иной степени обладают все клетки организма. Наиболее сильными продуцентами интерферона являются иммунокомпетентные клетки. В зависимости от антигенной структуры и клеток-продуцентов выделяют интерфероны-альфа (ИНФ-α), вырабатываемые преимущественно макрофагами, интерфероны-бета (ИНФ-β), выделяемые фибробластами и интерфероны-гамма (ИНФ-y), продуцируемые, главным образом, Т-лимфоцитами-хелперами 1 типа. ИНФ-α и ИНФ-β имеют одинаковые рецепторы и относятся к 1 типу интерферонов — лейкоцитарным, а ИНФ-у ко 2 типу — иммунным, многофункциональным. Установлено, что интерфероногенез складывается из трех четко следующих друг за другом этапов (индукция → продукция → действие) и представляет собой своеобразную цепную реакцию в ответ на сигнал тревоги — появление в организме чужеродной генетической информации [Ершов Ф.И.,1996].

Наиболее хорошо изучен противовирусный механизм действия интерферонов. Их противовирусная активность не связана с непосредственным воздействием на вирион, а является следствием изменения обменных процессов на клеточном уровне. Интерфероны вызывают значительные физико-химические и структурные изменения в клеточной мембране, повышают экспрессию на клеточной мембране антигенов I и II классов главного комплекса гистосовместимости. Это с одной стороны изменяет топографию мембраны и приводит к нарушению прикрепления вирусов к клеточной оболочке, и препятствует их пенетрации, а с другой — активизирует цитотоксическую активность Т-лимфоцитов, стимулируя лизис клеток, инфицированных вирусом. Кроме этого, под воздействием интерферонов в клетке синтезируются ферменты, тормозящие синтез вирусных белков и расщепляющие вирусные РНК. Таким образом, несмотря на разнообразие генетического материала вирусов, интерфероны препятствуют инфицированию вирусами незараженных клеток, а также подавляют их репродукцию на стадии синтеза вирус-специфических белков. Очевидно, этим объясняется универсальность антивирусного действия интерферона [Ершов Ф.И.,1996].

Установлено, что интерфероны регулируют функциональную активность клеток посредством взаимодействия с соответствующими рецепторами, расположенными на клеточных мембранах. От степени этого взаимодействия зависит выраженность эффектов интерферонов. В свою очередь чувствительность клеток к ним обусловлена плотностью специфических рецепторов на клеточной мембране и их аффинитетом [Burke D.С., Morris A.G., 1983]. Использование моноклональных и антиидиотипических антител к альфа- и гамма-интерферонам открывает возможность объективной оценки интерферонового статуса больных и контроля адекватности лечения препаратами интерферонов.

Все виды интерферонов способны стимулировать фагоцитоз, экспрессию главного комплекса гистосовместимости, а также активизируют Т-лимфоциты и естественные клетки-киллеры. С другой стороны они угнетают процессы воспаления, синтеза антител, пролиферации клеток (в том числе и лимфоцитов) и их дифференцировки [Ершов Ф.И., 1996; Interferons 1983-1987; Burke D.C., Morris A.G., 1983]. Установлено также, что интерфероны активизируют лизис и переваривание стафилококков, хламидий, легионелл, листерий, кандид, токсоплазм, что может служить основанием для их применения при инфекционно-воспалительных заболеваниях органов дыхания у детей. Механизм бактерицидной и фунгицидной активности интерферонов состоит в активизации трансмембранного и цитозольного потока ионов Са, усилении фагоцитоза и стимуляции респираторного взрыва. Наряду с важным вкладом в систему неспецифической резистентности организма, интерфероны выполняют также роль медиаторов иммунитета, что позволяет рассматривать их в качестве регуляторных цитокинов, свойства которых представлены в таблице 4-1.

Иммуномедиаторные свойства интерферонов

• Модуляция активности естественных киллеров [R.Herberman etal., 1982].
• Усиление экспрессии Fc-рецепторов к IgG на мембранах макрофагов под действием ИНФ-α [J.Vogel ct al., 1983].
• Усиление экспрессии антигенов гистосовместимости I класса на мембранах клеток под действием ИНФ-α и ИНФ-β [R.Zinkennagel, P.Doherty, 1974].
• Усиление экспрессии антигенов гистосовместимости II класса на мембранах клеток под действием ИНФ-у [T.Y.Basham, T.C.Merigan, 1983].
• Снижение активности Т-лимфоцитов-супрессоров под действием ИНФ-(3 [T.Nova, M.Dorf, 1985].
• Повышение активности Т-лимфоцитов-супрессоров под действием ИНФ-у [T.Nova, M.Dorf, 1985].

Установлены также прямые и обратные связи интерферонов с нейроэндокринной системой. Таким образом, основные физиологические функции интерферонов (участие в формировании неспецифической резистентности, иммуномедиаторные свойства, нейрогуморальная регуляция), позволяют рассматривать интерфероновую систему в качестве одного из контрольно-регуляторных механизмов поддержания гомеостаза.

Возрастные особенности системы интерферона. Отмечено, что у детей способность лейкоцитов и лимфоцитов к продукции ИНФ-α и ИНФ-у существенно ниже, чем у взрослых. Установлено, что у человека “ранние” интерфероны начинают синтезироваться с 10 недели гестационного периода. Они выявляются в значительных количествах в крови, тканях и органах плода, а также в амниотической жидкости. “Ранние” интерфероны отличаются от интерферонов взрослых не только особенностями строения, но и сниженными антивирусными, антипролиферативными и иммуномодулирующими свойствами, что может определять повышенную предрасположенность детей раннего возраста к респираторным инфекциям.

Считается, что у плода и детей первых недель жизни интерфероны направлены в большей степени на регуляцию развития, а не на противоинфекционную защиту. Установлено, что у новорожденных детей в сыворотке крови циркулирует значительное количество “ранних” интерферонов. Наибольшее их количество определяется у глубоконедоношенных детей. В период новорожденности в становлении противоинфекционной защиты человеческого организма участвует только ИНФ-у, хотя синтез его в этот период снижен [Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е., 1996]. Низкая способность новорожденных к синтезу ИНФ-у видимо обусловливает сдвиг показателей иммунорегуляторного индекса в сторону преобладания супрессорной активности  Т-лимфоцитов и приводит к снижению активности естественных киллеров. Отмечена также четкая зависимость индуцированной продукции интерферонов лейкоцитами от баланса системы перекисного окисления липидов — антиоксидантной активности [Малиновская В.В., 1998]. При этом обнаружено, что у детей с возрастом снижается интенсивность процессов перекисного окисления липидов, что сопровождается уменьшением концентрации “ранних” интерферонов и повышением продукции ИНФ-у.

Установлено, что у детей в возрасте от 1 до 3 лет концентрация в крови эндогенного ИНФ и его функциональная активность не отличалась от взрослых. У детей данной возрастной группы “ранние” интерфероны не определялись, отмечена способность лейкоцитов синтезировать ИНФ-α и ИНФ-у. Однако продукция лейкоцитарного ИНФ была резко снижена и сохранялась обратно пропорциональная зависимость синтеза ИНФ от интенсивности процессов перекисного окисления липидов [Малиновская В.В., 1998].