Использование сурфактантзамещающих препаратов у новорожденных

Использование сурфактантзамещающих препаратов у новорожденных. Респираторный дистресс-синдром является одним из самых частых и тяжелых заболеваний раннего неонатального периода у недоношенных новорожденных [Cosmi E.V., Anceschi М.М., 1990].

Сурфактант — мономолекулярный слой на поверхности раздела между эпителием и воздухом, который состоит из двух зон — поверхностной, «ламеллярной» и глубокой, хлопьевидной «гипофазы». Поверхностный слой, гипофаза и гликокаликс объединены в сурфактантный альвеолярный комплекс, основная функция которого заключается в снижении поверхностного натяжения альвеол. Во время выдоха поверхностное натяжение снижается, поверхностно-активный слой погружается в гипофазу. В момент вдоха, при увеличении в размере альвеол, сурфактант снова размещается на поверхности гипофазы [Haagsman Н.Р., van Gold L.M.G. 1991; Brown E.S., 1964]. Основную функцию сурфактанта -снижение поверхностного натяжения — выполняют поверхностно-активные фосфолипиды. В патогенезе первичной недостаточности сурфактанта и развития синдрома дыхательных расстройств могут иметь значение различные факторы, обусловливающие как недостаточный его синтез, так и повышенную деградацию.

История создания препаратов, снижающих поверхностное натяжение легких началась, по существу, одновременно с изучением сил поверхностного натяжения, действующих на поверхность альвеолы. В 1929 году K.Neergard установил в эксперименте, что легкие, заполненные солевым раствором раздуваются легче, чем при заполнении воздухом [Long W.A., Tilson Н.Н., 1992]. К сожалению, его исследования были надолго забыты и только в 1947 году P.Gruenwald вновь привлек внимание к этому факту и рекомендовал в своей статье введение в дыхательные пути поверхностно-активного вещества — амил-ацетата [Gruenwald R, 1947]. В 1955 году R.E.Pattiе впервые измерил поверхностное натяжение легких, а в 1957 году J.A.Clements впервые выделил сурфактант [Pattle R.E., 1955; Clements J.A., 1957]. Последующие пять лет были ознаменованы большим количеством работ в области изучения сурфактанта. В 1961 году S.Buckingem доказал липопротеиновую природу сурфактанта. Одновременно с ними J.A.Clements доказал ключевую роль дипальмитоил-фосфатидилхолина в снижении поверхностного натяжения [Clements J.A., 1972]. Он впервые ввел фосфатидилхолин новорожденному с респираторным дисресс-синдромом, но не получил клинического улучшения. Ряд исследователей также пытались вводить аэрозоли фосфатидилхолина новорожденным, однако эффект был незначительным или отсутствовал. В 1972 и 1973 годах R.J.King и J.A.Clements независимо друг от друга доказали важность белкового компонента сурфактанта для его нормальной функции. Однако, интерес к поиску заместительной терапии сурфактанта постепенно угас. В 70-х годах усилия ученых были направлены на поиск препаратов, стимулирующих внутриутробно синтез собственного сурфактанта плода. Тем не менее, в 1980 году T.Fujiwara опубликовал первые результаты успешного применения в клинических условиях однократной эндотрахеальной дозы полусинтетического сурфактанта, выделенного из легких теленка [Fujiwara Т., 1980].

Концепция о том, что основу развития респираторного дистресс-синдрома у новорожденных составляется структурно-функциональная незрелость системы сурфактанта, в настоящее время остается ведущей. Ранее мы совместное В.А.Гребенниковым и О.Б.Милениным (1995) имели возможность оценить эффективность заместительной терапии синтетическим сурфактантом при респираторномдистресс-синдроме новорожденных. В настоящее время известны следующие категории сурфактантных препаратов:

• естественный сурфактант, выделенный из человеческой амниотической жидкости,    полученной во время операции кесарева сечения при доношенной беременности;
• естественный препарат, из легких телят и поросят;
• полусинтетические смеси из легких теленка с синтетическим фосфолипидом — колфосерила пальмитатом;
• полностью синтетические сурфактантные препараты, содержащие смесь фосфолипидов, дисперсных и эмульгизирующих веществ.

Главное отличие синтетических сурфактантов от всех перечисленных выше заключается в том, что они не содержат апопротеинов -белков, входящих в состав естественного сурфактанта. Человеческий сурфактант отличается от сурфактантов животного происхождения тем, что содержит не только низкомолекулярные гидрофобные апопротеины SP-B и SP-C, но и крупномолекулярный гидрофильный апопротеин SP-A.

Клинический опыт применения различных сурфактантзамещающих препаратов у новорожденных с респираторным дистресс-синдромом показывает, что непосредственный эффект после их введения, заключающийся в увеличении парциального напряжения кислорода в крови (РаО₂) и возможности изменения параметров искусственной вентиляции легких (ИВЛ), наступает быстрее и более ярко выражен при использовании естественных сурфактантов. Но при этом конечные результаты лечения, о которых судят по уровню летальности от респираторного дистресс-синдрома, частоте баротравмы легких, выживаемости детей с бронхолегочной дисплазией, не отличались в группах детей, получавших естественные и искусственные сурфактанты.

В настоящее время в Государственном Фармакологическом Комитете зарегистрировано 4 сурфактантзамещающих препарата (табл. 3-1). “Сурфактант HL”, (ООО “Биосурф”, Россия) поставляется во флаконах емкостью 10 мл в виде лиофилизированного порошка белого цвета с желтоватым оттенком, в воде образует молочного вида гомогенную эмульсию.

“Сурфактант HL” — высокоочищенный природный препарат легочного сурфактанта человека, выделенный из амниотической жидкости рожениц. Каждый флакон содержит: фосфолипидов 50,0 мг, белка 1,0 мг. Препарат хранится в защищенном от света месте при температуре не выше -5°С. Вскрытый и неизрасходованный флакон или его часть в случае хранения в асептических условиях при 4°С — 8°С (эмульсию замораживать нельзя) может быть использован в течение ближайших 6 ч.

“Сурфактант HL” можно применять как для лечения респираторного дистресс-синдрома по жизненным показаниям, так и с профилактической целью у недоношенных новорожденных высокого риска. Препарат рекомендуется вводить одно- или двукратно в дозе 50 мг/кг в виде эмульсии в объеме 2,5 мл. Повторно (не более 3-х раз) препарат вводится с интервалом 10-12 ч, а при необходимости и через несколько суток. Суммарная курсовая доза не должна превышать 200 мг/кг массы тела. Непосредственно перед введением “Сурфактант HL” — 50 мг лиофилизированного порошка во флаконе — разводят 2,5 мл изотонического раствора хлорида натрия для инъекций. Для этого вводят во флакон 2,5 мл физиологического раствора комнатной температуры и оставляют на 1-2 минуты. Флакон нельзя встряхивать. Затем суспензию осторожно круговыми движениями перемешивают во флаконе, не встряхивая, набирают в шприц иглой для внутривенных инъекций и выливают обратно во флакон по стенке 2-3 раза, меняют иглу на тонкую (игла для внутримышечных инъекций №2) и повторяют процедуру 2-3 раза до полного эмульгирования, избегая образования пены. После разведения образуется молочного вида эмульсия, в ней не должно быть хлопьев или твердых частиц. Флакон подогревают до 30-34°С, но не более 36°С.

Таблица 3-1

Введение препарата “Сурфактант HL” осуществляется эндотрахеальным путем новорожденным с респираторным дистресс-синдромом, находящимся на ИВЛ через эндотрахеальную трубку микроструйно через боковой адаптер с помощью шприцевого насоса или капельно, желательно в течение 30-40 мин (допускается болюсное введение в течение 5-7 мин).

Предварительно проводят интубацию трахеи и непосредственно перед введением “Сурфактант HL” необходимо аспирировать мокроту из дыхательных путей и эндотрахеальной трубки. Для равномерного распределения сурфактанта по различным отделам легких во время инфузии препарата ребенку, если позволяет его состояние, на несколько минут меняют положение тела: поворот на левый-правый бок, подъем головного или ножного конца. Заканчивают процедуру несколькими принудительными вдохами больного. Желательно не проводить санацию трахеи в течение нескольких часов после введения сурфактанта.

• Использование “Сурфактант HL” возможно только в условиях реанимационного отделения.
• Перед введением необходимо проверить правильность расположения адаптера в эндотрахеальной трубке
• После введения препарата возможно быстрое повышение парциального напряжения кислорода и снижение парциального напряжения углекислого газа в крови, а также изменение кислотно-основного состояния крови. В связи с этим необходимо осуществлять регулярный контроль за указанными показателями.
• Следует своевременно изменять параметры ИВЛ в соответствии со степенью оксигенации крови из-за риска развития гипероксии.
• Перед использованием “Сурфактант HL” необходимо провести коррекцию метаболического ацидоза, который отрицательно влияет на эффективность лечения.
• В первые минуты после микроструйного введения “Сурфактант HL” до его распределения в легких могут выслушиваться крупнопузырчатые хрипы на вдохе. В течение первых 4-6 ч после использования препарата необходимо воздержаться от отсасывания содержимого из трахеи и бронхов.
•  При проведении высокочастотной ИВЛ (частота дыхания свыше 60 в мин, время выдоха менее 0,45 с) нужно следить за тем, чтобы время выдоха после введения препарата было достаточно продолжительным. В том случае, если после введения препарата параметры ИВЛ не будут подобраны в соответствии с данными рекомендациями, возникает опасность чрезмерного вздутия легких вследствие увеличения положительного давления в конце выдоха, увеличивается риск возникновения баротравмы.

“Сурфактант BL” (ООО “Биосурф”, Россия) поставляется во флаконах емкостью 10 мл в виде лиофилизированного порошка белого цвета с желтоватым оттенком, в воде образует молочного вида гомогенную эмульсию.

“Сурфактант BL» — высокоочищенный природный сурфактант легких крупного рогатого скота. Каждый флакон содержит: фосфолипидов 75,0 мг, белка 1,9 мг. Препарат хранится в защищенном от света месте при температуре не выше -5”С. Вскрытый и неизрасходованный флакон или его часть в случае хранения в асептических условиях при 4 — 8*С (эмульсию замораживать нельзя) может быть использован в течение ближайших 6 ч.

“Сурфактант BL” можно применять как для лечения респираторного дистресс-синдрома по жизненным показаниям, так и с профилактической целью у недоношенных новорожденных высокого риска. Препарат рекомендуется вводить одно- или двукратно в дозе 75 мг/кг (в виде эмульсии — 30 мг в 1 мл физиологического раствора), а в случае необходимости (РДС второго типа, обусловленный инфекционным фактором) -100 мг/кг. Повторно препарат вводится с интервалом 6-10 ч, а при необходимости и через несколько суток. Непосредственно перед введением “Сурфактант BL” — 75 мг лиофилизированного порошка во флаконе — разводят 2,5 мл изотонического раствора хлорида натрия для инъекций аналогично приготовлению сурфактанта HL.

Введение препарата “Сурфактант BL” осуществляется путем эндотрахеального распыления новорожденным с респираторным дистресссиндромом, находящимся на ИВЛ, через эндотрахеальную трубку, микроструйно через боковой адаптер или ингаляционно в виде аэрозоля с помощью небулайзера. При микроструйном введении эмульсию вводят медленно (дозу 75 мг/кг в объеме 2,5 мл) в течение 60-90 мин, а в виде аэрозоля через альвеолярный небулайзер ту же дозу в течение 2-3 ч.

Предварительно проводят интубацию трахеи и непосредственно перед введением «Сурфактант BL” необходимо аспирировать мокроту из дыхательных путей и эндотрахеальной трубки. Инфузию приготовленного препарата осуществляют через адаптер с дополнительным боковым входом в трахею с помощью шприцевого насоса или капельно в течение 60-90 мин. Для равномерного распределения сурфактанта по различным отделам легких во время инфузии препарата ребенку, если позволяет тяжесть состояния, на несколько минут меняют положение тела: поворот на левый-правый бок, подъем головного или ножного конца. Заканчивают процедуру несколькими принудительными вдохами больного. Желательно не проводить санацию трахеи в течение нескольких часов после введения сурфактанта.

Аэрозольное введение “Сурфактант BL” осуществляют с помощью небулайзера, включенного в контур дыхательного аппарата, максимально близко к эндотрахеальной трубке для уменьшения потерь препарата. Желательно использовать также аппараты ИВЛ, позволяющие подавать аэрозоль синхронно с вдохом. Препарат нельзя распылять с помощью ультразвукового прибора (небулайзера или ингалятора), так как при обработке эмульсии ультразвуком сурфактатнт разрушается. Для получения аэрозоля и введения препарата необходимо использовать только специальные (не ультразвуковые) альвеолярные небулайзеры. Следует также учитывать все указания, перечисленные выше для сурфактанта HL. Использование отечественных препаратов сурфактанта в комплексном лечении респираторного дистресс-синдрома новорожденных в ряде клиник России позволило: уменьшить в 1,5 раза длительность ИВЛ и в 4-5 раз снизить летальность новорожденных от респираторного дистресс-синдрома. Эффективность применения отечественных препаратов сурфактанта оценивается от 67 до 100%. [РозенбергО.А., и соавт. 1998; Шаламов В.Ю. и соавт., 1999].

Экзосурф “Exosurf neonatal” (GlaxoSmithKline, Великобритания) поставляется в картонных упаковках, в каждой по два флакона: один со стерильным порошком Exosurf, второй — с водой для инъекций в объеме 8 мл, а также набор адаптеров разных размеров (2,0-4,0 мл) с боковым отверстием и вкладыш-инструкция. Экзосурф представляет собой стерильный лиофилизированный порошок в вакуумной упаковке во флаконах емкостью 10 мл. Каждый флакон содержит: колфосерила пальмитата 108 мг, гексадеканола 12 мг, тилоксапола 8 мг, NaCI 46,75 мг. При разведении в 8 мл стерильной воды получается суспензия, содержащая 13,5 мг/мл колфосерила пальмитата, 1,5 мг/мл гексадеканола и 1 мг/мл тилоксапола в 0,1 М растворе NaCI. Приготовленный раствор должен иметь pH 5-7 и осмоляльность 185 мосм/л. Экзосурф хранится при температуре менее 30°С. После разведения препарат сохраняет свои химические и физические свойства в течение 8 ч при температуре менее 30°С. Экзосурф можно применять как для лечения респираторного дистресс-синдрома по жизненным показаниям, так и с профилактической целью у недоношенных новорожденных. С профилактической целью экзосурф следует вводить в первые 2 ч жизни, с лечебной — в первые 2-24 ч. Важным условием применения препарата является то, что ребенок должен быть интубирован и находиться на ИВЛ. При использовании с профилактической целью экзосурф можно вводить 1-3 раза, при лечении по жизненным показаниям — 2 раза. Однократная доза как при профилактическом применении, так и при использовании с лечебной целью составляет 5 мл/кг. Повторная доза препарата вводится через 12 ч после первого введения, если к этому времени больному проводится ИВЛ через эндотрахеальную трубку. Каждый флакон Экзосурфа разводится стерильной дистиллированной водой из прилагаемой ампулы. Нельзя использовать растворы, содержащие буферы или консерванты. Нельзя также применять бактериостатическую воду для инъекций.

Суспензию экзосурфа приготавливают следующим образом:

• Соблюдая стерильность, набирают 8 мл стерильной воды в шприц емкостью 10-20 мл.
• Протыкают иглой пробку флакона, после чего под действием вакуума вода из шприца заполняет флакон.
• Не вынимая иглы, набирают в шприц как можно больше суспензии, не нарушая герметичность флакона. Для перемешивания раствора резко отпускают поршень, не ограничивая его свободного хода. Эту процедуру повторяют 3-4 раза для обеспечения хорошего перемешивания суспензии. На поверхности суспензии может присутствовать слой пены, но во флаконе не должно быть большого количества хлопьев или крупных частиц.
• После приготовления требуемое количество препарата набирается в шприц при сохранении вакуума во флаконе, при этом кончик шприца должен находиться на уровне пены. Препарат готовится непосредственно перед применением.

Вводится экзосурф через специальный боковой адаптор для эндотрахеальной трубки без прерывания ИВЛ. Выбор адаптора (2,5;3,0;3,5;4,0 мм) зависит от размеров эндотрахеальной трубки, которая подбирается индивидуально в зависимости от массы тела новорожденного. Каждая доза препарата вводится капельно медленно в течение 30 мин. Санирование трахео-бронхиального дерева проводится теплым физиологическим раствором не ранее 2 ч после введения препарата, в среднем через 6-8 ч. Санация проводится также перед повторным введением препарата.

• Перед введением суспензии выполняют санацию эндотрахеальной трубки, повторно проверяют правильность ее положения в трахее и обеспечивают мониторный контроль частоты сердечных сокращений, сатурации кислорода, артериального давления
• Подбирают адаптер с боковым отверстием, который по своим, размерам соответствует внутреннему диаметру эндотрахеальной трубки и заменяют им обычный адаптер.
• С бокового отверстия адаптера снимают колпачок и присоединяют к нему шприц с суспензией экзосурфа. Препарат можно вводить непосредственно из шприца или использовать инфузионный насос.
• Однократная доза препарата составляет 5 мл/кг и вводится медленно, двумя полудозами, в течение 5-30 мин (в зависимости от реакции ребенка). При использовании шприцевого насоса устанавливают скорость введения суспензии ~16 мл/ч.
• Ребенка укладывают вполоборота (под углом 45°) на правый или левый бок и начинают введение экзосурфа. При этом адаптер, через который вводится препарат, должен находиться выше эндотрахеальной трубки, что обеспечивает свободное стекание суспензии экзосурф по стенкам трубки в дыхательные пути ребенка.
• Через 30 с после введения полудозы экзосурфа больного переворачивают на другой бок и продолжают введение суспензии.
• Через 30 с после окончания введения суспензии больного переворачивают на спину и в течение последующих 2 ч санацию энотрахеальной трубки не проводят.

Клинические испытания проведенные у 102 больных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом позволили:

• снизить общую летальность в этой группе больных к 7 дню жизни на 52%, а к 28 дню — на 42%;
• улучшить оксигенацию и вентиляцию уже в первые часы после применения препарата, что проявлялось достоверным увеличением парциального напряжения кислорода в артериализованной крови;
• более быстро достичь уменьшения параметров ИВЛ, что привело к снижению частоты синдрома утечки воздуха на 61 % [Гребенников В.А. и соавт., 1995].

Куросурф (Chiesi Farmaceutici SPA, Parma, Italy) — натуральный сурфактант, выделенный из легких свиньи, прошедший очистку посредством жидкостно-гелевой хроматографии, содержащий только полярные липиды (в основном фосфолипиды) и эссенциальные гидрофобные протеины SP-B и SP-C. В его состав не включены экзогенные вещества, поскольку для оптимального действия препарата не требуется синтетических добавок. Проведенные исследования позволили с высокой точностью определить структуру и состав апопротеинов SP-B, SP-C в составе куросурфа и подтвердили, что протеины представлены в препарате в активной форме [Wiseman L. R., Bryson Н.М., 1994].

Вирусологическая и бактериологическая безопасность конечного продукта доказаны в in vivo и in vitro исследованиях. Конечный продукт характеризуется крайне быстрой адсорбцией, после болюсного введения куросурфа происходит быстрое формирование устойчивого монослоя сурфактанта и типичное улучшение параметров оксигенации у новорожденных в первые 5 мин на фоне терапии. Препарат выпускается во флаконах из прозрачного желтого стекла, снабженных пробкой из хлорбутила, алюминиевым ободом и пластиковым колпачком. Один флакон (1,5 мл) содержит: 120 мг активного ингредиента (фосфолипидной фракции, выделенной из легких свиньи) и индифферентные составные части (хлорид натрия — 13,5 мг и вода для инъекций 1,5 мл). Стерильная суспензия для интратрахеального введения в монодозных флаконах по 3 мл. Препарат должен хранится в прохладном темном месте, при температуре +2-8″С, до момента использования. Срок годности — 12 месяцев. После первой аспирации не используйте оставшийся во флаконе препарат вторично. Подогретые перед употреблением флаконы не следует помещать обратно в холодильник.

Применение куросурфа показано для лечения респираторного дистресс синдрома у новорожденных детей с массой тела более 700г. В качестве начальной разовой дозы рекомендуется использовать 100-200 мг/кг(1,25-2,5 мл/кг). Возможно применение одной или двух дополнительных полудоз по 100 мг/кг с интервалом, по меньшей мере 12 ч. у детей, находящихся на ИВЛ в соответствии с их клиническим статусом. Максимальная общая дозировка препарата составляет 300-400 мг/кг. Рекомендуется начинать лечение как можно раньше после диагностики респираторного дистресс-синдрома. Перед употреблением флакон необходимо нагреть до 37°С, например, поместив его в инкубатор на 1 ч или в термостат на 3 мин, затем осторожно перевернуть вверх дном, избегая встряхивания, с целью получения однородной суспензии. Суспензия набирается из флакона в шприц стерильной иглой. Первоначальная доза вводится следующим образом: необходимо отсоединить пациента от аппарата искусственной вентиляции, ввести 1,25-2,5 мл/кг суспензии, болюсно, непосредственно в нижнюю часть трахеи через эндотрахеальную трубку. В течение одной-двух минут провести ручную вентиляцию легких мешком Амбу и затем подсоединить больного к аппарату искусственной вентиляции, сохранив аналогичные респираторные параметры, что и до применения препарата.

Альтернативно, для селективного распределения куросурфа в каждое из легких вводят одна за другой через 1 мин две полудозы (1,25 мл/кг) непосредственно в трахею, при этом ребенок повернут на бок для лучшего распределения сурфактанта в соответствующем легком. После каждого введения проводится ручная вентиляция (втечение 1 мин) с величиной фракции вдыхаемого кислорода равной показателю на аппарате. При необходимости применение последующих доз проводится по аналогичной схеме. В результате применения куросурфа возможно быстрое увеличение легочной податливости (растяжимости), требующей немедленной перенастройки показателей вентиляции в соответствии с клиническим статусом и газовым анализом крови.

Восстановление вентиляции альвеол может способствовать быстрому увеличению концентрации кислорода в артериальном русле; отсюда мероприятия, способствующие увеличению концентрации выдыхаемого кислорода, позволят избежать гипероксемии. В целях поддержания необходимых значений оксигенации крови в дополнение к периодическому анализу газов крови, рекомендуется проводить постоянный мониторинг показателей РаО₂ в тканях или сатурации кислородом. Каких-либо специфических противопоказаний к применению куросурфа не установлено. Куросурф следует применять только в клинических условиях врачами, имеющими опыт лечения и реанимации недоношенных детей. Необходимы адекватные возможности для вентиляции и мониторинга детей. Общее состояние ребенка должно быть стабильным. Рекомендуется также коррекция ацидоза, гипотонии, анемии, гипогликемии и гипотермии.

Взаимодействие с другими медикаментами и другие формы взаимодействия не установлены. Применение сурфактанта значительно снижает тяжесть течения респираторного дистресс-синдрома. Клиническая эффективность куросурфа была доказана в рандомизированных исследованиях, выполненных под эгидой Европейской мультицентровой исследовательской группы (Collaborative European Multi Centre Study Group) в 1998 году. Это исследование 3500 недоношенных до настоящего времени считается фундаментальным трудом по лечению респираторного дистресс-синдрома у новорожденных. Терапия куросурфом приводит к статистически значимому снижению уровня смертности (с 51% до 31%, р<0,05), частоты развития пневмоторакса (18% против 35% в контрольной группе, р<0,05) и интерстициальной эмфиземы (23% против 39% в контрольной группе, р<0,05). Соотношение выживших новорожденных, не имевших бронхолегочной дисплазии, в терапевтической группе более, чем в два раза превышало данный параметр в контрольной группе (55% против 26%, р<0,01) [Wiseman L. R., Bryson Н.М., 1994; Speer С.Petal., 1995]. Таким образом, сурфактантзамещающие препараты являются важной составляющей интенсивной терапии при респираторном дистресс-синдроме у новорожденных детей.

Литература

1. Гребенников В.А., Миленин О.Б., Рюмина И.И. Респираторный дистресс-синдром у новорожденных. Заместительная терапия синтетическим сурфактантом EXOSURF NEONATAL. Вестник Медицины. — 1995. — 136 с.
2. Принципы ведения новорожденных с респираторным дистресс-синдромом /под ред. Н.Н.Володина/ Метод, реком. — М. — 1997. — 66 с.
3. Розенберг О.А., Данилов Л.Н., Волчков В.А. и др. Фармакологические свойства и терапевтическая активность отечественных препаратов легочного сурфактанта. // Бюлл. оксперим. биол. и мед. — 1998. — Т. 126. — №10. — С. 455-458.
4. Шаламов В.Ю., Веселова Н.Б., Миленин О Б. и др. Эффективность отечественного сурфактанта из амниотической жидкости человека — Сурфактант — НТ. в комплексе интенсивной терапии новорожденных с РДС. // Росс, вести, перинатол. и педиатрии. — 1999. — Т.44. — №4. — С. 29-34.
5. Brown E.S. Isolation and assay of dipalmityl lecitin in lung extract // Am. J. of Physiol. -1964.-V. 207. P.402-406.
6. Clements J.A. Surface tension of lung extracts // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. — 1957. — V. 95. -P. 170.
7. Clements J.A., Platzkcr А.С., Tierney D.F. Assessment of the risk of respiratory distress syndrome by a more rapid new for surfactant in the amniotic fluid // N. Engl. J. Med. -1972.-V. 286.-P. 1077.
8. Gruenwald P. Surface tension as factor in the resistence of neonatal lungs to aeration // Am.J.Obstet.Gynecol. — 1947. — V. 53. — P. 996.
9. Haagsman H.P., van Gold L.M.G. Syntesis and assembly of lung surfactant // Annu.Rev.Physiol. — 1991-V.53. — P. 441-461.
10. Fujiwara T, Chida S., Watabe Y. Artificial surfactant therapy in hialine membrane disease // Lancet. — 1980. -N 1. — P. 55.
11. King R.J., Clements J.A. Surface active material from dog lung. 2.Composition and physiological correlations // Am. J.Physiol. — 1972. — V. 223. — P. 715.
12. Pattle R.E. Properties, function and origin of the alveolar lining layer // Nature. — 1955. -V. 175.-P. 1125.
13. Speer C.P., Gefeller O., Groneck P. Randomised clinical trial of two treatment regiments of natural surfactant preparations in neonatal respiratory distress syndrome // Arch. dis. child. — 1995. -V. 72. — P.8-13
14. The exosurf neonatal treatment IND Investigators’ meeting. Ed. W.A.Long, H.H.Tilson. -Adis International Inc. Langhorne, Pencylvania, 1992.
15. Wiseman L. R., Bryson H.M. Porcine-Derived Lung Surfactant. A review of the Therapeutic Efficacy and Clinical Tolerability of a Natural Surfactant Preparation (Curosurf) in Neonatal Respiratory Distress Syndrome. //Drugs. 1994. — V.48. — N 3.