Антибактериальная терапия пневмоний у детей

Пневмония представляет собой одно из наиболее серьезных заболеваний у детей, особенно первых лет жизни. Как и у взрослых, в настоящее время пневмонию у детей разделяют на развившуюся во внебольничных условиях (внебольничная пневмония) и развившуюся в стационаре (нозокомиальная, госпитальная, внутрибольничная пневмония).

ВНЕБОЛЬНИЧНАЯ ПНЕВМОНИЯ

Внебольничная пневмония в зависимости от степени тяжести, возраста ребенка, фоновых заболеваний может лечиться как на дому, так и в стационаре. Особую категорию составляют случаи внебольничной пневмонии, требующие терапии в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Этиология внебольничной пневмонии. Оптимальная терапия пневмонии у детей в ряде случаев трудно достижима, что связано, прежде всего, с ограниченными возможностями этиологической диагностики, что ведет к «…избыточной терапии, основанной на предположениях, оценках и мнениях». К сожалению, с 1993 г., когда R.Dagan написал эти слова, ничего принципиально не изменилось и новые диагностические методы, например, иммуноферментные, полимеразная цепная реакция (ПЦР), практически не повлияли на подходы к назначению антибактериальных и антивирусных препаратов. Установление этиологии инфекций нижних отделов дыхательных путей представляет большую проблему, причем не только для детей, но и для взрослых. Даже при применении современных методов исследования этиология пневмонии остается нерасшифрованной у 40-60% пациентов [Bartlett J.G., Dowell S.F., Mandell L.A. et al., 2000]. На основании клинико-рентгенологических данных, в большинстве случаев, невозможно дифференцировать вирусную и бактериальную пневмонию, так как клиническая картина редко укладывается в предлагаемые диагностические схемы (табл. 5-1). Как следует из данных по этиологии внебольничной пневмонии, во многих возрастных группах лидирующей причиной являются вирусы, однако нередко присоединяется бактериальная инфекция.

Таблица 5-1

Диагностические показатели для дифференциальной диагностики бактериальной и вирусной пневмонии у детей (Сводные данные, Churgay С.А., 1996)

Диагностический	Бактериальная	Вирусная
показатель	пневмония	пневмония
Температура	>40″С	<40″С
Лейкоциты в крови	>15000 в 1мм3	<15000 в 1мм3
Лейкоцитарная формула:
— сегментоядерные	>10000 в 1 мм3	≤10000 в1 мм3
— палочкоядерные	>500 в 1 мм3	≤500 в 1 мм3
С-реактивный белок	в разведении 1:50	отсутствует
СОЭ	≥30 мм/час	<30 мм/час
Рентгенография органов грудной клетки	Расширение лёгочного поля и/или мелкоочаговая, сливная, долевая или субсегментарная инфильтрация	Расширение лёгочного поля и/или интерстициальная инфильтрация диффузной или прикорневой локализации
			Возможно наличие плеврального выпота, который может достигать значительных размеров и быстро прогрессировать	Плевральный выпот нехарактерен и обычно небольшой и не прогрессирует
					Наличие лёгочных кист или абсцессов	Лёгочные кисты и абсцессы отсутствуют

Пневмония у детей также может иметь только бактериальную этиологию. В этой связи основу терапии внебольничной пневмонии составляют β-лактамы (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины II-III поколения) и макролиды. Неэффективность начальной терапии β-лактамами может говорить как о резистентности микрофлоры, так и об «атипичной» этиологии пневмонии (Mycoplasma pneumoniae, Clamydia pneumoniae). При подозрении на последнее следует терапию β-лактамным антибиотиком дополнять макролидом или доксициклином (у старших детей) (табл. 5-2).

Таблица 5-2

Этиология пневмонии у детей и эмпирический выбор антибактериальных препаратов

Возраст	Наиболее частые возбудители	Препараты выбора	Альтернативные препараты
Новорожденные	Стрептококк группы В, Enterobacteriaceae (E.coliи др.)	Ампициллин + гентамицин (в том числе и при листериозе) Амоксициллин/клавуланат или ампициллин/сульба ктам ± АГ	Цефотаксим ± гентамицин + ампициллин Имипенем
От 1 до 3 мес.	Вирусы (респираторно-синтици-альный, парагриппа, энтеровирусы), Enterobacteriaceae (E.coliи др.), H.influenzae, C.trachomatis, S.aureus,	Амоксициллин/клавуланат Ампициллин/сульбактам Ампициллин + Макролид	ЦС 11-111
От 3 мес. до 5 лет	Вирусы, S.pneumoniae, H.influenzae	Внутрь: Амоксициллин, Амоксициллин/клавуланат,Макролид	Внутрь: Цефуроксим± макролид Парентерально: Ампициллин, ЦС II-IV, Карбапенем
Старше 5 лет	S.pneumoniae, M. pneumoniae, C.pneumoniae	Внутрь: Амоксициллин, Макролиды	Внутрь: Амоксициллин/клавуланат, Цефуроксим Парентерально: ЦС II—IV, Карбапенем, Линкосамид
Пневмония, осложненная плевритом и деструкцией	S.pneumoniae, H.influenzae, Enterobacteriaceae, S.aureus	Парентеральна. Амоксициллин/клавуланат, Ампициллин/сульбактам	Парентеральна. ЦС II—IV, Цефазолин + АГ, Линкосамид + АГ, Карбапенем

Сокращения: ЦС II—IV (цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон, цефоперазон, цефепим), АГ — аминогликозид (нетилмицин, амикацин)

Чувствительность к антимикробным препаратам возбудителей внебольничной пневмонии. В России большинство штаммов S.pneumoniae чувствительны к пенициллину, что позволяет использовать при лечении внебольничных пневмоний ампициллин, амоксициллин и цефалоспорины. К котримоксазолу более 1/3 штаммов пневмококка устойчивы (табл. 5-3). Пневмококки полностью устойчивы к гентамицину и другим аминогликозидам, поэтому терапия внебольничной пневмонии антибиотиками данной группы в амбулаторных условиях недопустима. β-гемолитический стрептококк группы A (Streptococcus pyogenes), стрептококк группы В (Streptococcus agalactiae), как правило, чувствительны к пенициллинам и цефалоспоринам. Большинство штаммов Н.influenzae чувствительны к аминопенициллинам (амоксициллину, ампициллину), азитромицину, цефалоспоринам II—IV поколений. Резистентность гемофильной палочки каминопенициллинам обусловлена продукцией β-лактамаз, но при этом сохраняется высокая чувствительность к амоксициллин/клавуланату и цефалоспоринам II—IV поколений. Сохраняется чувствительность внебольничных штаммов стафилококков к оксациллину, ингибиторозащищенным пенициллинам, линкосамидам (клиндамицину и линкомицину), цефалоспоринам.

Грамотрицательные бактерии из семейства Enterobacteriaceae (E.coli и др.) чаще всего резистентны к ампициллину и амоксициллину, поэтому при подозрении на эти возбудители следует отдавать предпочтение ингибиторозащищенным аминопенициллинам (амоксициллин/клавуланату, ампициллин/сульбактаму) или цефалоспоринам III—IV поколения.

Атипичные возбудители — хламидии (Clamydia trachomatis, Clamydia pneumoniae) и микоплазмы (Mycoplasma pneumoniae) — всегда чувствительны к макролидам и тетрациклинам. Достоверных данных о приобретенной резистентности микроорганизмов к этим антибиотикам нет. Пути введения. При неосложненных пневмониях, особенно в амбулаторных условиях, предпочтительно введение антибиотиков внутрь. Если терапия была начата с парентерального введения препаратов, то подостижении эффекта следует перейти на пероральное введение антибиотика (ступенчатая терапия).

Таблица 5-3

Чувствительность Streptococcus pneumoniae к различным антибиотикам в зависимости от чувствительности к пенициллину (по Bartlett J.G., Dowell S.F., Mandell L.A. et al.,2000 c don.)

Антибиотики	Чувствительность пневмококка к антибиотикам в зависимости от МПК пенициллина
	<0,1 мкг/мл	0,1 — 1,0 мкг/мл	> 2 мкг/мл
Амоксициллин	+++	+++	+
Доксициклин	++ +	+	+/-
Макролиды*	+++	+	+/-
Клиндамицин	+++	++	+
Ко-тримоксазол	++	—	—
Цефуроксим	+++	+	—
Цефотаксим	++ +	+++	+
Цефтриаксон	+++	+++	+
Имипенем	+++	+++	—
Ванкомицин	+ + +	+++	+++

Условные обозначения: “+++” — чувствительны ≥ 90% “++” — чувствительны ≥ 75%, “+” — чувствительны ≥ 50%, «+/-» — чувствительны ≥.40%, «-«- чувствительны < 40% штаммов пневмококков.  * Эритромицин, кларитромицин или азитромицин

Длительность терапии и смена антибиотиков. При адекватном выборе антибиотика и быстром наступлении эффекта для лечения бывает достаточно 7-10 дней. При пневмонии, вызванной атипичными возбудителями, макролиды или доксициклин (у детей старше 8 лет) применяют в течение 14 дней. При пневмонии, осложненной плевритом, деструкцией, длительность терапии зависит от клинических особенностей заболевания. Но, в любом случае, не следует стремиться к частой смене антибиотиков. Необоснованной является «автоматическая» смена антибиотиков каждые 7-8дней, как иногда практикуется. При этом исходят из ошибочных представлений о том, что это ведет к уменьшению антибиотикорезистентности. Показаниями для смены антибиотиков или подключения второго препарата является, прежде всего, клиническая неэффективность терапии (сохранение лихорадки, дыхательной недостаточности, интоксикации, развитие осложнений и др.), развитие нежелательных лекарственных реакций, требующих отмены антибиотиков или применение препаратов с кумулятивной токсичностью, например, аминогликозидов, продолжительность терапии которыми не должна превышать 7-10 дней. Клиническая эффективность антибактериальных препаратов должна оцениваться не позже первых 48 часов терапии и при отсутствии положительной динамики должна видоизменяться (табл 5-4). На рисунке 5-1 изложен алгоритм выбора антибиотиков при внебольничной пневмонии у детей.

Таблица 5-4

Типичные ошибки антибактериальной терапии внебольничной пневмонии у        детей

Назначение	Комментарии
По выбору препарата
По длительности терапии
Назначение гентамицина	Аминогликозиды неактивны в отношении пневмококка, внутриклеточных возбудителей
Назначение ампициллина внутрь	Низкая биодоступность при приеме внутрь
Назначение ко-тримоксазола	Высокая резистентность S.pneumoniae и H.influenzae, тяжелые кожные аллергические реакции, наличие более безопасных препаратов
Назначение фторхинолонов.	Детям противопоказаны.
Рутинное сочетание антибиотиков с нистатином	Отсутствие доказательств профилактической эффективности, необоснованные затраты
Сочетание антибиотиков с антигистаминными препаратами	Отсутствие доказательств профилактической эффективности, необоснованные затраты
Частая смена антибиотиков в лечении, из-за «опасности» развития резистентности	Показания для замены антибиотиков: а)    клиническая неэффективность, о которой можно судить через 48 ч терапии; б)    развитие тяжелых нежелательных реакций, требующих отмены антибиотика; в)    высокая потенциальная токсичность антибиотика
Продолжение антибиотикотерапии до полного исчезновения рентгенологических и/ или лабораторных изменений	Основным критерием отмены антибиотиков является регресс клинических симптомов. Сохранение отдельных лабораторных и/или рентгенологических изменений не является основанием к продолжению антибиотикоте

Рис. 5-1. Алгоритм антибактериальной терапии внебольничной пневмонии у детей (вне отделений реанимации и интенсивной терапии)

¹ Сокращения: ИЗАП — ингибиторозащищенные аминопенициллины (амоксицил-лин/клавуланат, ампициллин/сульбактам); ЦС ll-lll — цефалоспорины II-III поколения (цефуроксим, цефтриаксон, цефотаксим, цефоперазон); в/в — внутривенно; в/м — внутримышечно

Таблица 5-5

Выбор антибиотиков при нозокомиальной пневмонии

Особенности нозологической формы	Наиболее частые возбудители	Препараты выбора	Альтернативные препараты
I группа Пневмонии,возникшие в отделениях общего профиля, без факторов риска или ранние вентиляционные пневмонии	S. pneumoniae Enterobacteriaceae Н. influenzae Реже: Pseudomonas spp., S. aureus	Амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам	Цефалоспорины II—IV поколения(кроме цефтазидима), тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам, карбапенемы
II группа Поздние вентиляционные пневмонии или пневмонии, возникшие в отделениях общего профиля, при наличии факторов риска*	Enterobacteriaceae Pseudomonas spp., S. aureus (включая MRSA)	Цефепим, цефтазидим, цефоперазон Все±аминогликозид	Карбапенемы тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам, ванкомицин. Все ± аминогликозид. Фторхинолоны применяют по особым показаниям

* Предшествующая терапия антибиотиками, глюкокортикоидами или цитостатиками, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, нейтропения и др.

НОЗОКОМИАЛЬНАЯ ПНЕВМОНИЯ

Нозокомиальной (внутрибольничной, госпитальной) считается пневмония, развившаяся у пациентов, находящихся в стационаре более 48 часов. Разумеется, такое временное деление является несколько условным, однако в настоящее время является общепризнанным. В этиологии нозокомиальной пневмонии преобладает грамотрицательная флора семейства Enterobacteriaceae, а из неферментирующих бактерий -Pseudomonas aeruginosa. В редких случаях возбудителями нозокомиальной пневмонии могут быть легионеллы.

Выделяют особый тип нозокомиальной пневмонии — вентиляционную (респиратор-ассоциированную) пневмонию, этиология которой зависит от длительности пребывания пациента на искусственной вентиляции легких. При так называемой ранней вентиляционной пневмонии, развившейся в первые 4 дня нахождения на ИВЛ, наиболее вероятными возбудителями являются представители нормальной микрофлоры полости рта — S. pneumoniae, Н. influenzae, S. aureus (метициллиночувствительные штаммы) и другие. Развитие поздней вентиляционной пневмонии (более 4 дней нахождения на ИВЛ) ассоциируется с Ps. aeruginosa, Acinetobacter spp., представителями семейства Enterobacteriaceae и, реже, метициллинорезистентными Staphylococcus aureus (MRSA). При выборе антибиотика у ребенка с нозокомиальной пневмонией учитывается характер отделения, в котором он находится (общего профиля или реанимации), применение ИВЛ и время развития вентиляционной пневмонии. Эмпирическая терапия планируется на основании локальных данных о чувствительности вероятных возбудителей (табл. 5-5). Обязательно исследование мокроты, при этом желательно получение материала инвазивными методами с количественной оценкой результатов и гемокультуры.

АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПНЕВМОНИИ У ДЕТЕЙ

β-лактамные антибиотики

К β-лактамным антибиотикам (β-лактамам), которые объединяет наличие в структуре β-лактамного кольца, относятся пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы, обладающие бактерицидным действием. Сходство химической структуры предопределяет одинаковый механизм действия всех β-лактамов (нарушение образования клеточной стенки бактерий), а также перекрестную аллергию у некоторых пациентов. Пенициллины, цефалоспорины и монобактамы чувствительны к гидролизующему действию особых ферментов — β-лактамаз, вырабатываемых рядом бактерий. Карбапенемы характеризуются более высокой устойчивостью к β-лактамазам. С учетом высокой клинической эффективности и низкой токсичности β-лактамы составляют основу антимикробной химиотерапии на современном этапе, занимая ведущее место при лечении большинства инфекций.

Пенициллины

Пенициллины являются первыми антимикробными препаратами, разработанными на основе биологически активных субстанций, продуцируемых микроорганизмами. В настоящее время группа пенициллинов включает более десяти антибиотиков, которые в зависимости от источников получения, особенностей состава и микробиологической активности подразделяются на несколько подгрупп (табл. 5-6). Общие свойства. Бактерицидное действие; низкая токсичность; выведение в основном через почки; широкий диапазон дозировок; перекрестная аллергия между всеми пенициллинами и, частично, цефалоспоринами.

Таблица 5-6

Классификация пенициллинов

Природные	Бензилпенициллин (пенициллин) Феноксиметилпенициллин Бензилпенициллин прокаин Бензатин бензилпенициллин
Антистафилококковые	Оксациллин
Расширенного спектра (аминопенициллины)	Ампициллин Амоксициллин
Антисинегнойные
Карбоксипенициллины	Карбенициллин Тикарциллин
Уреидопенициллины	Азлоциллин Пиперациллин
Ингибиторо защищенные	Амоксициллин/клавуланат Ампициллин/сульбактам Тикарциллин/клавуланат Пиперациллин/тазобактам
Комбинированные	Ампициллин/оксациллин

Природные пенициллины

К природным пенициллинам относятся бензилпенициллин, его пролонгированные производные бензилпенициллин прокаин и бензатин бензилпенициллин, а также пероральный препарат феноксиметилпенициллин. Все они разрушаются (β-лактамазами, поэтому их нельзя использовать для терапии стафилококковых инфекций, так как в большинстве случаев стафилококки вырабатывают эти ферменты.

Бензилпенициллин(пенициллин) Является первым природным антибиотиком. 

Достоинства. Мощное бактерицидное действие в отношении ряда клинически значимых возбудителей (стрептококки, и др.); низкая токсичность; низкая стоимость.

Недостатки. Приобретенная резистентность стафилококков, пневмококков; высокая аллергогенность, перекрестная со всеми пенициллинами.

Спектр активности. Грамположительные кокки — пневмококки, (β-гемолитические стрептококки группы А, стрептококки группы В, энтерококки — устойчивы к низким дозам; большинство штаммов стафилококков (S.aureus, S.epidermidis) устойчивы, так как вырабатывают β-лактамазы.

Анаэробы: спорообразующие — клостридии; неспорообразующие -пептококки, пептострептококки, фузобактерии.

Фармакокинетика. Пенициллин применяется только парентерально. Хорошо всасывается при введении в мышцу, пик концентрации в крови развивается через 30-60 мин. Создает высокие концентрации в легких и мокроте, причем при повышении дозы возрастает и концентрация в тканях. Выводится почками.

Нежелательные реакции. Аллергические реакции: сыпь, отек Квинке, лихорадка, эозинофилия. Наиболее опасен анафилактический шок, дающий до 10% летальности. Меры профилактики: тщательный сбор анамнеза, использование свежеприготовленных растворов пенициллина, наблюдение за пациентом в течение 30 мин после первого введения пенициллина, выявление гиперчувствительности методом кожных проб.

Местнораздражающее действие, особенно при внутримышечном введении калиевой соли.

Нейротоксичность: судороги — чаще у детей, при применении высоких доз пенициллина, особенно у больных с почечной недостаточностью, при эндолюмбальном введении более 10 тыс. ЕД пенициллина или калиевой соли.

Нарушения электролитного баланса: гиперкалиемия в случае использования высоких доз калиевой соли у пациентов с почечной недостаточностью (1 млн. ЕД содержит 1,7 ммоль калия); у пациентов с сердечной недостаточностью при введении больших доз натриевой соли возможно усиление отеков (1 млн ЕД содержит 2,0 ммоль натрия).

Лекарственные взаимодействия. Синергизм при сочетании с аминог-ликозидами, но их нельзя смешивать в одном шприце, так как при этом отмечается инактивация аминогликозидов.

Используются комбинации с другими антибиотиками, например, с макролидами при пневмонии. Следует избегать комбинации с сульфаниламидами.

Показания. Внебольничная пневмония при предполагаемой пневмококковой этиологии.

Дозировка. Дети до 12 лет: парентерально — 50-100 тыс. ЕД/кг/сут в 4 введения.Дети старше 12 лет: при инфекциях средней тяжести и высокой чувствительности микрофлоры — парентерально 1-2 млн. ЕД/сут в 4 введения. При тяжелых инфекциях — парентерально 6-12 млн. ЕД/сут каждые 4-6 ч.

Феноксиметилпенициллин Клиацил, Мегациллин, V-Пенициллин По спектру активности не отличается от пенициллина, но более стабилен при приеме внутрь. Всасывается в желудочно-кишечном тракте на 60%, причем характер пищи мало влияет на биодоступность. Высоких концентраций препарата в крови не создается.

Нежелательные реакции. Аллергические реакции (см. Бензилпенициллин), диспептические и диспепсические расстройства.

Показания. Нетяжелые формы стрептококковых (включая пневмококковые) инфекций.

Дозировка. Дети до 12 лет: внутрь — 30-50 мг/кг/сут в 3-4 приема, желательно за 1 -1,5 ч до еды. Дети старше 12 лет: внутрь — 0,25-0,5 г х 4 раза в день за 1 ч до еды или через 2 ч после еды.

Бензатин феноксиметилпенициллин

Оспен

Является производным феноксиметилпенициллина. По сравнению с ним более стабилен, быстрее всасывается, лучше переносится.

Показания. Нетяжелые формы стрептококковых (включая пневмококковые) инфекций.

Дозировка. Дети до 10 лет: внутрь — 50-100 тыс ЕД/кг/сут в 3-4 приема.

Дети старше 10 лет: внутрь — 3 млн ЕД/сут. в 3-4 приема. Антистафилококковые пенициллины. Оксациллин.

Спектр активности. В отличие от других антибиотиков группы пенициллина устойчив к действию пенициллиназы (из группы β-лактамаз), которую продуцируют более 90% штаммов S.aureus. Поэтому оксациллин эффективен в отношении стафилококков, резистентных к действию пенициллина, аминопенициллинов, антисинегнойных пенициллинов. В этом заключается основное клиническое значение препарата. В остальном, спектр такой же, как у пенициллина, но активность значительно меньше. Следует учитывать, что в стационарах, особенно в отделениях реанимации и интенсивной терапии, распространены штаммы S.aureus, устойчивые к оксациллину/метициллину. Они известны под названием MRSA (methicilline-resistant S.aureus). Хотя метициллин — первый пенициллиназоустойчивый пенициллин — в настоящее время снят с производства ввиду отсутствия преимуществ перед оксациллином, термин MRSA сохраняется.

Фармакокинетика. Устойчив в кислой среде, всасывается в желудочно-кишечном тракте всего на 20-30%. Пища снижает биодоступность.

Нежелательные реакции. Диспептические и диспепсические расстройства; повышение активности трансаминаз печени, особенно при введении высоких доз (более 6 г/сут), снижение уровня гемоглобина, нейтропения, транзиторная гематурия у детей.

Показания. Стафилококковая пневмония (кроме инфекций, вызванных MRSA).

Дозировка. Дети до 12 лет: внутрь — 40-60 мг/кг/сут в 3-4 приема; парентерально 200-300 мг/кг/сут в 4-6 введений. Дети старше 12 лет: внутрь — 0,5 г х 4-6 раз в день за 1 -1,5 ч до еды, парентерально 4-12 г/сут в 4-6 введений.

Пенициллины с расширенным спектром активности

Расширенным микробиологическим спектром обладают аминопенициллины — ампициллин и амоксициллин.

Ампициллин

Отличия от пенициллина по спектру активности:

• Действует на ряд грамотрицательных бактерий: E.coli, индолнегативные штаммы протея (P.mirabilis), И.influenzae.
• Более активен в отношении энтерококков (E.faecalis) и листерий.
• Менее активен против стрептококков, пенициллиночувствительных стафилококков, спирохет, анаэробов.
• Ампициллин не активен против грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций, таких, как синегнойная палочка, клебсиеллы, серрации и многие другие. Не действует на пенициллинорезистентный S.aureus.

Фармакокинетика. Устойчив в кислой среде.

Биодоступность — 30-40% при приеме натощак, при приеме после еды — в 2 раза ниже. Выводится с мочой и с желчью.

Нежелательные реакции. Диспептические и диспепсические расстройства. Ампициллиновая сыпь (5-10%), которая не связана с аллергией на пенициллины. Сыпь имеет макулопапулезный характер, не сопровождается зудом и может пройти без отмены препарата. Нарушение кишечной микрофлоры.

Показания. Внебольничная пневмония (при необходимости парентерального введения).

Дозировка. Дети до 12 лет: внутрь — 30-50 мг/кг/сут в 4 приема, парентерально — 50-100 мг/кг/сут в 4 введения. Дети старше 12 лет: внутрь — 0,5 г х 4 раза в день за 1 -1,5 ч до еды. Парентерально — 2-6 г/сут в 4 введения.

Предупреждения. Ампициллин можно растворять только в воде для инъекций или в физиологическом растворе натрия хлорида. Необходимо использовать свежеприготовленные растворы. При хранении более 1 ч резко снижается активность препарата.

Амоксициллин

Флемоксин солютаб, Хиконцил, Кламоксил

Производное ампициллина со значительно улучшенной фармакокинетикой при приеме внутрь. Во всем мире является ведущим пероральным антибиотиком. По спектру активности близок к ампициллину, но более активен по отношению к пневмококку (табл. 5-7). Как и ампициллин, разрушается β-лактамазами.

Фармакокинетика. По сравнению с ампициллином всасывается в желудочно-кишечном тракте в 2-2,5 раза лучше, биодоступность (95%) не зависит от приема пищи. Создает более высокие и более стабильные концентрации в крови.

Нежелательные реакции. Ампициллиновая сыпь, диспептические расстройства, диарея (значительно реже, чем при использовании ампициллина).

Показания. Внебольничная пневмония.

Дозировка. Дети до 12 лет: внутрь — 30-60 мг/кг/сут в 3 приема. Дети старше 12 лет: внутрь — 0,5 г каждые 8 ч независимо от приема пищи.

Таблица 5-7

Сравнительная характеристика ампициллина и амоксициллина

	Ампициллин	Амоксициллин
Активность против пневмококка	+ +	+++
Путь введения	Внутрь, в/м, в/в	Внутрь, в/м, в/в
Биодоступность при приеме внутрь	40%	90%
Влияние пищи на биодоступность	↓в 2 раза	Не влияет
Уровень в мокроте	Низкий, нестабильный	Высокий, стабильный
Диарея	Часто	Редко

Антисинегнойные пенициллины

Эта группа включает две подгруппы: карбоксипенициллины (карбенициллин) и уреидопенициллины (азлоциллин, пиперациллин). Кроме того, ранее использовалась пролекарственная форма карбенициллина — карфециллин.

По широте спектра активности антисинегнойные пенициллины напоминают ампициллин, но значительно менее активны против грамположительных кокков. Их главным достоинством является активность по отношению к P.aeruginosa, а также некоторым ампициллиноустойчивым грамотрицательным бактериям (энтеробактеры, протеи, морганелла), несколько большая активность в отношении грамотрицательных неспорообразующих анаэробов. По возрастанию антисинегнойной активности препараты можно расположить следующим образом: карбеницил-лин < азлоциллин < пиперациллин. Антисинегнойные пенициллины разрушаются стафилококковой пени-циллиназой, поэтому не действуют на пенициллинорезистентные стафилококки. Применяются при синегнойной инфекции, причем обязательно в сочетании с аминогликозидами II-Ill поколения.

Предупреждение. Антисинегнойные пенициллины нельзя смешивать с аминогликозидами в одном шприце или одной инфузионной системе, так как из-за физико-химической несовместимости происходит разрушение аминогликозида.

Карбоксипенициллины

Карбенициллин

Первый антисинегнойный пенициллин. В настоящее время практически утратил свое значение ввиду высокого уровня вторичной устойчивости P.aeruginosa и плохой переносимости. Применяется при синегнойной инфекции, но только при отсутствии других антисинегнойных препаратов.

Дозировка. Внутривенно капельно — 400-600 мг/кг/сут, разделить на 4-6 введений.

Уреидопенициллины

Азлоциллин

Секуропен

Превосходит карбенициллин по антисинегнойной активности, но действует только на некоторые штаммы P.aeruginosa, устойчивые к карбе-нициллину. Активен против некоторых клебсиелл, серраций. При его применении также возможно развитие гипернатриемии и гипокалиемии (в 1,0 г содержится 2,2 ммоль натрия), но они отмечаются реже, чем при назначении карбенициллина.

Показания. Синегнойная инфекция.

Дозировка. Внутривенно капельно (за 30 мин) — 200-300 мг/кг/сут в 4 введения.

Пиперациллин

Пипрацил, Пиприл, Исипен

По спектру активности аналогичен азлоциллину, но более активен против P.aeruginosa, E.coli, клебсиелл, энтеробактеров, серраций.

Показания. Синегнойная инфекция.

Дозировка. Внутривенно капельно (за 30 мин) — 150-300 мг/кг/сут в 3-4 введения.

Игибиторозащищенные пенициллины

При сочетании пенициллинов с ингибиторами β-лактамаз восстанавливается природная (первичная) активность пенициллинов против большинства стафилококков, грамотрицательных бактерий, неспорообразующих анаэробов, а также расширяется их антимикробный спектр за счет ряда грамотрицательных бактерий (клебсиелла и др.) с природной устойчивостью к пенициллинам.

Амоксициллин/клавуланат(Ко-амоксиклав)

Аугментин, Амоксиклав

Препарат состоит из амоксициллина и клавуланата калия. Соотношение компонентов в препаратах для приема внутрь составляет от 1:2 до 1:4, а для парентерального введения — 1:5. В новых лекарственных формах для приема внутрь содержание клавуланата снижается и соотношение доводится до 1:8.

Спектр активности. Действует на все микроорганизмы, чувствительные к аминопенициллинам. Кроме того, в отличие от последних, действует на пенициллиноустойчивые штаммы S.aureus и S.epidermidis; обладает высокой активностью против грамотрицательных бактерий, продуцирующих  β-лактамазы: И.influenzae, M.catarrhalis, E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp. и др.; обладает высокой антианаэробной активностью. Так же, как и аминопенициллины, не действует на синегнойную палочку.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается при приеме внутрь. Создает высокие концентрации в легких и бронхах. Выводится преимущественно с мочой и, частично, через желудочно-кишечный тракт.

Нежелательные реакции. См. амоксициллин.

Показания. Внебольничная и нозокомиальная пневмония.

Дозировка. Дети до 12 лет: внутрь и внутривенно — 40-60 мг/кг/сут (по амоксициллину) в 3 приема (введения). Дети старше 12 лет: внутрь — 0,375-0,625 г х 3 раза в день независимо от приема пищи; внутривенно — 1,2-2,4 г х 3-4 раза/сут. Внутримышечно не вводится.

Ампициллин/сульбактам

Уназин, Сулациллин

Препарат состоит из ампициллина и сульбактама в соотношении 2:1. Сульбактам, кроме ингибирования р-лактамаз, обладает умеренной активностью против нейссерий, моракселлы (M.catarrhalis) и ацинетобак-тера (A.calcoaceticus). Ампициллин/сульбактам по спектру активности и показаниям к применению сходен с амоксициллином/клавуланатом. Для приема внутрь предназначено пролекарство сультамициллин, представляющий собой соединение ампициллина и сульбактама. Во время всасывания происходит гидролиз сультамициллина, при этом биодоступность ампициллина и сульбактама превышает таковую при приеме эквивалентной дозы обычного ампициллина.

Показания. Внебольничная и нозокомиальная пневмония.

Дозировка. Дети до 12 лет: внутрь — 50 мг/кг/сут в 2 приема, парентерально — 150 мг/кг/сут в 3-4 введения. Дети старше 12 лет: внутрь — 375-750 мг 2 раза в сутки независимо от еды; парентерально при легких формах инфекции — 1,5-3,0 г/сут, при инфекциях средней тяжести — до 6,0 г/сут, в тяжелых случаях — до 12,0 г/сут в 3-4 введения.

Предупреждение. При внутримышечном введении препарат следует разводить 1 % раствором лидокаина.

Тикарциллин/клавуланат

Тиментин

Представляет собой комбинацию антисинегнойного карбоксипени-циллина тикарциллина, более активного, чем карбенициллин, с клавуланатом в соотношении 30:1. В отличие от ингибиторозащищенных аминопенициллинов действует на P.aeruginosa и превосходит их по активности в отношении нозокомиальных штаммов энтеробактерий.

Спектр активности. Грамположительные кокки: стафилококки (включая пенициллинорезистентные стафилококки), стрептококки. Грамотрицательные палочки: семейство Enterobacteriaceae (E.coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и др.); P.aeruginosa (но не превосходит по активности тикарциллин). Анаэробы: спорообразующие и неспорообразующие, включая B.fragilis.

Фармакокинетика. Применяется только внутривенно. По распределению в организме существенно не отличается от других пенициллинов. Выводится почками. Т_1/2— 1 ч, при почечной недостаточности значительно возрастает.

Нежелательные реакции. Нейротоксичность (тремор, судороги), электролитные нарушения (гипернатриемия, гипокалиемия — особенноу пациентов с сердечной недостаточностью), нарушение агрегации тромбоцитов.

Показания. Нозокомиальная пневмония.

Дозировка. Дети до 12 лет: внутривенно капельно (за 30 мин) — 200-300 мг/кг/сут в 4-6 введений. Дети старше 12 лет: внутривенно капельно (за 30 мин) — 3,1 г каждые 4-6 ч.

Пиперациллин/тазобактам

Тазоцин

Представляет собой комбинацию антисинегнойного уреидопенициллина пиперациллина с тазобактамом в соотношении 8:1. Является наиболее мощным из ингибиторозащищенных пенициллинов.

Спектр активности. Грамположительные кокки: стафилококки (включая пенициллинорезистентные стафилококки), стрептококки, энтерококки.

Грамотрицательные палочки: семейство Enterobacteriaceae (E.coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и др.); P.aeruginosa (но не превосходит по активности пиперациллин); неферментирующие бактерии: S.maltophilia, В.cepacia (редкие возбудители нозокомиальных инфекций).

Анаэробы: спорообразующие и неспорообразующие, включая B.fragilis.

Фармакокинетика. Применяется только внутривенно. По распределению в организме существенно не отличается от других пенициллинов. Имеет двойной путь экскреции — через почки и через билиарную систему.

Нежелательные реакции. Нейротоксичность (тремор, судороги), электролитные нарушения (гипернатриемия, гипокалиемия — особенно у пациентов с сердечной недостаточностью), нарушение агрегации тромбоцитов.

Показания. Нозокомиальная пневмония.

Дозировка. У детей до 12 лет не применяется. Дети старше 12 лет: внутривенно капельно(за 30 мин) — 2,25-4,5 г каждые 6-8 ч.

Комбинация двух пенициллинов

Ампициллин/оксациллин

Ампиокс, Оксамп

Представляет собой комбинацию ампициллина и оксациллина в соотношениях 1:1 (капсулы для приема внутрь) и 2:1 (для парентерального введения).

Является устаревшим препаратом. Это связано с тем, что, во-первых, эффективность при приеме внутрь ограничивается низкой биодоступностью ампициллина и оксациллина. Во-вторых, при использовании парентерального препарата доза оксациллина, ввиду фиксированного соотношения составных частей, нередко оказывается заниженной.

Показания. Внебольничная пневмония.

Дозировка. Дети до 12 лет: внутрь — 50 мг/кг/сут в 4 приема, парентерально — 200-300 мг/кг/сут в 4 введения. Дети старше 12 лет: внутрь — 0,5-1,0 г х 4 раза в день за 1-1,5 ч до еды, парентерально — 2-8 г/сут в 4 введения.

Цефалоспорины

Это один из наиболее обширных классов антибиотиков. Вследствие хорошей эффективности и низкой токсичности получил широкое распространение. Цефалоспорины принято разделять на парентеральные и пероральные, а также по преимущественной активности. Например, цефалоспорины с антисинегнойным действием (цефоперазон, цефтазидим, цефепим). Ниже приводится наиболее распространенная классификация цефалоспоринов по поколениям (табл. 5-8).

Общие свойства. Бактерицидное действие, широкий терапевтический диапазон. Цефалоспорины не действуют на энтерококки, листерии, метициллинорезистентные S.aureus; разрушаются β-лактамазами расширенного спектра; обладают синергизмом с аминогликозидами.

Таблица 5-8

Нежелательные реакции. В целом, цефалоспорины хорошо переносятся, что является одной из причин их высокой популярности. Однако при их применении возможны следующие нежелательные реакции: аллергические реакции — крапивница, кореподобная сыпь, лихорадка, эозинофилия, сывороточная болезнь, анафилактический шок. У пациентов с аллергией на пенициллины риск развития аллергических реакций на цефалоспорины, особенно I поколения, увеличивается в 4 раза. В результате в 5-10% случаев может отмечаться перекрестная аллергия. Поэтому, при наличии в анамнезе указаний на аллергические реакции немедленного типа (крапивница, анафилактический шок и др.) на пенициллины цефалоспорины I поколения противопоказаны. В сомнительных случаях можно проводить кожные пробы или начинать лечение с приема внутрь одной дозы перорального цефалоспорина (цефалексин и др.). Гематологические реакции: может отмечаться положительная проба Кумбса, в редких случаях — лейкопения, эозинофилия. При применении цефоперазона возможно развитие гипопротромбинемии.

Цефалоспорины I поколения

Цефалоспорины I поколения имеют узкий спектр антимикробной активности. Наибольшее клиническое значение имеет их действие на грамположительные кокки (стафилококки, стрептококки), за исключением метициллинорезистентныхБ.aureus и энтерококков.

Цефазолин

Цефамезин, Кефзол

Наиболее известный цефалоспорин I поколения.

Спектр активности. Грамположительные кокки: стрептококки; стафилококки (включая пенициллинорезистентные стафилококки). Грамотрицательные бактерии: E.coli, P.mirabilis. По активности в отношении этих возбудителей цефазолин уступает цефалоспоринам III-IV поколений. Анаэробы чаще всего устойчивы. Не действует на метициллинрезистентный S.aureus, энтерококки, листерии, синегнойную палочку и др.

Фармакокинетика. При парентеральном введении хорошо проникает в различные органы и ткани. Т_1/2 составляет почти 2 ч.

Показания. Ранее цефазолин широко использовался и при лечении внебольничной пневмонии, однако после появления более активных против пневмококков и грамотрицательной флоры цефалоспоринов III-IV поколений он был вытеснен последними. Поэтому цефазолин применяется только в тех случаях, когда недоступны более активные антимикробные препараты.

Дозировка. Парентерально — 50-100 мг/кг/сут в 2-3 введения.

Цефалотин

Устаревший препарат. По спектру активности близок к цефазолину.

Цефалексин

Кефлекс

По спектру активности сходен с цефазолином.

Фармакокинетика. Обладает высокой биодоступностью (95%), но высоких концентраций в крови и большинстве органов и тканей не создает. Т_1/2 — 1 ч. Может применяться при лечении внебольничной пневмонии при отсутствии амоксициллина и амоксициллина/клавуланата.

Дозировка. Дети до 12 лет: внутрь — 45 мг/кг/сут в 3 приема. Дети старше 12 лет: внутрь — 0,5-1,0 гх 4 раза в день, независимо от приема пищи.

Цефалоспорины II поколения

Основное отличие от цефалоспоринов I поколения заключается в более высокой активности против грамотрицательной флоры.

Цефуроксим

Зинацеф, Кетоцеф

Спектр активности. Более активен, чем цефалоспорины I поколения, в отношении грамотрицательных бактерий: Н.influenzae, M.catarrhalis, E.coli, некоторых штаммов клебсиелл, протея (P.mirabilis, P.vulgaris) и др., но уступает цефалоспоринам III—IV поколений. По действию на грамположительную флору и анаэробы близок к цефазолину. Как и цефалоспорины I поколения, не действует на метициллинорезистентный S.aureus, синегнойную палочку, серрации, провиденции, морганеллу, ацинетобактер. Как и все другие цефалоспорины, разрушается β-лактамазами расширенного спектра действия.

Фармакокинетика. При парентеральном введении хорошо распределяется в организме, проникая во многие органы и ткани организма. Выводится преимущественно с мочой. Т_1/2 — 1,5 ч.

Показания. Бактериальные пневмонии.

Дозировка. Дети до 12 лет: парентерально — 50-100 мг/кг/сут, разделить на 3 введения. Дети старше 12 лет: парентерально — 0,75-1,5 гхЗ раза/сут.

Цефуроксим аксетил

Зиннат

Производное цефуроксима для приема внутрь, представляет собой пролекарство. По спектру активности не отличается от цефуроксима.

Фармакокинетика. Лучше всасывается при приеме во время еды (биодоступность — 50-70%), чем натощак (биодоступность — 37%). Выводится с мочой. Т_1/2 — около 1,5 ч.

Показания. Внебольничная пневмония. Хорошо зарекомендовал себя при ступенчатой терапии: парентерально цефуроксим натрий — внутрь цефуроксим аксетил.

Дозировка. Дети до 12 лет: внутрь — 30 мг/кг/сут в 2 приема. Дети старше 12 лет: внутрь — 0,25-0,5 г каждые 12 ч во время еды.

Цефаклор

Цеклор, Тарацеф, Альфацет, Верцеф

Суспензия оригинального препарата «Цеклор» обладает приятным вкусом, что обеспечило очень широкую популярность цефаклора в педиатрии. Спектр активности. По антимикробному спектру близок к цефуроксиму, но менее активен в отношении S.pneumoniae и Н.influenzae.

Фармакокинетика. Биодоступность составляет 95% и не зависит от пищи. Хорошо проникает в различные органы и ткани. Выводится преимущественно с мочой. Т_1/2 — 0,5-1 ч.

Показания. Внебольничная пневмония.

Дозировка. Дети до 12 лет: внутрь — 20-40 мг/кг/сут в 2-3 приема.Дети старше 12 лет: внутрь — 0,25-0,5 г каждые 8 ч.

Цефалоспорины III поколения

Цефалоспорины III поколения обладают более высокой, чем препараты I-II поколений, активностью против грамотрицательных бактерий из семейства Enterobacteriaceae, включая многие нозокомиальные множественно-резистентные штаммы. Некоторые из цефалоспоринов III поколения (цефтазидим, цефоперазон) активны против P.aeruginosa. В отношении стафилококков их активность несколько ниже, чем у цефалоспоринов I поколения. Как и все другие цефалоспорины, не действуют на метициллинорезистентные S.aureus и энтерококки, имеют низкую антианаэробную активность. При тяжелых и смешанных инфекциях парентеральные цефалоспорины III поколения используют в сочетании с аминогликозидами II-III поколений, метронидазолом, ванкомицином. Пероральные цефалоспорины III поколения применяют в качестве второго этапа ступенчатой терапии после назначения парентеральных препаратов.

Цефотаксим

Клафоран, Тарцефоксим

Первый, «базовый» цефалоспорин III поколения, нашедший широкое применение. Спектр активности. Грамположительные кокки: стрептококки (в том числе пенициллинорезистентные пневмококки); на стафилококки действует слабее, чем цефазолин.

Грамотрицательные кокки: M.catarrhalis и др., включая β-лактамазо-продуцирующие штаммы. Грамотрицательные палочки: E.coli, Proteus spp., Н.influenzae, энтеробактеры, клебсиеллы и др., в том числе штаммы, устойчивые к гентамицину. Из анаэробов действует преимущественно на грамположительные анаэробные кокки.

Фармакокинетика. Хорошо проникает в различные ткани. Не вытесняет билирубин из соединения с альбуминами плазмы, поэтому предпочтителен у новорожденных. Метаболизируется в печени, причем метаболит (дезацетилцефотаксим) обладает антимикробной активностью. Выделяется через почки. Т_1/2 — около 1 ч, метаболита — около 1,5 ч.

Показания. Внебольничная и нозокомиальная пневмония.

Дозировка. Дети до 12 лет: парентерально — 50-100 мг/кг/сут в 3 введения; Дети старше 12 лет: парентерально — 3-8 г/сут в 2-3 введения.

Цефтриаксон

Роцефин, Лендацин, Лонгацеф

По спектру активности сходен с цефотаксимом.

Главные отличия: среди цефалоспоринов имеет самый длительный Т_1/2 (5-7 ч), поэтому вводится 1 раз в сутки; имеет двойной путь выведения (почки, печень), поэтому при почечной недостаточности не требуется коррекции дозировки.

Показания. Внебольничная и нозокомиальная пневмония.

Предупреждение. Не следует использовать при сопутствующих заболеваниях желчевыводящих путей, так как может выпадать в виде солей желчи (псевдохолелитиаз).

Не рекомендуется применять у новорожденных ввиду возможности вытеснения билирубина из связи с альбуминами плазмы и риска развития ядерной желтухи.

Дозировка. Дети до 12 лет: парентерально — 20-75 мг/кг/сут в 1-2 введения. Дети старше 12 лет: парентерально — 1,0-2,0 г/сут в 1 введение.

Цефтазидим

Фортум, Кефадим, Тазицеф

Главные отличия от цефотаксима: высокоактивен против синегнойной палочки, часто превосходит пиперациллин, аминогликозиды и цип-рофлоксацин, менее активен в отношении грамположительных кокков (стафилококков, пневмококков). Имеет более длительный Т_1/2 (2 ч).

Показания. Внебольничная и нозокомиальная пневмония, вызванная синегнойной палочкой или другой грамотрицательной флорой.

Дозировка. Дети до 12 лет: внутривенно-30-100 мг/кг/сут в 2-3 введения. Дети старше 12 лет: внутривенно — 2,0-4,0 г/сут в 2 введения.

Цефоперазон

Цефобид, Дардум

Главные отличия от цефотаксима: действует на синегнойную палочку, но несколько слабее, чем цефтазидим; имеет двойной путь выведения из организма: с желчью (в основном) и с мочой, поэтому при почечной недостаточности не требуется коррекции дозировки; имеет более длительный Т_1/2 (2 ч). Может вызывать гипопротромбинемию.

Показания. Внебольничная и нозокомиальная пневмония.

Дозировка. Дети до 12 лет: парентерально — 50-100 мг/кг/сут в 2-3 введения. Дети старше 12 лет: парентерально — 4-12 г/сут в 2-3 введения (при синегнойной инфекции вводится каждые 6 ч).

Цефоперазон/сульбактам

Сульперазон

Представляет собой сочетание цефоперазона с ингибитором (3-лакта-маз сульбактамом в соотношении 1:1, то есть является единственным “ингибиторозащищенным цефалоспорином». По сравнению с цефоперазоном, более активен против микроорганизмов, вырабатывающих β-лактамазы: грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae, ацинетобактера. В отличие от всех других цефалоспоринов он действует на B.fragilis и другие неспорообразующие анаэробы. По активности в отношении синегнойной палочки равноценен цефоперазону. По другим параметрам (фармакокинетика, нежелательные реакции) цефоперазон/сульбактам практически не отличается от цефоперазона.

Показания. Внебольничная и нозокомиальная пневмония, абсцесс легкого.

Дозировка. Дети до 12 лет: парентерально — 40-80 мг/кг/сут в 2-3 введения. В тяжелых случаях — до 160 мг/кг/сут.

Дети старше 12 лет: парентерально — 2,0-4,0 г/сут в 2-3 введения. В тяжелых случаях — до 8 г/сут.

Цефтибутен

Цедекс

Среди пероральных цефалоспоринов имеет наибольшую устойчивость к β-лактамазам, но разрушается β-лактамазами расширенного спектра действия. Спектр активности. По сравнению с пероральными цефалоспоринами II поколения более активен против грамотрицательной флоры -Н.influenzae, M.catarrhalis, семейства Enterobacteriaceae. На пневмококки и стафилококки действует слабее, чем цефуроксим.

Фармакокинетика. Биодоступнос ть — 65%. Экскретируется преимущественно через почки. Т_1/2— 2,5-3 ч.

Показания. Пероральный этап ступенчатой терапии после применения парентеральных цефалоспоринов III—IV поколения.

Дозировка. Дети до 12 лет: внутрь — 9 мг/кг в день в 1 -2 приема.Дети старше 12 лет: внутрь — 0,4 г в день в один прием.

Цефалоспорины IV поколения

К цефалоспоринам IV поколения относятся цефепим и цефпиром, близкие по многим свойствам. Цефалоспорины IV поколения характеризуются большей устойчивостью, чем все другие цефалоспорины, к действию хромосомных (β-лактамаз класса С, которые распространены у нозокомиальных штаммов энтеробактера. По сравнению с цефалоспоринами III поколения более активны против грамположи-тельных кокков (но не действуют на метициллинорезистентные S.aureus и энтерококки), грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae и P.aeruginosa (включая некоторые штаммы, резистентные к цефтазидиму).

Цефепим

Максипим

Спектр активности. Грамположительные кокки: стрептококки (в том числе пенициллинорезистентные пневмококки); стафилококки (кроме MRSA). Энтерококки устойчивы. Грамотрицательные кокки: M.catarrhalis, включая (β-лактамазопродуцирующие штаммы. Грамотрицательные палочки из семейства Enterobacteriaceae (E.coli, Proteus spp., Klebsiellaspp., Enterobacterspp., Serratiaspp. и др.), включая некоторые штаммы, устойчивые к цефалоспоринам III поколения (особенно высокая активность против Enterobacterspp.); Н. influenzae; P.aeruginosa (включая некоторые штаммы, резистентные к цефтазидиму). Из анаэробов действует преимущественно на грамположительные анаэробные кокки; не действует на B.fragilis.

Фармакокинетика. Хорошо распределяется в организме. Экскретируется через почки. Т_1/2 составляет около 2 ч.

Показания. Внебольничная и нозокомиальная пневмония.

Дозировка. Дети старше 2 месяцев: внутривенно — 50-100 мг/кг/сут в 2 введения. Дети старше 12 лет: внутривенно — 2,0-4,0 r/сут в 2 введения.

Карбапенемы

Карбапенемы имеют определенное структурное сходство с другими β-лактамными антибиотиками, но, в отличие от них, характеризуются высокой устойчивостью к действию β-лактамаз расширенного спектра действия и более широким спектром активности, включающим P.aeruginosa и неспорообразующие анаэробы. В группу карбапенемов входят имипенем и меропенем, действующие на многие штаммы грамотрицательных бактерий, устойчивые к цефалоспоринам III—IV поколений. Карбапенемы не активны в отношении MRSA и таких грамотрицательных бактерий, как Burkholderia cepacia и Stenotrophomonas maltophilia, которые могут встречаться в отделениях реанимации и интенсивной терапии, а также хламидий и микоплазм.

Показания. Внебольничная и нозокомиальная пневмония, вызванная множественно-резистентными микроорганизмами, а также смешанной микрофлорой.

Имипенем

Тиенам, Примаксин

Представляет собой сочетание имипенема с циластатином в соотношении 1:1. Циластатин является ингибитором дегидропептидазы I, которая содержится в почках. При применении без циластатина имипенем разрушается этим ферментом, поэтому не создается терапевтических концентраций препарата в моче.

Спектр активности. Грамположительные кокки: стрептококки, включая большинство пенициллинорезистентных пневмококков; стафилококки (кроме MRSA). Грамотрицательные кокки, включая M.catarrhalis. Грамотрицательные палочки: E.coli, шигеллы, клебсиеллы, энтеробак-теры, серрации, провиденции, протеи, цитробактеры, ацинетобактеры, P.aeruginosa и др. Анаэробы спорообразующие и неспорообразующие.

Фармакокинетика. При парентеральном введении хорошо распределяется в организме. В печени не метаболизируется. Выводится через почки. Т_1/2 составляет 1 ч.

Показания. Инфекции нижних отделов дыхательных путей.

Нежелательные реакции. Аллергические реакции (в редких случаях возможна перекрестная аллергия с пенициллинами). Тошнота, рвота (чаще при быстром внутривенном введении), в редких случаях диарея. Нейротоксичность: судороги (при быстром внутривенном введении у пациентов с тяжелыми заболеваниями ЦНС).

Предупреждение. Некоторые штаммы P.aeruginosa быстро вырабатывают устойчивость к имипенему, поэтому при его применении необходимо повторно определять чувствительность.

Дозировка. Новорожденные: внутривенно — 50 мг/кг/сут в 2 введения. Дети старше 1 месяца: внутривенно — 60-100 мг/кг/сут в 3-4 введения. Дети старше 12 лет: внутривенно капельно (за 30 мин) — 0,5 г каждые 6 ч или 1,0 г каждые 8 ч на 100 мл 5% глюкозы или физиологического раствора натрия хлорида.

Меропенем

Меронем

По многим характеристикам близок к имипенему.

Отличия от имипенема: не разрушается почечной дегидропептидазой I, поэтому применяется без ее ингибиторов (циластатина), более активен по отношению к грамотрицательной флоре (Н.influenzae, P.aeruginosa, энтеробактерам, цитробактерам и др.), менее активен против стафилококков и стрептококков, не действует на энтерококки. Меропенем не обладает нейротоксическим действием, поэтому может вводиться как капельно,так и струйно.

Показания. Внебольничная и нозокомиальная пневмония.

Дозировка. Дети старше 3 месяцев: внутривенно — 10-12 мг/кг каждые 8 ч; при менингите — 40 мг/кг каждые 8 ч (не более 6 г/сут). Дети старше 12 лет: внутривенно (струйно за 5 минут или капельно за 15-30 минут) — 0,5 г каждые 6 ч или 1,0 г каждые 8 ч.

Аминогликозиды

Основное клиническое значение аминогликозидов заключается в их активности в отношении грамотрицательных бактерий. Аминогликозиды обладают мощным и более быстрым, чем β-лактамы, бактерицидным действием, очень редко вызывают аллергические реакции, но, по сравнению с β-лактамами, значительно более токсичны. Классифицируются аминогликозиды по поколениям (табл. 5-9).

Общие свойства

Спектр активности. Грамположительные кокки: стафилококки, включая пенициллинорезистентные стафилококки и некоторые метициллинорезистентные S.aureus (аминогликозиды II-Ill поколений); стрептококки и энтерококки умеренно чувствительны к стрептомицину и гентамицину. Грамотрицательные бактерии: E.coli, протеи, клебсиеллы, энтеробактеры, серрации и др., P.aeruginosa (аминогликозиды И-Ill поколений).

Таблица 5-9

Классификация аминогликозидов

I поколение	II поколение	III поколение
Стрептомицин	Гентамицин	Амикацин
Неомицин	Тобрамицин
Канамицин	Нетилмицин

На М.tuberculosis действуют только стрептомицин, канамицин и амикацин. Анаэробы и атипичные возбудители устойчивы. Пневмококки устойчивы к аминогликозидам, поэтому ошибкой является их применение при внебольничной пневмонии.

Фармакокинетика. Практически не всасываются в желудочно-кишечном тракте, но хорошо всасываются при введении внутримышечно и интраплеврально. По сравнению с (β-лактамами и, особенно, макролидами создают более низкие концентрации в бронхиальном секрете. В печени не метаболизируются, выводятся с мочой в неизмененном виде. Т_1/2 всех препаратов — 2-3,5 ч. У новорожденных в связи с незрелостью почек Т_1/2 возрастает до 5-8 ч.

Нежелательные реакции. Ототоксичность (вестибулотоксичность, кохлеатоксичность), нефротоксичность, нервно-мышечная блокада.

Факторы риска развития нежелательных реакций: высокие дозы; длительное применение (более 7-10 дней); гипокалиемия, дегидратация; поражения вестибулярного аппарата, почек; одновременный прием других нефротоксичных и ототоксичных препаратов (амфотерицин В, полимиксин В, фуросемид и др.); сопутствующее или предшествующее введение миорелаксантов; ботулизм, миастения; быстрое внутривенное введение аминогликозидов или их больших доз в плевральную полость.

Меры профилактики нежелательных реакций. Не превышать максимальные суточные дозы, если нет возможности определять концентрацию аминогликозидов в крови. Контролировать функцию почек до назначения аминогликозида и затем каждые 2-3 дня (определение креатинина сыворотки крови с расчетом клубочковой фильтрации). Соблюдать максимальную продолжительность терапии — 7-10 дней. Нельзя назначать одновременно два аминогликозида или заменять один препарат другим, если первый аминогликозид применялся в течение 7-10 дней. Повторный курс можно проводить не ранее, чем через 4-6 недель. Контролировать слух и вестибулярный аппарат (опрос пациентов, при необходимости аудиометрия). Меры помощи при подозрении на токсическое действие. Прежде всего — отмена препарата. Нарушения слуха, как правило, бывают необратимыми, тогда как функция почек постепенно восстанавливается. При развитии нервно-мышечной блокады как антидот внутривенно вводят кальция хлорид.

Лекарственные взаимодействия. Синергизм при сочетании с пенициллинами или цефалоспоринами (но не при введении в одном шприце!). Антагонизм с β-лактамными антибиотиками и гепарином при смешивании в одном шприце вследствие физико-химической несовместимости. Усиление токсических эффектов при сочетании с другими нефро- и ототоксичными препаратами (полимиксин В, амфотерицин В, фуросемид и др.).

Показания. Аминогликозиды в комбинации с (β-лактамами применяют при пневмонии у новорожденных, вследствие того, что одним из основных возбудителей является грамотрицательная флора. Кроме этого, гентамицин обладает синергизмом с ампициллином по отношению к листериям. Пневмония на фоне так называемых структурных поражений легких (аномалии развития, хронический бронхит и др.), где особенно часто встречается грамотрицательная флора. В том случае, если принято решение о назначении аминогликозидов, их выбор должен базироваться на спектре активности и безопасности. Учитывая высокий уровень резистентности грамотрицательной флоры к гентамицину, рекомендуется применять не гентамицин, а нетилмицин или амикацин. С точки зрения безопасности, уменьшения риска развития ототоксичности и нефротоксичности предпочтение следует отдавать нетилмицину. Особым показанием для назначения аминогликозидов является туберкулез, при котором применяют только три препарата (стрептомицин, канамицин, амикацин), но обязательно в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами. Принципы дозирования аминогликозидов. Ввиду того, что при применении аминогликозидов могут развиваться тяжелые нежелательные реакции, а также учитывая особенности их фармакокинетики (выведение через почки в неизмененном виде), особое внимание следует уделять правильному расчету доз аминогликозидов. При этом следует принимать во внимание два ключевых положения: доза аминогликозидов должна обязательно рассчитываться на кг массы тела; доза должна быть скорригирована, исходя из индивидуальных особенностей пациента (возраст, функция почек, локализация инфекции).

Факторы, определяющие дозу аминогликозидов

Вид препарата и масса тела пациента. Дозы у детей старше 1 мес.:

• амикацин — 15-20 мг/кг/сут. в 1-2 введения;
• гентамицин — 3-5 мг/кг/сут. в 1-2 введения;
• нетилмицин — 4-6,5 мг/кг/сут. в 1-2 введения.

Рассчитанную разовую дозу можно округлять до ближайшего практически приемлемого объема для введения.

Ожирение. Так как аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости и не накапливаются в жировой ткани, их дозы при ожирении следует уменьшать. В случае превышения идеальной массы тела на 25% и более дозу, рассчитанную на фактическую массу тела, следует снизить на 25%. У истощенных пациентов дозу наоборот следует увеличить на 25%.

Возраст. Новорожденные дети должны получать относительно большую на кг массы тела дозу, поскольку у них увеличен объем распределения. Так, доза гентамицина составляет у них до 7,5 мг/кг/сут. В целом, у новорожденных доза аминогликозидов и кратность введения зависят от двух факторов: степени недоношенности и постнатального возраста. Это связано с незрелостью функции почек, становление которой происходит после рождения.

Функция почек. Поскольку аминогликозиды выделяются из организма в неизмененном виде с мочой, при нарушении функции почек необходимо снижать суточную дозу. Наиболее информативный показатель функции почек — клиренс эндогенного креатинина (клубочковая фильтрация), который рассчитывается у детей по формуле Шварца (Schwarz, 1987). Для правильного выбора дозы аминогликозидов определение креатинина сыворотки крови и расчет его клиренса необходимо проводить перед назначением препарата и повторять каждые 2-3 дня. Снижение клиренса более чем на 25% от исходного уровня свидетельствует о возможном нефротоксическом действии аминогликозидов. Уменьшение клубочковой фильтрации более, чем на 50% является показанием для отмены аминогликозидов.

При почечной недостаточности первая разовая доза гентамицина и нетилмицина составляет 1,5-2 мг/кг, а амикацина — 7,5 мг/кг. Последующие разовые дозы определяются по формуле: 1-я доза (мг) х КК , 100 где КК — клиренс креатинина в мл/мин/1,73 м².

Тяжесть и локализация инфекции. При пневмонии назначают максимальные дозы. Особенно высокие дозы вводят пациентам с муковисцидозом, так как у них значительно нарушено распределение аминогликозидов, но при этом желательно определять концентрацию аминогликозидов в крови.

Кратность введения. Традиционно аминогликозиды вводятся

2-3 раза в сутки. Однако в результате многочисленных исследований было показано, что во многих случаях всю суточную дозу аминогликозидов можно вводить один раз в сутки. При однократном режиме введения клиническая эффективность не снижается, а частота нежелательных реакций даже может уменьшаться.

При однократном введении аминогликозиды лучше всего вводить внутривенно капельно в течение 15-20 мин, так как внутримышечно трудно ввести большой объем препарата.

Терапевтический лекарственный мониторинг. Для аминогликозидов установлена взаимосвязь между их концентрацией в сыворотке крови, терапевтическим эффектом и частотой развития ототоксичности и нефротоксичности. В то же время фармакокинетика аминогликозидов имеет большие индивидуальные колебания. Вследствие этого при введении средних доз препаратов примерно у половины пациентов отмечаются субтерапевтические концентрации.

Таблица 5-10

Терапевтические концентрации аминогликозидов в сыворотке крови

Препарат	Концентрация (мкг/мл)
	пиковая, не менее	остаточная, не более
Гентамицин	6-10	2
Нетилмицин	6-10	2
Амикацин	20-30	10

При проведении терапевтического лекарственного мониторинга определяют:

• пиковую концентрацию аминогликозидов в сыворотке крови — через 60 мин после внутримышечного введения препарата или через 15 мин после окончания внутривенного введения;
• остаточную концентрацию — перед введением очередной дозы.

Нахождение пиковой концентрации не ниже порогового значения (табл. 5-10) свидетельствует о достаточности используемой дозы аминогликозида. Высокие уровни пиковой концентрации не представляют опасности для пациента. Величина остаточной концентрации, превышающая терапевтический уровень, свидетельствует о кумуляции препарата и опасности развития токсических эффектов. В этом случае снижают суточную дозу или удлиняют интервал между разовыми дозами. При однократном введении всей суточной дозы достаточно определять только остаточную концентрацию.

Стрептомицин

Обладает высокой кохлеатоксичностью и, особенно, вестибулотоксичностью, но является наименее нефротоксичным из аминогликозидов. В основном применяется только при туберкулезе.

Канамицин

Устаревший препарат. Сохраняет свое значение только при туберкулезе (как препарат II ряда).

Гентамицин

Гарамицин, Гентамицин-К

Основной аминогликозид II поколения. По сравнению с канамицином более активен, в том числе против микрофлоры, устойчивой к аминогликозидам I поколения. Действует на синегнойную палочку.

Предупреждения. В настоящее время в связи с широким (часто необоснованным) использованием гентамицина многие нозокомиальные микроорганизмы, прежде всего синегнойная палочка и клебсиелла, приобрели вторичную резистентность к препарату.

Дозировка. Новорожденные: парентерально — 5-7,5 мг/кг/сут в 2-3 введения. Дети до 12 лет: парентерально — 3-5 мг/кг/сут в 1 -2 введения.

Нетилмицин

Нетромицин

Активен против некоторых нозокомиальных штаммов грамотрицательных бактерий, устойчивых к гентамицину. По сравнению с гентамицином обладает меньшей ототоксичностью и нефротоксичностью.

Дозировка. Парентерально — 4-6,5 мг/кг/сут в 1 -2 введения.

Амикацин

Амикин

Является наиболее мощным из аминогликоэидов. Действует на многие штаммы грамотрицательных бактерий (в том числе P.aeruginosa), резистентные к гентамицину и другим аминогликозидам II поколения. Активен против М.tuberculosis. Используется для лечения грамотрицательных инфекций, вызванных множественноустойчивой микрофлорой. Наиболее предпочтителен среди аминогликоэидов для эмпирической терапии нозокомиальной пневмонии.

Дозировка. Парентерально — 15-20 мг/кг/сут в 1-2 введения.

Тетрациклины

К группе тетрациклинов относятся природный тетрациклин и полусинтетические препараты доксициклин и миноциклин.

Доксициклин

Вибрамицин, Юнидокс солютаб

Лучший на сегодняшний день антибиотик тетрациклиновой группы. Превосходит тетрациклин по активности против пневмококка. Лучше переносится. Как и другие тетрациклины, обладает бактериостатическим действием, имеет очень широкий спектр активности, однако высокий уровень вторичной резистентности и высокая частота нежелательных реакций ограничивают его применение. Спектр активности. Грамположительные кокки (стафилококки, стрептококки), однако в настоящее время отмечается высокая устойчивость к препарату пневмококков и большинства стафилококков. Грамположительные палочки: листерии. Грамотрицательные палочки, включая M.catarrhalis, Н.influenzae. Многие штаммы E.coli и других энтеробактерий устойчивы. Чувствительны спирохеты, риккетсии, хламидии, микоплазмы, актиномицеты, некоторые анаэробы (фузобактерии).

Фармакокинетика. Лучше, чем тетрациклин, всасывается в желудочно-кишечном тракте, биодоступность (90-100%) практически не зависит от пищи. Высокие уровни отмечаются в бронхиальном секрете, синусах. Практически полностью выводится через желудочно-кишечный тракт, поэтому, в отличие от тетрациклина, может применяться при почечной недостаточности. Имеет самый длительный среди тетрациклинов Т -15-24 ч.

Нежелательные реакции. Аллергические реакции. Общее катаболическое действие, угнетение белкового обмена, гиперазотемия. Диспептические и диспепсические расстройства, эрозии пищевода. Угнетение нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта и влагалища; суперинфекции, включая кандидоз желудочно-кишечного тракта и влагалища. У детей вызывают нарушение образования костной и зубной ткани: дисколорацию (изменение окраски) зубов, дефекты эмали, замедление линейного роста костей. Фотодерматит (чаще доксициклин).

Гепатотоксичность. Синдром псевдоопухоли мозга: повышение внутричерепного давления при длительном приеме.

Лекарственные взаимодействия. Антагонизм. Нерастворимые хелатные соединения тетрациклина (но не доксициклина) образуются при реакции с катионами Са, Mg, AI, которые содержатся в пище, особенно в молочных продуктах, и в антацидах. Поэтому пища и антациды значительно снижают биодоступность тетрациклина. Карбамазепин, фенитоин и барбитураты сокращают Т_1/2 доксициклина почти вдвое вследствие ускорения метаболизма препарата в печени. Аддитивное действие отмечается при сочетании с бактерицидными антибиотиками. Подобные комбинации используют, например, при лечении внебольничной пневмонии. Синергизм наблюдается при сочетании с макролидами и линкосамидами.

Показания. Внебольничная пневмония.

Противопоказания. Возраст до 8 лет, тяжелая патология печени.

Дозировка. Дети старше 8 лет: внутрь и внутривенно — 5 мг/кг/сут (не более 0,2 г/сут) в 1-2 приема (введения). У детей с массой тела более 45 кг: внутрь и внутривенно (медленно, в течение 1 ч) — 0,2 г/сут в 1-2 приема (введения). Устаревшим является режим дозирования с нагрузочной дозой 0,2 г в первый день и последующим приемом по 0,1 г в сутки.

Макролиды

Макролидные антибиотики делятся на несколько групп, в зависимости от способов получения и количества атомов углерода в макроциклическом лактонном кольце, являющемся их структурной основой (табл. 5-11).

Классификация макролидов

	14-членные	15-членные (азалиды)	16-членные
Природные	Эритромицин		Спирамицин
	Олеандомицин		Джозамицин
			Мидекамицин
Полусинтетические	Рокситромицин Кларитромицин	Азитромицин	Мидекамицина ацетат

Общие свойства. Преимущественно бактериостатическое действие; активность против грамположительных кокков (стрептококки, стафилококки) и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии); высокие концентрации внутри клеток. Для макролидов характерна низкая токсичность, отсутствие перекрестной аллергии с β-лактамами. У 14-членных макролидов отмечается взаимодействие с теофиллином, карбамазепином,циклоспорином,цизапридом и др.

Эритромицин

Первый природный макролид.

Спектр активности. Грамположительные кокки: стрептококки; стафилококки, включая пенициллинорезистентные штаммы. Энтерококки устойчивы. Грамположительные палочки: C.diphtheriae, листерии. Грамотрицательные кокки: М. catarrhalis. Грамотрицательные палочки: В.pertussis, легионеллы. Эритромицин не действует на И.influenzae. Хламидии, микоплазмы и спирохеты высокочувствительны.

Фармакокинетика. Имеет низкую и нестабильную биодоступность (от 30% до 65%), причем она значительно снижается в присутствии пищи. Хорошо проникает в бронхиальный секрет. Выводится преимущественно через желудочно-кишечный тракт. Т_1/2 — 1,5-2,5 ч.

Нежелательные реакции. Эритромицин — один из самых безопасных антибиотиков с точки зрения развития серьезных нежелательных реакций. Однако часто (у 20-30% пациентов) отмечаются диспептические и диспепсические расстройства, обусловленные стимуляцией моторики желудочно-кишечного тракта (прокинетическое, мотилиноподобное действие). У новорожденных детей может отмечаться развитие пилоростеноза.

Лекарственные взаимодействия. При одновременном назначении с теофиллином, карбамазепином, циклоспорином, бромкриптином, дизопирамидом эритромицин повышает их концентрацию в крови за счет торможения метаболизма в печени. Запрещено применять совместно с цизапридом в связи с опасностью развития тяжелых сердечных аритмий. Биодоступность дигоксина на фоне приема эритромицина может возрастать в связи с уменьшением инактивации дигоксина кишечной микрофлорой.

Показания. Атипичная пневмония.

Предупреждение. Нельзя применять у новорожденных.

Дозировка. Дети до 12 лет: внутрь — 40-50 мг/кг/сут в 4 приема; Дети старше 12 лет: внутрь — 0,25-0,5 г х 4 раза в день за 1 -1,5 ч до еды; внутривенно капельно — 0,5-1,0 г х 4 раза в сутки.

Олеандомицин

Устаревший препарат. По микробиологическому спектру близок к эритромицину, но менее активен. Хуже переносится.

Рокситромицин

Рулид, Рокситромицин-Лек

Полусинтетический 14-членный макролид. По спектру активности близок к эритромицину. В отличие от эритромицина обладает большей биодоступностью (50%), которая практически не зависит от приема пищи. Создает более высокие концентрации в крови и тканях и имеет более длительный Т_1/2 (10-12 ч). Лучше переносится, чем его предшественники, и имеет меньшую способность к лекарственным взаимодействиям.

Лекарственные взаимодействия. См. эритромицин.

Показания. Атипичные бактериальные инфекции дыхательных путей.

Дозировка. Дети до 12 лет: внутрь — 5-8 мг/кг/сут в 2 приема. Дети старше 12 лет: внутрь — 0,3 г в день в 2 приема.

Кларитромицин

Клацид, Клацид-СР, Фромилид

Полусинтетический 14-членный макролид. По спектру активности близок к эритромицину. В отличие от эритромицина имеет активный метаболит — 14-гидрокси-кларитромицин, за счет которого повышается активность против Н.influenzae. Имеет более стабильную биодоступность (50-55%); более высокие концентрации в тканях; больший Т_1/2 (3-7 ч) и лучшую переносимость. Не назначается детям до 6 мес.

Лекарственные взаимодействия. См. эритромицин.

Показания. Бактериальная и атипичная пневмония.

Дозировка. Дети старше 6 месяцев: внутрь — 15 мг/кг/сут в 2 приема (не более 250 мг в день). Дети старше 12 лет: внутрь — 0,25-0,5 х 1 -2 раза в день, 0,5 г один раз в день (в случае использования таблеток с медленным высвобождением); внутривенно капельно — 1,0 г/сут в 2 введения.

Азитромицин

Сумамед

Полусинтетический 15-членный макролид, входящий в подкласс азалидов. В отличие от эритромицина более активен в отношении И.influenzae. Биодоступность меньше зависит от пищи, создает более высокие концентрации в тканях (самые высокие среди макролидов). Препарат имеет значительно более длительный Т_1/2 (до 55 ч), что дает возможность назначать его 1 раз в день, использовать короткие курсы (3-5 дней) при продолжении действия в течение 5-7 дней после отмены. Азитромицин хорошо переносится и имеет низкую способность к лекарственным взаимодействиям.

Показания. Бактериальные инфекции верхних и нижних дыхательных путей.

Дозировка. Дети до 12 лет: внутрь по 10 мг/кг в течение 3 дней или в 1 -й день — 10 мг/кг, в последующие 4 дня — 5 мг/кг, 1 раз в день. Дети старше 12 лет: внутрь по 0,5 г в течение 3 дней или в 1 -й день -0,5 г, в последующие 4 дня по 0,25 г, 1 раз в день за 1 ч до еды.

Спирамицин

Ровамицин

Природный 16-членный макролид. В отличие от эритромицина активен против ряда пневмококков и (β-гемолитических стрептококков группы А, резистентных к 14- и 15-членным макролидам; действует на токсоплазмы. Биодоступность (30-40%) не зависит от пищи, создает более высокие концентрации в тканях, лучше переносится. Клинически значимые лекарственные взаимодействия не установлены.

Показания. Инфекции нижних дыхательных путей, пневмония, в том числе вызванная микоплазмами, хламидиями, легионеллами.

Дозировка. Дети до 12 лет: внутрь — 150 000 ЕД/кг/сут в 2 приема. Дети старше 12 лет: внутрь-6-9 млн МЕ/сутв 2-3 приема; внутривенно капельно — 4,5-9 млн МЕ/сут в 3 введения (3 млн. ME = 1 г спирамицина).

Мидекамицин, мидекамицина ацетат

Макропен

Мидекамицин — природный 16-членный макролид, мидекамицина ацетат — его полусинтетический аналог, имеющий несколько большую микробиологическую активность in vitro и улучшенную фармакокинетику. В отличие от эритромицина лучше всасываются в желудочно-кишечном тракте (особенно мидекамицина ацетат), создают более высокие тканевые концентрации (особенно мидекамицина ацетат), лучше переносятся. Клинически значимые лекарственные взаимодействия не установлены.

Показания. Инфекции верхних и нижних дыхательных путей, в том числе атипичная пневмония.

Дозировка. Дети до 12 лет: внутрь — 30-50 мг/кг/сут в 2-3 приема за 1 ч до еды. Дети старше 12 лет: внутрь — 0,4 г х 3 раза в день за 1 ч до еды.

Линкосамиды

В данную группу входят линкомицин и клиндамицин. Эти препараты действуют бактериостатически, имеют узкий спектр активности (грамположительные кокки и анаэробы), способны накапливаться в костях и суставах.

Спектр активности. Стафилококки, включая пенициллинорезистентные S.aureus, но на метициллинорезистентные S.aureus не действуют. Стрептококки, кроме энтерококков. Неспорообразующие анаэробы. К линкосамидам быстро развивается устойчивость микрофлоры, особенно стафилококков.

Нежелательные реакции. Диспептические и диспепсические расстройства. Аллергические реакции. Псевдомембранозный колит в результате подавления неспорообразующей анаэробной флоры кишечника и размножения С.difficile, продуцирующей эндотоксин. Симптомы: тошнота, рвота, диарея (с примесью крови), образование язв в кишечнике, вплоть до его прободения и развития перитонита.

Меры помощи: внутрь метронидазол или фузидин, биопрепараты, симптоматическая терапия.

Показания. Альтернативные препараты резерва при стафилококковых и стрептококковых инфекциях, а также инфекции, вызванной неспорообразующими анаэробами, в том числе при пневмонии, абсцессе легкого, эмпиеме. В частности, линкосамиды применяют при аллергии к  β-лактамным антибиотикам.

Линкомицин

Линкоцин, Нелорен

Фармакокинетика. В желудочно-кишечном тракте всасывается на 30% при приеме натощак, при приеме после еды — всего на 5%. Т_1/2 — 5,5 часов. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно через желудочно-кишечный тракт.

Дозировка. Дети: внутрь — 30-60 мг/кг/сут в 2-3 приема; парентерально — 10-20 мг/кг/сут в 2 введения.

Клиндамицин

Далацин С, Климицин

Является производным линкомицина и обладает сходными с ним свойствами. В отличие от линкомицина более активен по отношению к стафилококкам, стрептококкам, анаэробам. Лучше всасывается в желудочно-кишечном тракте, дает более высокие концентрации в крови, однако имеет более короткий Т_1/2 (2,5 ч).

Дозировка. Новорожденные: 15-25 мг/кг/сут в 3 введения. Дети старше 1 месяца: 25-40 мг/кг/сут в 3 введения.

Гликопептиды

Антибиотики данной группы обладают бактерицидным действием и узким спектром активности. Главное клиническое значение этих препаратов заключается в их активности против метициллинорезистентных S.aureus и энтерококков. К группе гликопептидов относятся ристомицин, ванкомицин, тейкопланин (не зарегистрирован в России).

Ванкомицин

Ванкоцин

Спектр активности. Грамположительные кокки: стафилококки, в том числе пенициллино- и метициллинорезистентные S.aureus, а также S.epidermidis, стрептококки. Один из основных препаратов при терапии энтерококковых инфекций, особенно при резистентности Enterococcus spp. к пенициллинам и аминогликозидам. Грамположительные палочки: возбудители дифтерии и сибирской язвы. Анаэробы: клостридии, включая С.difficile, актиномицеты.

Фармакокинетика. Практически не всасывается при приеме внутрь. Внутримышечное введение не рекомендуется в связи с крайней болезненностью. При внутривенном введении хорошо распределяется в организме, проникая во многие органы и ткани. В организме не метаболизируется, выделяется через почки. Т_1/2 составляет 4-6 часов.

Нежелательные реакции. Флебиты. Ототоксичность и нефротоксичность, особенно при сочетании с аминогликозидами и у лиц с исходными нарушениями функции почек. Нейтропения. Тошнота, гипотензия, гиперемия груди и шеи (синдром “красного человека”), особенно при быстром введении.

Дозировка. Новорожденные: внутривенно (не менее чем за 60 мин), первая доза — 15 мг/кг, далее по 10 мг/кг каждые 12 часов (возраст до 7 дней) или каждые 8 часов (возраст более 7 дней).

Дети старше 1 месяца: внутривенно (не менее чем за 60 мин) — 10 мг/кг каждые 6 часов.

Рифампицин

Римактан, Бенемицин

Полусинтетический бактерицидный антибиотик с широким спектром активности. Применяется как препарат резерва ввиду токсичности и быстрого развития устойчивости. Спектр активности. Микобактерии туберкулеза. Грамположительные кокки: стрептококки, кроме энтерококков; стафилококки, включая пенициллинорезистентные и некоторые метициллинорезистентные S.aureus. Грамотрицательные бактерии: Н.influenzae; бактерии кишечной группы малочувствительны. Легионеллы. Анаэробы: умеренно чувствительны. Хламидии, микоплазмы.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, лучше при приеме натощак. Хорошо проникает в различные органы и ткани. Метаболизируется в печени. Выделяется с желчью и мочой, Т_1/2 — 2-5 часов.

Взаимодействие. Рифампицин является индуктором микросомальных ферментов печени, поэтому он усиливает метаболизм многих лекарств (сердечных гликозидов, теофиллина, глюкокортикоидов), вследствие чего терапевтический эффект этих препаратов снижается.

Нежелательные реакции. Гепатотоксичность (включая гепатит). Гематотоксичность (тромбоцитопения, гемолитическая анемия). Гриппоподобный синдром: повышение температуры тела, артралгия, миалгия. Диспептические и диспепсические расстройства. Окрашивание мочи, слюны и слезной жидкости в оранжевый цвет.

Показания. Основным показанием является туберкулез, как правило, в сочетании с изониазидом.

Иногда применяется при стафилококковой инфекции, вызванной метициллинорезистентными штаммами S.aureus, в сочетании с аминогликозидами, линкосамидами, фузидином. При заболеваниях, вызванных другими возбудителями, применяется как препарат резерва.

Дозировка. Дети: 10-20 мг/кг/сут (максимально — 600 мг/сут) в 1-2 приема.

Производные нитроимидазола

Основным препаратом данной группы является метронидазол, также применяются тинидазол и орнидазол. Их главное клиническое значение состоит в высокой активности против двух групп возбудителей: простейших и анаэробов, особенно B.fragilis. Препараты практически равноценны по большинству основных характеристик и отличаются по периоду полувыведения, поэтому применяются в различных дозах.

Метронидазол, Метрогил, Трихопол, Эфлоран, Флагил

Наиболее часто применяемый нитроимидазол. Является основным антианаэробным препаратом, причем резистентность к нему отмечается крайне редко.

Спектр активности. Для пульмонологии определенное значение имеет активность по отношению к неспорообразующим анаэробам, которые могут вызывать аспирационную пневмонию (пептококк; пептострептококки; фузобактерии; бактероиды, включая В. fragilis).

Фармакокинетика. Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность (80%) существенно не зависит от пищи. Очень хорошо распределяется в организме. Метаболизируется в печени, выводится с мочой и желчью. Т_1/2 — 6-8 ч.

Нежелательные реакции. Анорексия; металлический вкус во рту; диспептические и диспепсические расстройства; гематотоксичность (лейкопения, нейтропения); нейротоксичность.

Показания. Пневмония, абсцесс легкого, эмпиема.

Дозировка. Дети до 12 лет: внутрь и внутривенно капельно-7,5 мг/кг х 3 раза/сут. Дети старше 12 лет: внутрь-0,25-0,5 г х 2-3 раза в сутки; внутривенно капельно (при невозможности перорального приема) — по 0,5 г каждые 8 ч.

Сульфаниламиды

Сульфаниламиды являются одним из старейших классов антибактериальных препаратов. За последние десятилетия они утратили свое значение. Сульфаниламиды по эффективности значительно уступают современным антибиотикам и, в то же время, характеризуются высокой токсичностью. Большинство клинически значимых бактерий в настоящее время устойчиво к сульфаниламидам.

Сульфаметоксазол/триметоприм

Котримоксазол

На фоне сокращения использования сульфаниламидов широкое распространение получили комбинированные препараты, содержащие сульфаниламид в сочетании с триметопримом. Последний является антиметаболитом фолиевой кислоты и обладает медленным бактерицидным действием. По антимикробному спектру близок к сульфаниламидам, но активность в 20-100 раз выше.

Наиболее известным препаратом из данной группы является сульфаметоксазол/триметоприм (котримоксазол). Основными проблемами при использовании ко-тримоксазола является сохранение высокого потенциала к развитию тяжелых аллергических реакций, свойственных сульфаниламидам (синдромы Стивенса-Джонсона и Лайелла), и широкое распространение устойчивости микрофлоры. Резистентность к ко-тримоксазолу в России (1998-2000 гг.) составляет у S.pneumoniae более 60%, Н.influenzae около 30%.

Для терапии внебольничной пневмонии у детей применять не рекомендуется.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Антимикробная терапия пневмонии в подавляющем большинстве случаев по-прежнему является эмпирической и исходит из необходимости подавления наиболее значимых бактериальных возбудителей. При внебольничной пневмонии — пневмококка, гемофильной палочки, хламидий, микоплазм; при нозокомиальной — грамотрицательных бактерий и, гораздо реже, S. aureus. Ведущими группами препаратов для терапии внебольничной пневмонии являются β-лактамы (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины) и современные макролиды. В будущем, возможно, антибактериальная терапия будет более широко дополняться новыми противовирусными препаратами. При нозокомиальной пневмонии ставка должна делаться на ингибиторозащищенные пенициллины, цефалоспорины III-IV поколения и карбапенемы.

Литература

1. Антибактериальная терапия. Практическое руководство. Под редакцией Л.С.Стра-чунского, Ю. Б. Белоусова, С.Н.Козлова. Москва, 2000.
2. Антибактериальная терапия пневмонии у детей. Пособие для врачей. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2000. — С. 77-87.
3. Bartlett J.G., Dowell S.F., Mandell L..A. et al. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Infectious Diseases Society of America // Clin Infect Dis. — 2000. — 31. — P 347-82.
4. Churgay C.A. The diagnosis and management of bacterial pneumonias infants and children./ Primary Care; Clinics in Office Practice. 1996. — 4. — P. 822-835.
5. Dagan R. Antibiotic treatment of pediatric community-acquired lower respiratory tract infections: challenges and possible solutions. // Respiration. 1993. — 60, Suppl. 1. — P. 38 44.
6. Medicines for children. Royal College of Paediatrics and Child Health. London, 1999.
7. Vuori E, Peltola H. What truly causes childhood pneumonia-a worldwide analysis of lung tap. Abstracts of the IDSA 36-th annual meeting. — CID. 1998. 27. — P. 1059.