Оптимизация режимов дозирования антибиотиков у детей

В пульмонологической клинике широко используются, как известно, различные антибиотики. При этом рациональное применение антибиотиков предусматривает не только правильный выбор препарата с учетом этиологии инфекционно-воспалительного процесса, но и определение оптимального режима антибиотикотерапии. Режим дозирования антибиотика зависит от вида возбудителя инфекции и его чувствительности к препарату, а также от фармакокинетики лекарственного средства [Страчунский Л.С., Козлов С.Н., 1994; Каганов С.Ю., Панкова Г.Ф.,1995; Яковлев С.В., 1997; Kollef M.N., 2000; Long S.S., Pickering L.K., ProberC.G., 1997; New H.C., Young L.S., ZinnerS.H., Acar J.F., 1995; Yurdakok M., 1998].

В жизни ребенка выделяют несколько периодов, во время которых фармакокинетика лекарственных средств существенно отличается: неонатальный (первые 27 суток жизни), грудной (до 12 месяцев), период раннего детского возраста (до 3 лет). После 5 лет основные клинико-фармакологические параметры у детей мало отличаются от таковых у взрослых. Понятие “фармакокинетика”, как известно, определяет судьбу препарата в организме — его всасывание, распределение, метаболизм, выведение, а его концентрация в крови суммарно отражает эти процессы. Создание подавляющей микроорганизмы концентрации антибиотика в крови и в очаге инфекции должно обеспечивать терапевтический эффект и не сопровождаться токсическими проявлениями.

Фармакокинетика лекарственного препарата может быть описана с помощью ряда параметров [Соловьев В.Н.,Фирсов А.А., Филов В.А., 1980].

• Константа скорости элиминации (Kel) характеризует скорость исчезновения препарата из организма путем биотрансформации и выведения.
• Период полувыведения (Т_1/2) — время, которое необходимо для уменьшения вдвое концентрации препарата в крови. Период полувыведения зависит от константы скорости элиминации: Т_1/2=0,693/Кеl.
• Площадь под кривой «концентрация — время»

(AUC) — площадь фигуры, ограниченной осями ординат и фармакокинетической кривой. AUC отражает количество вещества, поступившего в кровь после однократного введения лекарственного препарата. AUC связана с другими фармакокинетическими параметрами — средней интегральной концентрацией, объемом распределения, общим клиренсом.

• Средняя интегральная концентрация (С) наилучшим образом характеризует действующую концентрацию для больного и определяется отношением площади под кривой «концентрация — время» к интервалу дозирования: С = AUC / Т.
• Общий клиренс препарата (СI_Т) характеризует скорость очищения плазмы крови от лекарственного препарата независимо от механизмов элиминации. Общий клиренс определяется отношением разовой дозы (при условии 100%-ного поступления препарата в кровь) к площади под кривой “концентрация — время”: CI_T= D/AUC.
• Объем распределения препарата (V_d) определяет гипотетический объем биологических жидкостей, в которых концентрация лекарственного средства равна его концентрации в сыворотке крови. Объем распределения препарата определяется отношением общего клиренса к константе элиминации: Vd = CI_T/Kel.
• Общая биодоступность — часть принятой внутрь дозы препарата, которая достигла системного кровотока в неизмененном виде и в виде метаболитов, образовавшихся при первичном прохождении через печень. При внутривенном и внутриартериальном введении биодоступность равна 100%, поскольку лекарственное вещество полностью попадает в кровеносное русло. При других путях введения только часть лекарственного вещества попадает в системный кровоток, поэтому биодоступность в этих случаях никогда не достигает 100%. На биодоступность влияют путь введения препарата, индивидуальные особенности организма больного, а также биофармацевтические факторы (лекарственная форма, ее состав, особенности технологии производства препарата).

На всасывание лекарственных веществ оказывают влияние как физико-химические свойства препаратов, так и особенности организма больного ребенка (pH желудочного сока, длительность пребывания пищи в желудке, содержание желчных кислот, бактериальная флора желудочно-кишечного тракта, сопутствующие заболевания). Кислоты легче всасываются в желудке, а основания — в кишечнике. Желудочно-кишечный тракт ребенка раннего возраста характеризуется более низкой кислотностью желудочного сока и, следовательно, более высоким pH. Это делает более стабильным фармакологический эффект таких препаратов, как макролиды, способствует повышению абсорбции феноксиметилпенициллина, но существенно снижает абсорбцию хлорамфеникола [NahataM.C., 1992; NewН.С., Young L.S., ZinnerS.H., AcarJ.F, 1995; РаарС.М., Nahata М.С., 1990; Routledge P.A., 1994].

В практической медицине необходимо учитывать фармакокинетические особенности всасывания препаратов. Так, в группе пенициллинов диклоксациллин и оксациллин хорошо всасываются при приеме внутрь, обеспечивая концентрации, близкие к наблюдаемым при парентеральном введении этих антибиотиков. Диклоксациллин по сравнению с оксациллином обладает большей полнотой всасывания и меньшим почечным клиренсом, с чем связаны его высокие концентрации в крови и органах и большая продолжительность циркуляции. Бензилпенициллин, карбенициллин разрушаются под действием кислоты желудочного сока и поэтому применяются только парентерально [Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В., 1996]. Аминогликозиды не всасываются при приеме внутрь вследствие слабой растворимости в липидах [Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В., 1996; Страчунский Л.С., Козлов С.И., 1994].

Важным фактором воздействия на фармакокинетику является лекарственная форма антибактериального препарата. С целью повышения стабильности антибактериальных препаратов в желудочно-кишечном тракте созданы специальные формы (пролекарства — prodrug), которые, защищая активное начало антибиотика от разрушения, быстро высвобождают его в крови. Подобными формами, например, карбенициллина, являются его эфиры — кариндоциллин и карфециллин. Эти антибиотики устойчивы в кислой среде, при приеме внутрь гидролизуются с высвобождением карбенициллина [Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В., 1996].

На всасывание антибактериальных препаратов могут оказывать существенное влияние назначаемые одновременно другие лекарственные препараты или компоненты пищи. К примеру, одновременное применение антацидов и тетрациклинов задерживает всасывание последних. Тетрациклины также способны образовывать хелатные комплексы с двухвалентными ионами металлов, содержащихся в пищевых продуктах, поэтому не рекомендуется принимать тетрациклины одновременно с пищей или сразу после еды [Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В., 1996]. При вскармливании кисломолочными смесями снижается pH в кишечнике, что замедляет и снижает абсорбцию макролидов и пенициллинов. При вскармливании пресными адаптированными смесями, наоборот, происходит подщелачивание химуса, что снижает абсорбцию хлорамфеникола, но повышает абсорбцию пенициллинов [Самсыгина Г.А., 1999].

Как известно, период полувыведения, константа скорости элиминации, объем распределения препарата зависят от возраста ребенка и массы тела при рождении [Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В., 1996; Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А., 1980; Lewis D.A., Reeves D.S., 1994; Nahata М.С., 1992; Paap C.M., Nahata M.C., 1990; Rodvold K.A. et al., 1995; Routledge P.A., 1994]. Наиболее интенсивные изменения важнейших органов и систем, обеспечивающих постоянство внутренней среды организма, приходятся на первые 3 года жизни. В связи с этим лекарственная терапия у детей раннего возраста затруднена из-за непрерывных изменений как массы, так и состава тела.

Общее количество воды и ее распределение отличаются у новорожденного ребенка и взрослого человека. В организме новорожденного вода составляет 70-77% от общей массы тела, а у взрослых — 50-55%. Объем внеклеточной жидкости у детей также значительно больше, чем у взрослых [Routledge Р.А., 1994]. Причем, чем моложе ребенок или чем он менее зрел, тем больше экстрацеллюлярной жидкости содержат ткани его организма. Так, у новорожденных экстрацеллюлярная жидкость составляет 45%, т.е. практически половину массы тела. В течение первых 3 месяцев жизни объем внеклеточной жидкости снижается почти в 1,5 раза, затем снижение его замедляется. У взрослых количество внеклеточной жидкости составляет 20% от массы тела. Поскольку большинство лекарств распределяется во внеклеточной жидкости, относительное увеличение объема распределения оказывает существенное влияние на фармакокинетику антибиотиков и приводит к некоторому снижению концентрации препаратов. Например, пиковая концентрация аминогликозидов у недоношенных детей достигается позднее, чем у доношенных, а у доношенных новорожденных — позднее, чем у детей более старшего возраста. Выведение этих антибиотиков соответственно замедляется. Так, период полувыведения гентамицина у детей с массой при рождении ниже 1500 г составляет 11,5 ч, массой 1500-2000 г — 8 ч, более 2000 г — 4,5-5 ч [Routledge Р.А., 1994].

Фармакокинетика антибиотиков в значительной степени зависит от связывания с белками плазмы крови. Только свободная, несвязанная с белками фракция препарата обладает антимикробной активностью и способностью распределяться в тканях. Дети раннего возраста, особенно новорожденные и недоношенные, имеют низкий уровень альбумина в плазме крови. Это снижает эффективность таких антибиотиков, для которых белковое связывание служит транспортным механизмом, обеспечивающим доставку антибактериального препарата в очаг воспаления. Так, данные целого ряда исследователей свидетельствуют о низкой (не выше 50%) антибактериальной активности цефтриаксона у новорожденных детей с гнойным менингитом [Самсыгина Г.А., 1999; Ambrose P.G., Owens R.S., 2000; Long S.S., Pickering L.K., Prober C.G., 1997]. К антибиотикам, активность которых практически не зависит от уровня белков плазмы, относятся некоторые цефалоспорины (цефазолин, цефамандол, цефотаксим, цефуроксим, цефтазидим), аминогликозиды, карбопенемы, уреидопенициллины, ванкомицин, хлорамфеникол. Очевидно, что их действие не будет снижено в условиях гипопротеинемии.

На процессы биотрансформации лекарственных препаратов существенное влияние оказывает активность ферментных систем организма ребенка. При этом большую роль играет активность глюкуронилтрансферазы печени, которая участвует в конъюгации ряда антибиотиков, а также уровень тубулярной экскреции конъюгатов препаратов. Известно, что эти процессы значительно снижены у детей первых месяцев жизни [LewisD.A., ReevesD.S., 1994]. Именно с недостаточной активностью глюкуронилтрансферазы печени и низким уровнем экскреции конъюгатов связано токсическое действие хлорамфеникола у новорожденных, характеризующееся прогрессирующим снижением артериального давления, коллапсом, приводящим к развитию шока (“синдром серого младенца”). Некоторые цефалоспориновые антибиотики (цефоперазон, моксалактам, цефтриаксон) в обычных терапевтических дозах способны связывать свободные рецепторы альбумина, что приводит к задержке связывания и выведения билирубина из тканей. Это может стать причиной развития желтухи и ядерной энцефалопатии в периоде новорожденности. Этому способствуют также низкий уровень альбумина, низкая активность глюкуронилтрансферазы печени, более высокая проницаемость гематоэнцефалического барьера для билирубина и высокий уровень лизиса эритроцитов.

Таким образом, незрелость метаболических процессов у детей первого года жизни приводит к уменьшению клиренса и удлинению периода полувыведения тех антибиотиков, для которых метаболизм является существенным механизмом элиминации [Amaker R.D., DiPiro J.T., Bhatia J., 1996; Gous A.G. etal, 1995].

Выделение большинства лекарственных веществ и их метаболитов осуществляется почками. Как известно, большинство бета-лактамных антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины) и аминогликозиды элиминируются из организма путем клубочковой фильтрации [Lin С.С. etal., 1997]. Так, за 24 ч почками выводится от 80% до 90% введенной дозы аминогликозидов, причем большая часть выводится в первые 8 ч. Гломерулярная фильтрация остается относительно постоянной, на низком уровне до 34 нед. гестации (до окончания формирования гломерул). У новорожденных детей величина клубочковой фильтрации составляет 1/20-1/30 от таковой у взрослого человека. Повышение клубочковой фильтрации после рождения больше зависит от постконцептуального, чем от постнатального возраста. Обнаруживается корреляция между почечным клиренсом гентамицина и гестационным возрастом [Lewis D.A., Reeves D.S., 1994]. Клубочковая фильтрация у детей достигает уровня, свойственного взрослому человеку, к 2-3 годам, а канальцевая секреция — только к 5-7 годам. Эти функциональные особенности почек у детей раннего возраста приводят к удлинению периода полувыведения большинства антибиотиков, особенно у детей первого полугодия жизни. Рядом авторов [Chuck S.K., Raber S.R., Rodvold К.A., Areff D., 2000; Langlass T.M., Mickle T.R., 1999; Paap C.M., Nahata M.C., 1999] был проведен анализ между сывороточной концентрацией гентамицина и интервалами между введениями у недоношенных новорожденных. Оказалось, что интервал в 18 ч слишком мал для новорожденных с массой при рождении ниже 1000 г и гестационном возрасте менее 28-30 недель. Фармакокинетический контроль уровней аминогликозидов, корректировка режимов применения для создания оптимальных уровней в крови являются гарантией эффективного и безопасного применения этих препаратов.

Помимо возрастных физиологических особенностей на фармакокинетику антибиотиков у детей влияют и другие факторы. В значительной степени на фармакокинетику антибиотиков влияет функциональное состояние печени и почек, определяющее метаболизм лекарственных препаратов и их элиминацию. Так, было показано, что у больных с почечной недостаточностью отмечается выраженное уменьшение элиминации аминогликозидов, что при многократном применении быстро приводит к его кумуляции и увеличению риска развития токсических эффектов [Страчунский Л.С., Козлов С.Н., 1994]. При этом период полувыведения аминогликозидов увеличивается, т.к. он обратно пропорционален показателю клиренса креатинина [Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А., 1980].

При многократном введении гентамицина, тобрамицина, сизомицина, изепамицина внутримышечно или внутривенно (при сохранной функции почек) кумуляции препаратов в сыворотке крови отмечено не было [Grimsley С., Thomson А.Н., 1999; Lin С.С. etal., 1997; NahataM.C., 1992]. Однако при введении гентамицина более 7-10 дней может отмечаться подъем пиковой и минимальной концентрации гентамицина у взрослых с нормальной функцией почек [Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В., 1996]. Лихорадочные состояния различной этиологии оказывают влияние на течение биохимических процессов в организме, что в свою очередь сказывается на фармакокинетике [Яковлев С.В., 1997]. Концентрация аминогликозидов в сыворотке крови при этом может снижаться на 40% вследствие ускорения их элиминации на фоне возрастания частоты сокращений сердца и сердечного выброса, усиления почечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации.

Имеются данные, указывающие, что при гипоксемии период полу-выведения аминогликозидов увеличивается почти в 1,5 раза, ванкомицина — на 75%, элиминация антибиотиков замедляется [Amaker R.D., DiPiro J.T., Bhatia J., 1996; Cohen P., 1990]. Таким образом, на фармакокинетику антибиотиков могут влиять различные клинико-функциональные факторы, определяющие состояние больного.

Эффективность лечения во многом зависит от пути введения лекарственного средства в организм больного. В педиатрической практике предпочтительно пероральное назначение антибактериальных препаратов. Достоинством этого пути введения является удобство применения, сравнительная безопасность. Парентеральное (внутривенное и внутримышечное) введение антибиотиков показано при тяжелой или генерализованной инфекции, когда требуется быстрое достижение максимального и стабильного уровня препарата в крови и тканях, когда затруднен или невозможен прием лекарств внутрь (новорожденные, больные без сознания, больные на ИВЛ), при нарушениях всасывания, а также при отсутствии лекарственных форм для приема внутрь [Яковлев С.В., 1997].

При сравнительном изучении ряда парентеральных и пероральных антибиотиков, близких по спектру действия, была доказана эффективность оральных антибиотиков при лечении легких и среднетяжелых форм пневмонии у детей [Середа Е.В., Катосова Л.К., Платонова М.М., 1998; Hoppe J.E., 1996; Langtry H.D., Balfour J.А., 1998].

В лечении тяжелых форм пневмоний хорошо зарекомендовал себя метод “последовательной” или “ступенчатой” (step-down) терапии [Иоников В.Е. и др., 1999; Chan R. et al., 1995; Vogel F., 1995]. При использовании этого режима лечение начинается с парентерального введения антибиотика. При достижении клинического эффекта (обычно через 2-4 суток), когда парентеральная терапия обеспечит улучшение состояния больного, возможен переход на пероральный прием антибиотика. Такая пошаговая терапия осуществляется одним и тем же антибиотиком (например, цефуроксим внутривенно — цефуроксим аксетил перорально, цефрадин внутривенно — перорально) или разными антибиотиками (например, цефотаксим или цефтриаксон парентерально — цефуроксим аксетил или цефиксим перорально). Большое значение в оптимизации применения антибактериальных препаратов имеет кратность введения [Chuck S.K., 2000].

Известно, что бактерицидное действие бета-лактамных антибиотиков, гликопептидов и макролидов является зависимым от времени и относительно зависимым от концентрации процессом, т.е. скорость киллинг-эффекта этих антибиотиков перестает расти при концентрациях, превышающих минимальную подавляющую концентрацию (МПК) в 4-8 раз, когда наступает блокада синтеза пептидогликана и пенициллин связывающих белков [de Hoog М. et al., 2000; Yasuhara M. et al., 1998]. Адекватный клинический и бактериологический эффекты можно ожидать в тех случаях, когда концентрация этих антибиотиков в крови превышает МПК возбудителей в течение 40% интервала дозирования [Thoroddsen Е., 1998]. Поэтому наиболее рациональным способом достижения антибактериального эффекта является создание стационарной концентрации антибиотика. Достичь этого можно либо путем постоянной инфузии, либо частым введением препарата — 3-4 раза в сутки [Яковлев С.В., 2000]. Особую важность для эффективного применения имеет точность соблюдения интервалов между введениями этих препаратов [Ambrose P.G., Owens R.S., 2000].

Аминогликозиды, фторхинолоны, метронидазол подавляют рост бактерий в зависимости от концентрации. Наиболее эффективное подавление роста бактерий этими антибиотиками происходит при концентрации, превышающей МПК в 10-12 раз [Ambrose P.G., Owens R.S., 2000; Garraffo R., 1994; Tod M., Padoin C., Petitjean O., 2000]. Соотношение C max/МПК оказывает влияние на киллинг-эффект аминогликозидов, имеющих по сравнению с бета-лактамами иную мишень в бактериальной клетке (рибосомы), и продолжительность постантибиотического эффекта на микроорганизмы. Поэтому важным для эффективного применения этих препаратов является создание высоких максимальных (пиковых) концентраций в крови, что достигается введением антибиотика 1-3 раза в сутки [Hoey L.L., 1997].

В связи с этим в последние годы активно обсуждается режим однократного введения аминогликозидов, когда вся суточная доза препарата, рассчитанная обычным путем, вводится один раз вдень. Анализируя данные микробиологического и фармакокинетического мониторинга, ряд авторов считает, что режим однократного введения аминогликозидов обеспечивает оптимальное соотношение пика концентрации в крови и минимальной подавляющей концентрации для бактерий, что повышает эффективность этих препаратов и снижает риск развития нефротоксичности [Bass K.D., 1998; Garraffo R., 1994; Sanchez-Alcaraz A. etal., 1998]. Снижение затрат и отсутствие необходимости мониторинга концентрации дает существенный фармакоэкономический эффект [Chuck S.K. et al., 2000]. Однако не все авторы разделяют эту точку зрения [LangiassT.M., Mickle T.R., 1999; Wade W.E., McCalIC.Y., 1995]. Другие считают, что, частота развития ото- и нефротоксичности не зависит от кратности введения аминогликозидов у больных с нормальной функцией почек [Rosario М.С. et al., 1998; Toyonaga Y., 1997]. Однократный режим дозирования не рекомендуется использовать у больных с нарушенной функцией почек, у особых категорий больных (больные с ожогами, нейтропенией, реанимационные больные, больные на ИВЛ, дети раннего возраста) [Gous A.G. et al., 1995; HoeyL.L. etal., 1997; Konrad F. etal., 1993; Winnie G.B. etal., 1991].

Важной проблемой антибиотикотерапии является выбор оптимальной дозы препарата. Однако проведение фармакокинетических исследований и использование их результатов для расчетов режимов дозирования представляет собой серьезную проблему, особенно в педиатрической практике, т.к. у детей индивидуальная вариабельность фармакокинетики значительно выше, чем у взрослых [Gous A.G. et al., 1995; Grimsley C., Thomson A.H., 1999; Miles M.V. et al., 1997; Tod M., Padoin C., Petitjean O., 2000]. Поэтому при введении препарата в одинаковой дозе (в мг/кг) его концентрация в крови у одного ребенка может быть во много раз выше, чем у другого. Такие непредсказуемые колебания концентраций могут быть чреваты недостаточной эффективностью или небезопасностью. Особенно важно обеспечить оптимальный режим введения препаратов, имеющих малый диапазон между терапевтической и токсической концентрациями.

Концентрацию одних антибиотиков в крови необходимо определять лишь в отдельных случаях. Например, при печеночной недостаточности необходим мониторинг концентраций ванкомицина и хлорамфеникола [Fanos V., Cataldi L, 1999; Rodvold К.A. et al., 1997; Tod M., Padoin C., Petitjean 0., 2000]. Динамическое наблюдение за концентрацией ванкомицина позволит предупредить токсическое поражение почек и органа слуха, развитие тромбофлебита и дерматоза. Максимальная концентрация ванкомицина должна составлять 20-40 мкг/мл, минимальная — 5-10 мкг/мл. Терапевтические концентрации хлорамфеникола колеблются от 5 мкг/мл (минимальная) до 10-25 мкг/мл (максимальная). Превышение терапевтической концентрации может привести к угнетению костномозгового кроветворения вплоть до панцитопении, поражению печени, желудочно-кишечным расстройствам, нейропатии, ретинопатии.

Возможность развития серьезных побочных эффектов, таких, как ото-и нефротоксичность, нервно-мышечная блокада, требует терапевтического мониторинга антибиотиков-аминогликозидов, особенно у детей раннего возраста [Fanos V., Cataldi L., 1999]. Для гентамицина, тобрамицина, сизомицина, нетилмицина значения максимальной (пиковой) концентрации должны быть не более 10 мкг/мл, минимальной (перед введением очередной дозы) — не более 2 мкг/мл, для амикацина эти концентрации составляют 30 мкг/мл и 10 мкг/мл, для изепамици-на-40 мкг/мл и 5 мкг/мл соответственно [Страчунский Л.С., Козлове.Н., 1994; Tod М., Padoin С., Petitjean О., 2000].

Наши исследования, проведенные совместно с профессором А.А.Фирсовым, показали, что у детей раннего возраста, больных острой пневмонией, фармакокинетические профили этих препаратов очень вариабельны. При этом, несмотря на одинаковую дозу (1 мг/кг), вводимую при 30-минутной инфузии, максимальный уровень сизомицина в сыворотке крови 20 детей варьировал в 20-кратном диапазоне (от 2,4 до 48,3 мкг/мл). Выраженную вариабельность фармакокинетики сизомицина отражали большие значения доверительных интервалов концентраций (рис. 6-1а), а также коэффициенты вариации фармакокинетических параметров (рис. 6-2). Как видно на рис. 6-2, интегральная средняя концентрация, общий клиренс, кинетический объем распределения характеризовались значительно большей вариабельностью, чем период полувыведения. Было отмечено, что при разделении больных на группы в зависимости от тяжести состояния уровень сизомицина у детей, находившихся в крайне тяжелом (критическом) состоянии, был значительно выше на всем протяжении интервала дозирования, причем даже средняя величина максимальной концентрации выходила за допустимые пределы (рис. 6-16). Так, у больных в тяжелом состоянии максимальная концентрация антибиотика (через 5 мин после прекращения инфузии) в среднем составляла 3,34±0,97 мкг/мл, а к концу интервала дозирования (8 ч) — 0,13±0,045 мкг/мл, у больных в критическом состоянии — соответственно 11,52±4,08 мкг/мл и 0,38±0,24 мкг/мл. Выявленные различия в фармакокинетике аминогликозидов свидетельствуют о риске создания потенциально токсических концентраций этих антибиотиков у больных, находящихся в критическом состоянии. Поэтому увеличение дозы аминогликозидов у крайне тяжелых больных не оправдано.

Время после окончания инфузии, ч

Описанные различия в фармакокинетических профилях сизомицина у больных, находившихся в тяжелом и критическом состоянии, нашли свое отражение в фармакокинетических параметрах. Интегральная средняя концентрация сизомицина у детей в критическом состоянии была в 2,5 раза выше, чем у больных в тяжелом состоянии (1,99±0,86 и 0,76±0,89 мкг/мл соответственно, Р>0,95)  (рис. 6-3).

Выявленные различия в интегральной средней концентрации сизомицина у больных с различной тяжестью состояния были обусловлены различиями в значениях других фармакокинетических параметров: общего клиренса и кинетического объема распределения антибиотика. У больных, находившихся в крайне тяжелом состоянии, общий клиренс и кинетический объем распределения сизомицина были ниже (в 2,4 и 2,8 раза соответственно), чем у детей, находившихся в тяжелом состоянии. Примечательно, что тяжесть состояния детей практически не влияла на продолжительность периода полувыведения сизомицина (2,65±1,65 и 2,78+2,54 ч соответственно), что обусловлено однонаправленными изменениями клиренса и объема распределения.

Здесь и на рис. 3:

• С-интегральная средняя концентрация;
• cl_T общий клиренс;
• V_β — кинетический объем распределения;
• Т _1/2 — период полувыведения

Отмеченное уменьшение кинетического объема распределения у крайне тяжелых больных, по-видимому, связано с уменьшением у них количества внеклеточной жидкости, объема плазмы, что характерно для детей с выраженным токсикозом и эксикозом.

В связи с тем, что общий клиренс сизомицина у больных второй группы был ниже, чем у детей первой группы, тактика коррекции режима дозирования у больных, находящихся в критическом состоянии должна предусматривать снижение «скорости дозирования» (отношение дозы к интервалу дозирования). При этом, поскольку увеличение тяжести состояния сопровождалось снижением объема распределения, а не периода полувыведения, требуемое снижение скорости дозирования должно обеспечиваться снижением дозы до 0,75 мг/кг при сохранении 8-часового интервала дозирования.

По-видимому, подобная коррекция стандартной методики дозирования сизомицина с учетом различий в тяжести состояния детей позволит повысить эффективность и безопасность применения аминогликозидов. Вместе с тем, и после распределения больных на две группы индивидуальная вариабельность фармакокинетики аминогликозида внутри каждой из них оставалась весьма значительной, хотя была выражена в меньшей степени, чем для обследованного контингента больных в целом. В этой связи мы попытались объяснить вариабельность фармакокинетики сизомицина влиянием «факторов больного», в частности, функциональным состоянием почек (уровень остаточного азота, мочевины, креатинина в сыворотке крови), состоянием гемодинамики и гомеостаза (центральное венозное давление, гематокрит, содержание гемоглобина, показатели парциального давления кислорода и углекислого газа в крови).

Для проверки этого предположения были проанализированы результаты лабораторного и фармакокинетического обследования 35 детей, которые получали сизомицин в разовой дозе 1 мг/кг каждые 8 ч парентерально. С этой целью, одновременно для больных обеих групп, был проведен корреляционный и регрессионный анализ индивидуальных значений интегральной средней концентрации, общего клиренса, кинетического объема распределения, периода полувыведения сизомицина по таким «факторам больного», как уровень остаточного азота в сыворотке крови, содержание гемоглобина, показатели гематокрита, центрального венозного давления.

Это позволило установить статистически достоверные парные корреляции между интегральной средней концентрацией сизомицина и уровнем остаточного азота (коэффициент корреляции r=0,56), а также между интегральной средней концентрацией и гематокритным числом (r=0,66) (рис. 6-4). Примечательно, что множественный корреляционный анализ индивидуальных значений интегральной средней концентрации по совокупности двух «факторов больного» (уровню остаточного азота и гематокриту) привел к заметному повышению коэффициента корреляции (r=0,74).

Поскольку даже при комплексном учете названных факторов наблюдаемую вариабельность параметра интегральной средней концентрации удалось объяснить лишь на 55%, соответствующие попытки индивидуализации режимов дозирования сизомицина могут быть недостаточно надежными. Вместе с тем, сама по себе возможность прогнозирования фармакокинетического параметра по функциональному состоянию почек и показателю гемодинамики открывает важные перспективы. Более того, очевидно, что комплексный учет этих факторов значительно надежнее учета каждого из них в отдельности.

Возможности рассматриваемого подхода были проанализированы нами при изучении фармакокинетики амикацина после его внутривенной инфузии 16 детям, находившимся в крайне тяжелом (критическом состоянии). Фармакокинетические профили амикацина у обследованных больных также характеризовались выраженной индивидуальной вариабельностью, несмотря на одинаковую тяжесть состояния (критическое) и полученную дозу антибиотика (7,5 мг/кг) (рис. 6-5).

Время после окончания инфузии, час

Выраженность индивидуальных различий в фармакокинетике амикацина отражали и колебания значений параметров общего клиренса Сlт (130,6±20,52 мл/[ч кг]), стационарного объема распределения Vss (582±113,94 мл/кг), среднего времени удержания MRT (5,21±0,94 ч) и периода полувыведения Т_1/2(5,025±0,975 ч). Наибольшей индивидуальной вариабельностью характеризовались параметры AUC, Vss и Т_1/2, несколько меньшей — MRT, наименьшей — Сlт.

С целью выявления причин отмеченной вариабельности был проведен множественный корреляционный и регрессионный анализ индивидуальных значений общего клиренса, стационарного объема распределения, среднего времени удержания и периода полувыведения по 11 «факторам больного»:

1. возрасту (Х1; 1,5-36 мес.),
2. массе тела (Х2; 2,3-20 кг),
3. количеству лейкоцитов (Х3; 6,6 • 10⁶ /л — 35,2 • 10^е /л),
4. величине гематокрита (Х4; 26-39%), СОЭ (Х5; 2-67 мм/ч),
5. центрального венозного давления (Х6; 60-220 мм водн. ст.),
6. парциальному давлению кислорода (Х7; 42-83 мм рт.ст.) и углекислого газа в крови (Х8; 24-50 мм рт.ст.),
7. уровню креатинина (Х9; 50-116 мкмоль/л) и мочевины (Х10; 3,33-9,99 ммоль/л) в сыворотке, а также ее осмолярности (Х11; 247-320 мосм/кг).

Коэффициент множественной корреляции между общим клиренсом амикацина и 8 «факторами больного» (масса тела, количество лейкоцитов, скорость оседания эритроцитов, величина гематокрита, содержание в сыворотке креатинина и мочевины, парциальное давление кислорода и углекислого газа в крови) оказался наиболее высоким (r=0,97). Меньших значений достигали коэффициенты корреляций между средним временем удержания антибиотика и 2 факторами (возраст и центральное венозное давление) — 0,76 и между стационарным объемом распределения и 4 факторами (возраст, СОЭ, содержание в сыворотке мочевины, парциальное давление углекислого газа в крови) — 0,74. В результате отбора статистически значимых «факторов больного», оказывающих влияние на общий клиренс амикацина, было получено соответствующее уравнение регрессии:

Сlт= 1948-26,4X2-4,6X3- 1295 Х4 — 11,1 Х5 -6,8 X7-25,3 X8-9, 8X9-19,1 Х10

Прогнозирование индивидуальных значений общего клиренса амикацина по этому уравнению характеризовалось не только высокой точностью, но и минимальной смещенностью. Как видно на рис. 6-6, индивидуальные значения общего клиренса, рассчитанные по фармакокинетическим данным и прогнозированные по “факторам больного», практически совпадают. Рассеяние точек вокруг “нулевой линии” (биссектрисы угла) достаточно равномерно. Установленная корреляция удовлетворяет, по меньшей мере, 94% наблюдаемой вариабельности значений общего клиренса амикацина, а, следовательно, позволяет прогнозировать индивидуальные значения этого параметра по упомянутым 8 «факторам больного» с помощью приведенного выше уравнения, а затем индивидуальную дозу амикацина (Di) по известной формуле (Соловьев В.Н., Фирсов А.А. и соавт., 1980):

где Di и Dp — соответственно индивидуальная и стандартная (7,5 мг/кг) дозы, а Сli и Clp — индивидуальное и среднее (131 мл/[ч-кг]) значения клиренса, установленные в настоящем исследовании.

Предложенный подход значительно надежней попыток прогнозирования фармакокинетических параметров по какому-либо одному «фактору больного», поскольку позволяет полнее учитывать индивидуальные особенности больного. Конечно, по мере нормализации состояния больного взаимосвязь между «факторами больного» и фармакокинетическим параметром будет неизбежно утрачена. Тем не менее, возможность расчета индивидуального режима дозирования по «факторам больного» имеет особое значение на начальном этапе лечения, когда необходимо быстро определить оптимальную дозу препарата и предотвратить возможность развития тяжелых токсических реакций. Дальнейшая индивидуализация режима дозирования может быть обеспечена путем определения концентрации аминогликозидов в крови (фармакокинетический мониторинг). Оба подхода не следует противопоставлять друг другу, поскольку они представляют собой два последовательных этапа индивидуализации дозирования.

Установление корреляции между фармакокинетическими параметрами и характеристиками состояния детей подчеркивает принципиальную возможность опосредованной индивидуализации дозирования аминогликозидов не только при хронических нарушениях метаболизма или функций выделения (например, при хронической почечной недостаточности), но и при транзиторных изменениях таких функций у детей.

Следует подчеркнуть, что особенности фармакокинетики сизомицина и амикацина при пневмонии у детей раннего возраста, обусловленные крайней тяжестью состояния, имеют, по-видимому, общее значение.

Можно предположить, что подобные фармакокинетические ситуации имеют место и при использовании других антибиотических препаратов в периоды крайней тяжести больных. Это свидетельствует о необходимом пересмотре дозировок лекарственных средств в критических состояниях.

Литература

• Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания. Руководство для врачей. М.: Универсум Паблишинг. 1996. — 176 с.
• Иоников В.Е., Константинова Т.Д., Ленкова Н.И., Аргеткина И.Н. Фармакоэкономические аспекты антибактериальной терапии пневмоний. // Инфекции и антимикробная терапия. — 1999. — №2. — С. 44-46.
• Каганов С.Ю., Панкова Г.Ф. Антибиотикотерапия в современной пульмонологической клинике. /В кн.: Пневмонии у детей. Под ред. С.Ю.Каганова и Ю.Е.Вельтищева. М.: Медицина, 1995. — С. 293-270.
• Самсыгина Г.А. Особенности антибиотикотерапии в педиатрии. Клиническая антимикробная химиотерапия. 1999. — №1(2). — С. 68-70
• Середа Е.В., Катосова Л.К., Платонова М.М. Перед трудным выбором. //Медицина для всех. — 1998. — №2(8). — С. 17-13
• Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. Фармакокинетика (руководство). -М: Медицина. 1980. — 423 с.
• Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Антибиотики: клиническая
• фармакология. -Смоленск, 1994.-208 с.
• Яковлев С.В. Клиническая химиотерапия бактериальных инфекций. — М: НЬЮДИАМЕД-АО, 1997. — 148 с.
• Яковлев С.В. Обоснование режима дозирования имипенема при госпитальных инфекциях. // Инфекции и антимикробная терапия. — 2000. — №2(3). — С. 90 88.
• AmakerR.D., DiPiro J.T., Bhatia J. Pharmacokinetics of vancomycin in critically ill infants undergoing extracorporeal membrane oxygenation. // Antimicrob Agents Chemother. -1996. — 40(5):1139-42.
• Ambrose P.G., Owens R.S. New antibiotics in pulmonary and critical care medicine: focus on advanced generation quinolones and cephalosporines. // Sem Resp Crit Care Med. -2000. -21(1): 19-32.
• Bass K.D., Larkin S.E., Paap C., Haase G.M. Pharmacokinetics of once-daily gentamicin dosing in pediatric patients.//J Pediatr Surg 1998; 33(7). p.1104-7
• Chan R., Hemeryck, О Regan M., Hart W. et al. Ora! versus intravenous antibiotics for community acquired lower respiratory tract infection in a general hospital: open, randomized controlled trial. // Brit Med J. — 1995. — 310. — p. 1360-2.
• Chuck S.K., Raber S.R., Rodvold K.A., Areff D. National survey of extended-interval aminoglycoside dosing. // Clin Infect Dis. — 2000. — 30(3). — p. 433-9.
• Cohen R, Collart L., Prober C.G., Fischer A.F., Blaschke T.F. Gentamicin pharmacokinetics in neonates undergoing extracorporal membrane oxygenation. // Pediatr Infect Dis J. -1990.- 9(8).-p.562 6.
• de Hoog M., Schoemaker R.C., Mouton J.W., van den Anker J.N. Vancomycin population pharmacokinetics in neonates. // Clin Pharmacol Ther. — 2000. — 67(4). — p. 360-7.
• Fanos V., Cataldi L. Antibacterial-induced nephrotoxicity in the newborn. // Drug Saf. -1999.-20(3).-p. 245-67.
• Garraffo R. Optimal adaptive control of pharmacodynamic effects with aminoglycoside antibiotics: a required approach for the future. // Int J Biomed Comput. — 1994. — 36(1— 2). — p. 43-57.
• Gous A.G., Dance M.D., Lipman J. et al. Changes in vancomycin pharmacokinetics in critically ill infants. //Anaesth Intensive Care. — 1995. — 23(6). — p. 678-82.
• Grimsley C., Thomson A.H. Pharmacokinetics and dose requirements of vancomycin in neonates. //Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. — 1999. — 81(3) F221-7
• Hoey L.L., Tschida S.J., Rotschafer J.C. et al. Wide variation in single, daily-dose aminoglycoside pharmacokinetics in patients with bum injuries. // J Bum Care Rehabil.-    1997,- 18(2).-p. 116-24.
• Hoppe J.E. Rational prescribing of antibacterials in hospitalised children. // Pharmacoeconomics. — 1996.- 10(6).-p. 575-93.
• Kollef M.N. Ventilator-associated pneumonia: the importance of initial empirical antibiotic selection. // Infect Med. — 2000. — 17(4). — p. 278-83.
• Konrad F., Wagner R., Neumeister B. et al. Studies on drug monitoring in thrice and once daily treatment with aminoglycosides. // intensive Care Med. 1993. — 19(4). — p. 215-20.
• Langlass T.M., Mickle T.R. Standard gentamicin dosage regimen in neonates. // Am J Health Syst Pharm. — 1999. — 1. — 56(5). — p. 440-3.
• Langtry H.D., Balfour J.A. Azithromycin. A review of its use in paediatric infectious diseases. // Drugs. — 1998. — 56(2). — p. 273-97.
• Lewis D.A., Reeves D.S. Antibiotics at the extremes of age: choices and constraints. // J Antimicrob Chemother. — 1994. — 34 Suppl A. — p. 11-8.
• LinC.C., Radwanski E.,Korduba C. etal. Pharmacokinetics of intramuscularly administered isepamicin in man. // Chemotherapy. — 1997. — 43(2). — p. 86-93.
• Long S.S., Pickering L.K ., Prober C.G. (Eds.) Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. — New York, 1997. — p. 1689
• Miles M.V., Li L., Lakkis H. et al. Special considerations for monitoring vancomycin concentrations in pediatric patients. // Ther Drug Monit. — 1997. 19(3). — p. 265 70.
• Nahata M.C. Advances in paediatric pharmacotherapy. // J Clin Pharm Ther. 1992. -17(3). -p. 141-6.
• New H.C., Young L.S., Zinner S.H., Acar J.F. (Eds.) New Macrolides, Azalides and Streptogramines in Clinical Practice. — New York, 1995. — p. 258.
• Paap C.M., Nahata M.C. Clinical pharmacokinetics of antibacterial drugs in neonates. // Clin Pharmacokinet. — 1990. — 19(4). — p. 280-318 .
• Rodvold К.Л., Everett J.A., Pryka R.D., Kraus D.M. Pharmacokinetics and administration regimens of vancomycin in neonates, infants and children. // Clin Pharmacokinet. — 1997  33(1). — p. 32-51.
• Rodvold K.A., Gentry C.A., Plank G.S. et al. Bayesian forecasting of serum vancomycin concentrations in neonates and infants. // Ther Drug Monit. 1995. 17(3). — p. 239-46.
• Rosario М.С., Thomson A.H., Jodrell D.I. et al. Population pharmacokinetics of gentamicin in patients with cancer. // Br J Clin Pharmacol. — 1998. — 46(3). p. 229-36.
• Routledge P.A. Pharmacokinetics in children. // J Antimicrob Chemother. 1994. — 34 Suppl A. — p. 19-24.
• Sanchez-Alcaraz A., Vargas A., Quintana M.B. et al. Therapeutic drug monitoring of tobramycin: once-daily versus twice-daily dosage schedules. // J Clin Pharm Ther. -1998.-23(5).-p. 367-73
• Thoroddsen E. Measuring antibiotic levels in otitis media. // Ear Nose Throat J. — 1998. -77(6 Suppl). -p. 13-5.
• Tod M., Padoin C., Petitjean O. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of isepamicin. // Clin Pharmacokinet. — 2000. — 38(3). — p. 205-23.
• Toyonaga Y. Pharmacokinetics of antibiotics in children.// Acta Paediatr Jpn. 1997. -39(1). -p. 114-23.
• Vogel F. Sequential therapy in the hospital management of lower respiratory infections. // Am J Med. — 1995. — 99(6b). — p. 19-14.
• Wade W.E., McCall C.Y. Pharmacist-managed aminoglycoside therapy in combination with a beta-lactam agent in the treatment of nosocomial pneumonia in critically ill patients. // Pharmacotherapy. — 1995. — 15(2). -p. 216-9.
• Winnie G.B., Cooper J. A., Witson J. etal. Comparison of 6 and 8 hourly tobramycin dosing intervals in treatment of pulmonary exacerbations in cystic fibrosis patients. // Pediatr Infect Dis J. — 1991.-10(5).-p. 381-6.
• Yasuhara M., Iga T., Zenda H. et al. Population pharmacokinetics of vancomycin in Japanese pediatric patients. // Ther Drug Monit. — 1998. — 20(6). — p. 612-8,
• Yurdakok M. Antibiotic use in neonatal sepsis. // Turk J Pediatr. — 1998. 40(1). — p. 17-33.