Дети с респираторным дистресс-синдромом имеют высокий риск развития гнойно-воспалительных осложнений. Во-первых, преждевременное рождение в значительной степени индуцируется внутриутробным инфицированием. Во-вторых, использование таких инвазивных методов, как пролонгированная искусственная вентиляция легких через интубационную трубку, катетеризация центральных сосудов, повышают вероятность развития нозокомиальной инфекции.

Поэтому таким пациентам показана антибактериальная терапия. Поскольку в подавляющем большинстве случаев антибиотики назначаются эмпирически, в настоящее время наиболее эффективной представляется стартовая комбинация аминогликозидов и цефалоспоринов второго поколения. Дальнейшая смена антибактериальных препаратов диктуется динамикой клинической картины и результатами микробиологического мониторинга с определением чувствительности выделяемой флоры.

Аналогично строится алгоритм антибиотикотерапии в случае неуточненной этиологии при врожденной и неонатальной пневмонии. Однако здесь есть ряд нюансов. Врожденные (внутриутробные) пневмонии наиболее часто вызываются патогенной и условно-патогенной микробной флорой родовых путей матери (стрептококки группы (β, кишечная палочка, протей, клебсиелла и другие энтеробактерии). В ряде случаев врожденные пневмонии обусловлены ассоциацией названных возбудителей с вирусами (герпес, цитомегаловирус) и грибами. Реже этиологическими факторами являются листерии и стафиллококки. Поскольку спектр вероятных возбудителей весьма широк, должны использоваться антибактериальные препараты, перекрывающие все предполагаемые этиологические факторы как грам-положительные, так и грам-отрицательные. В этой связи наиболее приемлемы следующие комбинации:

• ампициллин (100 мг/кг/сут + аминогликозиды (гентамицин от 2,5 мг/кг/сут. детям с очень низкой массой тела до 5 мг/кг/сут доношенным или нетромицин 6-7,5 мг/кг/сут);
• мпиокс (200 мг/кг/сут) + аминогликозиды. В качестве альтернативы целесообразна комбинация цефотаксим (клафоран 50-100 мг/кг/сут) + аминогликозиды.

Пневмонии, возникшие в неонатальном периоде, обусловлены как эпидемиологической обстановкой в отделении, так и предшествующей антибактериальной терапией. При этом возбудителями зачастую являются полирезистентные к антибиотикам грам-отрицательные штаммы госпитальной и аутофлоры (синегнойная палочка, клебсиелла, протей, ацинетобактер), реже грам-положительные кокки (стафилококк). Поэтому стартовая терапия в таких случаях должна включать антибактериальные средства, комбинация которых максимально перекрывает грам-отрицательную флору. Высокая вероятность этиологического участия синегнойной палочки обусловливает необходимость использования в комбинированной терапии антисинегнойных препаратов. К таковым относятся цефалоспориновые препараты третьего поколения цефтазидим (фортум) в суточной дозе 25-50 мг/кг (в тяжелых случаях до 100 мг/кг), цефоперазон (цефобид) — 25-100 мг/кг, цефтриаксон (роцефин) — 20-50 мг/кг (в тяжелых случаях до 100 мг/кг) и антисинегнойные пенициллины (карбенициллин в суточной дозе 250-400 мг/кг, пиперациллин 100-200 мг/кг в два приема).

Таким образом, при неонатальных пневмониях стартовыми комбинациями могут быть цефалоспорин 3-го поколения + аминогликозид или “антисинегнойный” пенициллин + аминогликозид. При наличии в отделении госпитальной флоры, представленной метициллинрезистентным стафилококком, в качестве стартового цефалоспорина рекомендуется препарат второго поколения. При известном возбудителе стартовая терапия базируется на его природной чувствительности к препарату. В любом случае у врача остается в качестве резерва еще целый ряд препаратов. При грам-положительной флоре — ванкоцин (ванкомицин) по 15 мг/кг, а затем по 10 мг/кг каждые 12 ч. Препарат вводят внутривенно со скоростью не выше 10 мг/мин. Продолжительность инфузии должна быть не менее 60 минут.

Однако следует заметить, что большинство антибиотиков (аминогликозиды, цефалоспорины и гликопептиды) обладают нефротоксичностью. В наших исследованиях было показано, что у новорожденных, особенно недоношенных, с пневмонией на фоне респираторного дистресс-синдрома и с врожденной пневмонией имеет место заметное нарушение функций почек в виде снижения канальцевой реабсорбции и клубочковой фильтрации [Антонов А.Г., Байбарина Е.Н., 1998]. В этой ситуации альтернативой может служить еще до недавнего времени не применявшийся у новорожденных препарат тиенам, относящийся к группе бета-лактамных антибиотиков — карбапенемов.

В препарате тиенам собственно антибиотик имипенем сочетается с целастатином. Последний не обладает противомикробными свойствами, но ингибирует почечный фермент дегидропептидазу, инактивирующий имипенем. Тиенам обладает самым широким спектром антимикробного действия (исключая природную устойчивость Streptococcus fecium) среди всех применяющихся в настоящее время препаратов, что позволяет не комбинировать 2-3 антибиотика, а проводить монотерапию.

Лечение тиенамом пневмонии на фоне респираторного дистресс-синдрома и врожденной пневмонии у недоношенных детей в дозе 60 мг/кг/сут в 4 приема внутривенно было не только эффективно в отношении основного заболевания, но благоприятно сказывалось также на состоянии клубочковой фильтрации (по данным клиренса эндогенного креатинина) в отличие от пациентов, лечившихся ванкомицином. Снижение нефротоксичности аминогликозидов может быть также достигнуто путем сокращения кратности введения препаратов.

Нами показано, что при лечении врожденной пневмонии из трех режимов антибактериальной терапии (гентамицин 4 мг/кг в 2 приема внутривенно; нетромицин 6 мг/кг в 2 приема внутривенно; нетромицин 6 мг/кг в 1 прием внутривенно) наилучшие результаты в динамике концентрации креатинина и клиренса креатинина получены при использовании нетромицина с введением суточной дозы один раз в сутки. Для того, чтобы повысить эффективность антибиотикотерапии у новорожденных детей целесообразно соблюдать ряд правил:

• Комбинировать антибиотики необходимо таким образом, чтобы получить синергический эффект или, в крайнем случае, суммацию. Синергизм, как известно, наблюдается при сочетании препаратов однотипного действия: бактерицидного или бактериостатического.
• Нецелесообразно одновременное назначение нефротоксичных препаратов и диуретиков, а при гипербилирубинемии — антибиотиков, метаболизирующихся в печени (макролиды).
• Больным в критическом состоянии антибиотики должны вводиться в центральные сосуды (пупочную или подключичную вены). Введение препаратов через рот и внутримышечно в таких случаях малоэффективно.

При лечении новорожденных антибиотиками необходимо помнить о профилактике грибковых осложнений. Наряду с антибактериальной терапией показаниями для нее являются также длительное парентеральное питание (более 7 дней), искусственная вентиляция легких (более 5 дней), длительная (более 5 дней) катетеризация центральных сосудов, т.е. все, что присуще лечению детей с тяжелыми респираторными проблемами. С профилактической целью в этих случаях назначают внутрь флуконазол (дифлюкан) из расчета 8-10 мг/кг массы тела в сутки [Сам-сыгина Г.А., 1996].

При кандидозе органов дыхания флуконазол (дифлюкан) назначают внутривенно в суточной дозе 10-15 мг/кг. При неэффективности терапии переходят на амфотерицин В или амбизом внутривенно. Начальная суточная доза амфотерицина В 100 ЕД/кг массы тела может быть увеличена до 250-500 ЕД/кг. Амбизом назначают ежедневно по 1 -3 мг/кг в зависимости от тяжести заболевания. Длительность курса определяется состоянием больного. По мере гиперколонизации кишечника патогенными или условно патогенными штамами у новорожденных с тяжелыми респираторными проблемами необходимо проводить селективную деконтаминацию — гентамицин (по 10мг/кг через рот в два приема), полимиксин (по 100000 ЕД/кг внутрь в 4 приема), фузидин (40-60 мг/кг внутрь в 3 приема), поливалентный бактериофаг- Пиофаг (по 5 мл 3 раза в течение 20 дней), энте-рол (по 1/2 капсулы 3 раза в день за 10-15 мин до еды). Одновременно проводится заселение кишечника бифидофлорой (бифидумбактерин по 5 доз х 3 раза в день во время кормления, прима-дофилюс по 1 чайной ложке с грудным молоком или заменителем грудного молока) и создаются благоприятные для нее условия (Хилак-форте — продукты метаболизма лактобактерий — по 15 капель перед кормлением 3 раза в день). Эффективность лечения врожденных и неонатальных пневмоний возросла с включением в комплекс терапии внутривенных иммуноглобулинов. С этой целью используют, как правило, стандартные (поливалентные) иммуноглобулины для внутривенного введения.

В России зарегистрированы и разрешены к применению следующие препараты: Пентаглобин Германия), Интраглобин Ф (Германия), Иммуноглобулин нормальный человека для внутривенного введения (Россия, “Имбио”), Октагам (Швейцария), Сандоглобулин (Швейцария), Эндобулин (Австрия), Биавен (Италия), Веноглобулин (Франция). В качестве заместительной терапии при врожденных и неонатальных пневмониях стандартные иммуноглобулины вводятся внутривенно с помощью инфузионного насоса в суточной дозе 400 мг/кг. Скорость введения в первые 15 минут 1 мл/кг/ч. При отсутствии симптомов анафилаксии скорость увеличивается до 2-3 мл/кг/ч у недоношенных и 4-5 мл/кг/ч у доношенных новорожденных. Продолжительность курса: 3 введения через день. Однако курсовая доза не должна превышать 2000 мг/кг для отечественного иммуноглобулина для внутривенного введения и 1500 мг/кг для импортных препаратов, поскольку при дозах, превышающих указанные, возможна блокада Fc-рецепторов, приводящая к усугублению иммунодефицита.

Стандартные внутривенные иммуноглобулины могут быть применены с профилактической целью недоношенным детям с дыхательными нарушениями неинфекционного генеза (респираторный дистресс-синдром, ателектазы, массивная аспирация околоплодными водами), составляющим группу высокого риска по развитию бактериальной пневмонии или нозокомиальной инфекции другой локализации.

При крайнетяжелом (септическом)течении пневмонии у новорожденного показано назначение пентаглобина — поликлонального и поливалентного иммуноглобулина человека, обогащенного антителами класса IgM. В связи с повышенным содержанием антител класса IgM по сравнению со стандартными препаратами иммуноглобулинов пентаглобин обладает более широким спектром опсонизирующих и нейтрализующих антител против инфекционных возбудителей и имеет более высокий титр антибактериальных антител.

Доза препарата для новорожденных 5 мл/кг массы тела в сутки. Пентаглобин вводится ежедневно в течение 3-х дней или через день. Необходимость повторного введения зависит от клинического течения болезни. Скорость введения с помощью инфузионного насоса не должна превышать 1,7 мл/кг массы тела в час. При стафилококковой природе пневмонии показан антистафилококковый иммуноглобулин (“Биомед” Россия), а при цитомегалии цитотект (Германия). Последний, хотя и считается антицитомегаловирусным гипериммунным препаратом, содержит в высоких титрах нейтрализующие антитела и к другим вирусам группы герпеса. Цитотект назначается по 2 мл/кг/сут. через день на курс 3-5 введений либо по 4 мл/кг/сут через каждые три дня. В дальнейшем суточная доза снижается до 2 мл/кг и в зависимости от клинической симптоматики и активности инфекционного процесса цитотект вводится еще 1-3 раза с тем же интервалом. Учитывая сочетание гуморального и клеточного иммунодефицита, превалирование у новорожденных маркеров, ассоциированных с незрелыми клетками, что объясняет снижение функциональной активности иммунокомпетентных клеток, наряду с заместительной терапией иммуноглобулинами для внутривенного введения, целесообразно применять иммуномодуляторы, направленные на различные звенья иммунного ответа.

Препаратом выбора может явиться лейкинферон, представляющий собой препарат человеческого интерферона и других цитокинов первой линии обороны (интерферон-альфа, фактор ингибиции макрофагов и нейтрофилов, антистафилококковый фактор и др.), синтезированных лейкоцитами из крови клинически здоровых доноров. Препарат усиливает экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости I и II класса, ускоряет процессы пролиферации и дифференцировки иммунорегуляторных субпопуляций лимфоцитов, активирует естественные киллеры, цитолитические и фагоцитарные реакции в организме, стимулирует выработку собственного интерферона, который активирует альвеолярные макрофаги, особенно при пневмониях вирусной природы или вызванных внутриклеточными бактериями и грибами. Многокомпонентность лейкинферона и связанное с этим противомикробное, противовирусное и иммуномодулирующее действие определяют целесообразность назначения этого препарата у больных пневмонией. Лейкинферон применяется в свечах по 40 тыс. ME или инъекциях по 10 тыс. ME через день курсом 5-7 дней в комбинации с антиоксидантными препаратами, при необходимости (гнойный трахеобронхит) возможно сочетание с его инсталляциями в интубационную трубку. Последующие введения диктуются динамикой иммунологических и клинико-лабораторных параметров: стабилизация состояния, уменьшение симптомов интоксикации, нормализация анализов крови, рентгенологической картины, увеличение функциональной активности лейкоцитов. Сходный эффект оказывает рекомбинантный интерферон — виферон, уже включающий в своем составе антиоксиданты (см. главу 4).

В последнее время в комплексе лечения неонатальных пневмоний стали применять сурфактант [Дементьева Г.М. с соавт., 2000] (см. главу 3). Достаточно большая доза (100 мг/кг) сурфактанта HL в виде аэрозоля через небулайзер в течение 4-12 ч числом от 1 до 5 не только способствовала выживаемости, но и явно уменьшала возможность развития бронхолегочной дисплазии. Тем не менее, бронхолегочная дисплазия остается одним из наиболее тяжелых осложнений у незрелых недоношенных детей, подвергшихся длительной искусственной вентиляции с воздействием токсических концентраций кислорода во вдыхаемой кислородо-воздушной смеси. Среди фармакологических препаратов, используемых для лечения бронхолегочной дисплазии, можно выделить три группы: бронходилятаторы, диуретики и стероидные гормоны.

Бета-адреномиметики снижают сопротивление дыхательных путей и применяются в виде аэрозоля через каждые 4-6 часов (см. главу 10). Метилксантин теофиллин расслабляет гладкие мышцы дыхательных путей, улучшает сократимость диафрагмы, стимулирует дыхательный центр и обладает легким диуретическим эффектом. Доза насыщения составляет 5-7 мг/кг внутривенно, поддерживающая доза 2-4 мг/кг каждые 12 ч. Из побочных эффектов отмечаются тахикардия, гипергликемия, повышение возбудимости, судороги. Лечение диуретиками преследует цель снизить общее сопротивление легких, улучшить проходимость дыхательных путей и растяжимость легких. Вместе с тем, длительное применение диуретиков чревато выраженными электролитными нарушениями и нефрокальцинозом. Поэтому исключительно важен электролитный мониторинг. Одним из наиболее часто применяемых и эффективных диуретиков у новорожденных является фуросемид (лазикс) в дозе 1-2 мг/кг внутривенно или внутримышечно и до 6 мг/кг внутрь. Повторные инъекции не чаще, чем через 12 ч у доношенных и 24 ч у недоношенных детей. Однако такие осложнения, как ототоксичность, развитие метаболического алкалоза и нефрокальциноза ограничивают его использование. В качестве альтернативы может быть применен антагонист альдостерона верошпирон (спиронолактон, альдактон) в дозе 1-3 мг/кг/сут внутрь в два приема через 12 ч. Противопоказан при гиперкалиемии.

Использование кортикостероидных гормонов при бронхолегочной дисплазии в плане их эффективности до сих пор оценивается неоднозначно. Во всяком случае при бронхоспазмах в комплексе лечения мы с успехом использовали Целестон (бетаметазон) в дозе 0,1 мг/кг внутривенно от 2 до 4 раз в сутки. Гомелла Т.Л. и Каннигам М.Д. (I995) приводят следующую схему лечения бронхолегочной дисплазии дексаметазоном: 0,5 мг/кг/сут внутривенно в два приема через 12 ч в течение 3 дней; затем 0,3 мг/кг/сут в два приема в течение 3 дней с последующим уменьшением дозы на 0,1 мг/кг/сут каждые 72 ч до 0,1 мг/кг/сут. В этой дозе препарат вводится через день в течение недели, после чего его отменяют. У недоношенных детей существует еще одна важная респираторная проблема — апноэ. F.Marchal (1986) отмечает, что частота апноэ увеличивается со степенью недоношенности. Так, апноэ наблюдается у 25% недоношенных детей массой тела менее 2500 г, у 30% при массе тела менее 1750 г и у 84% пациентов массой тела менее 1000 г.