Этиология и патогенез психических расстройств


Биохимия и иммунология психических расстройств

Современные биохимические и нейрохимические исследования, развитие психофармакологии и анализ влияния наркотических и психотомиметических средств на психику подтверждают наличие связи ведущих психических заболеваний с биохимическими, эндокринными и иммунными процессами в мозге и организме в целом. В частности, показано, что эффект основных психотропных средств тесно связан с блокадой рецепторов клеток мозга и их влиянием на основные медиаторы ЦНС (дофамин, норадреналин, серотонин, ГАМ К и др.). В связи с этим полезно рассмотреть основные сведения о работе медиаторов (нейротрансмиттеров).

Передача информации в нервной системе осуществляется через синапсы, в которых происходит взаимодействие белков-рецепторов, расположенных на пре- и постсинаптической мембране, и соответствующих им химических соединений (медиаторов). Результатом такого взаимодействия является либо возбуждение нейрона, либо торможение его активности. Трансмиттеры вырабатываются пресинаптической частью нейрона. После взаимодействия с рецепторами постсинаптической мембраны, расположенной на контактирующем нейроне, нейротрансмиттер может подвергаться химическому превращению и дезактивироваться или вновь захватываться пресинаптической мембраной (обратный захват).

Дофамин синтезируется из аминокислоты тирозина, является предшественником норадреналина и инактивируется путем метилирования и окисления ферментом моноаминоксидазой (МАО), превращаясь в гомованилиновую кислоту (ГВК). Представляет несомненный интерес явное структурное сходство дофамина с некоторыми галлюциногенными средствами (мескалин). Обнаружена связь нарушений обмена дофамина с такими заболеваниями, как шизофрения, паркинсонизм и аффективные психозы. Это подтверждает успех применения нейролептических средств, которые блокируют дофаминовые рецепторы, при лечении шизофрении. В мозге страдающих шизофренией обнаружено также увеличение числа дофаминовых рецепторов. У нелеченых больных шизофренией по сравнению со здоровыми и с принимавшими нейролептики повышен уровень ГВК плазмы крови, снижение которого может свидетельствовать об эффективности лечения нейролептиками. Следует учитывать, что с действием дофамина связывают в основном продуктивные расстройства при шизофрении (бред, галлюцинации, мания, возбуждение). Антидофаминовое действие психотропных средств приводит к возникновению тремора, мышечной скованности и неусидчивости (лекарственный паркинсонизм).

Норадреналин синтезируется из дофамина и инактивируется МАО, а затем под влиянием катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) превращается в ванилилминдальную кислоту (ВМК, VMA) и 4-метокси-4-гидроксифенилгликоль (МОФЕГ, MHPG). Доказано участие норадреналина в формировании эмоций (тревога, страх, тоска), регуляции цикла «сон—бодрствование» и в возникновении ощущения боли.

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-ОТ, 5-НТ) вырабатывается из аминокислоты триптофана. Дефицит серотонина в ЦНС считают причиной депрессии. Разрушается серотонин МАО, трансформируясь в 5-гидрокси-индолуксусную кислоту (5-HIAA), являющуюся предшественником мелатонина. Низкая концентрация 5-HIAA наблюдается в моче при тяжелой депрессии с суицидальными тенденциями, а высокая — при карциноидных опухолях и изредка у больных, принимавших нейролептики из группы фенотиазина. Предполагается, что серотонин участвует в формировании целостного восприятия образов. Возможно, этим объясняется галлюциногенное действие веществ, структурно сходных с серотонином (псилоцибин и ЛСД-25).

Роль серотонина и норадреналина в возникновении депрессии подтверждается положительным эффектом при депрессии препаратов, ингибирующих их обратный захват пресинаптической мембраной или предотвращающих их окисление (ингибиторы МАО). В то же время средства, блокирующие норадреналиновые и серотониновые рецепторы (нейролептики из группы фенотиазина и резерпин), могут провоцировать возникновение депрессии. Новейшие психофармакологические исследования показали повышение активности и инициативы у некоторых больных шизофренией на фоне блокады серотониновых рецепторов, что позволяет использовать этот эффект для коррекции явлений апатии и абулии при данном заболевании.

Действие гистамина связывают в первую очередь с возникновением аллергии. Однако известно, что блокада гистаминовых Н1 рецепторов, кроме того, оказывает седативный эффект, вызывает повышение аппетита и прибавку массы тела. Эти эффекты присущи многим нейролептическим средствам и могут быть использованы для лечения нервной анорексии.

Ацетилхолин синтезируется из холина и ацетил-КоА, участвует во многих процессах в парасимпатической системе (М-рецепторы) и используется нервно-мышечными соединениями (N-рецепторы). Инактивируется ферментом ацетилхолинэстеразой. Блокирование М-холинорецепторов в ЦНС нередко приводит к возникновению делирия. Недостаток холинергических нейронов обнаружен у пациентов с болезнью Альцгеймера и болезнью Дауна. Многие нейролептики и трициклические антидепрессанты блокируют М-холинорецепторы, что вызывает чувство сухости во рту, тахикардию, задержку мочеиспускания, запор, мидриаз, паралич аккомодации.

Аминокислотные трансмиттеры, к которым относятся гамма-аминомасляная кислота (ГАМК, GABA), глицин и глутаминовая кислота, являются наиболее распространенными в мозге человека. Они обеспечивают передачу сигнала в 60% синапсов головного мозга. ГАМК оказывает тормозящее влияние на нейрон. ГАМК-рецепторы расположены в пресинаптической мембране и представляют собой сложный комплекс, регулирующий поступление хлора внутрь нейрона. Помимо самой ГАМК, этот рецепторный комплекс взаимодействует с транквилизаторами из группы бензодиазепинов, барбитуратами и рядом других снотворных средств. Глицин также является ингибирующим трансмиттером, что позволяет использовать его в качестве транквилизирующего средства. Глутаминовая кислота, напротив, оказывает возбуждающее влияние. Дисбаланс ГАМК и глутаминовой кислоты наблюдается при эпилепсии. Противосудорожные средства предотвращают этот дисбаланс. Некоторые психотомиметики (фенциклидин, кетамин, ибогаин) являются антагонистами возбуждающих аминокислотных рецепторов и могут провоцировать эпилептиформные припадки.

Действие нейропептидов значительно сложнее, чем активность описанных выше соединений. Помимо собственно трансмиттерных функций, они выполняют роль нейрогормонов и нейромодуляторов. Есть данные о том, что такие нейропептиды, как вазопрессин, окситоцин, нейротензин, являясь нейрогормонами, помимо разнообразных соматических эффектов, оказывают влияние на процессы запоминания и консолидации памяти. Важным промежуточным звеном в реакции мозга на стресс и боль служат эндогенные опиоиды — эндорфины и энкефалины. Однако сведения об их действии крайне недостаточны. Сообщают об антипсихотическом (подобном действию нейролептиков) эффекте γ-эндорфина. Бредовые психозы связывают с избытком α-эндорфинов, кататонию — с преобладанием β-эндорфинов.

К группе нейропептидов принадлежат также адренокортикотропный гормон (АКТГ) и пролактин.

Содержание АКТГ в крови снижается при введении экзогенного кортикостероида — дексаметазона. В этом случае говорят о нормальном подавлении выработки АКТГ. Но при тяжелых депрессиях этого подавления после приема дексаметазона не происходит (то же наблюдается при синдроме Кушинга). В клинической психиатрии при депрессиях используется основанный на указанных свойствах дексаметазоновый тест: на патологию (отсутствие подавления) указывает большое количество кортизола (гидрокортизона) в крови (превышающее 5 мкг/100 мл) в течение 24 ч после приема 1 (иногда 2) мг дексаметазона. Отсутствие подавления (супрессии) в системе АКТГ—кортизол трактуется как «положительный тест». Он может быть предиктором успешного лечения электросудорожной терапией (ЭСТ) и трициклическими антидепрессантами. Отсутствие супрессии после явного клинического улучшения у депрессивного больного указывает на высокую вероятность раннего рецидива. АКТГ обладает также ноотропной активностью. Эти свойства АКТГ были использованы недавно в нашей стране при создании препарата семакс, который представляет собой модифицированный участок молекулы АКТГ. Семакс улучшает процессы запоминания и обучения.

Уровень пролактина у больных шизофренией исследовали в связи с применением антипсихотических средств. Показано, что блокада дофаминовых рецепторов нейролептиками способствует росту уровня пролактина, что может приводить к нарушению менструального цикла у женщин и к гинекомастии и расстройствам потенции у мужчин.

Простагландины (ПГ) — гормоны, обладающие многообразным и многоуровневым влиянием на организм в ситуации стресса. Предполагают, что дефицит ПГ Е1 и избыток ПГ Е2 являются патогенетическими звеньями, связывающими обмен дофамина, мелатонина и эндорфинов при шизофрении.

В 1976 г. были обнаружены сигма-рецепторы, которые вначале ошибочно рассматривались как опиоидные рецепторы. Их физиологическое действие пока не полностью изучено, однако доказано взаимодействие сигма-рецепторов как с мощными нейролептиками (галоперидол), так и с психотомиметическими средствами (фенциклидин, кетамин).

Интересные данные были также получены в результате  ммунологических исследований. У больных шизофренией и их родственников нередко в кровотоке обнаруживаются мозговые антигены (следует помнить, что мозг наряду с хрусталиком и семенниками относится к так называемым «забарьерным» органам) и антитела к мозговой ткани. У них также повышен уровень антитимоцитарных антител. Противоречивые данные были получены в процессе исследования системы антигенов HLA. До сих пор не решен вопрос о первичности или вторичности иммунных сдвигов при психических заболеваниях, в частности при шизофрении, по отношению к мозговому процессу и нарушению гематоэнцефалического барьера, но общепризнано, что иммунологические нарушения являются существенным компонентом патогенеза многих психических болезней.

Следовательно, при таких заболеваниях, как шизофрения, МДП, болезнь Альцгеймера, эпилепсия и др., установлено участие многих нейрохимических и нейроиммунных процессов в патогенезе. Однако имеющиеся сведения скорее только обосновывают наличие тесных связей, но не раскрывают их сущности. В последние десятилетия бурно развиваются химия психофармакологических средств и исследования, касающиеся механизмов их действия. Психоактивные вещества становятся важным инструментом изучения патогенеза психических расстройств на нейрохимическом и рецепторном уровне. Достижения в области базисных наук позволяют рассчитывать на то, что в ближайшее время будут получены новые данные об этиологии и патогенетических механизмах психических расстройств.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.