Бета-2-адреномиметики и антихолинергические препараты в лечении бронхиальной астмы у детей

Бета-2-агонисты — старейшие и наиболее широко используемые препараты для лечения бронхиальной астмы. Нет ни одного крупного обобщения, за последние 20 лет, где бы не отмечалось, что ингаляционные бета-агонисты являются средством выбора при терапии обострений бронхиальной астмы. При объяснении механизма воздействий бета-агонистов внимание фокусируется в основном на бета-2-адренергическом рецепторе дыхательных путей, который принципиально отвечает за бронхорасширяющий эффект.

Классификация адренергических рецепторов основана на патофизиологических эффектах различных агонистов, результатах исследования активности и связывания агонистов и антагонистов этими рецепторами и последующего определения их строения (последовательности аминокислот). Структура и функция бета-2-адренергических рецепторов. Адренергические рецепторы являются членами большой суперсемьи G-белок-свя-занных рецепторов и их функционирование осуществляется посредством аденилатциклазной системы.

Бета-2-адренергический рецептор содержит семь гидрофобных трансмембранных участков. Его функция зависит от связывания с Gs-белком, который стимулируется аденилатциклазой, ведущей к увеличению уровня цАМФ в клетке, действующей как вторичный мессенджер и вызывающий активацию функции рецептора. По крайней мере, отчасти действие бета-2-адренергического рецептора на гладкую мышцу заключается в открытии кальцием-активируемых калиевых каналов, через цАМФ или прямо через Gs-белок. Повышенные концентрации цАМФ, кроме расслабления гладких мышц бронхов, ингибируют высвобождение медиаторов реакции гиперчувствительности немедленного типа, особенно из тучных клеток [Liggett S.В., Raymond J.R., 1993].

После связывания рецептора или передачи сигнала отмечается снижение чувствительности бета-2-адренергического рецептора к дальнейшей стимуляции. Этот процесс десенситизации имеет две фазы. Первая, продолжительностью от нескольких секунд до минут, характеризуется отщеплением бета-2-адренергического рецептора от Gs-бел-ка путем фосфорилирования цитоплазматических участков. В этом случае происходит быстрое отщепление рецептора и быстрое восстановление связи при удалении активирующего стимула. Вторая фаза десенситизации связывается с длительной экспозицией агониста в течение нескольких часов и проявляется снижением аффинности рецептора к агонисту, либо нарушением связи рецептора с аденилатциклазной системой. Этот процесс может быть связан с механизмами, независимыми от цАМФ, или вызываться цАМФ через снижение транскрипции м-РНК для бета-2-адренергического рецептора. Существуют также механизмы, вызывающие новый синтез рецепторов через цАМФ, модулирующую экспрессию бета-2-адренергического рецептора [Shefer A.L., Arm J.P., 1997].

Распределение бета-2-адренергических рецепторов.

Бета-2-адренергические рецепторы широко представлены в дыхательных путях и присутствуют на гладкомышечных клетках, эпителии, в подслизистых железах, альвеолах, пресинаптических нервах, также как на многочисленных воспалительных клетках, участвующих в астматическом процессе [Johnson М., 1998]. Хотя иннервации гладкой мускулатуры адренергическими нервами у человека нет, бета-2-адренергические рецепторы представлены здесь обильно. Напротив, легочные сосуды богаты симпатической иннервацией. Принципиальное действие бета-2-агонистов состоит в стимуляции соответствующих рецепторов гладкой мускулатуры, ведущей к бронходилятации. Максимальная плотность бета-адренорецепторов определяется на уровне мелких и средних бронхов. Хотя бета-2-агонисты могут также увеличивать мукоцилиарный клиренс, секрецию слизистых желез, продукцию сурфактанта, и модулировать холинергическую нейротрансмиссию, эти эффекты минимальны по сравнению с их действием на гладкую мускулатуру [Barnes P.J., 1993].

Классификация симпатомиметиков и их фармакологическое воздействие. R.P.Ahlquist (1948) впервые классифицировал два типа: адренорецепторов: альфа-рецепторы, с наивысшей аффинностью к адреналину, и бета-рецепторы, характеризующиеся высокой аффинностью к изопротеренолу. Стимуляция альфа-рецепторов вызывает спазм гладкой мускулатуры, тогда как стимуляция бета-рецептора — ее релаксацию. А.М.Lands и соавт. (1967) в дальнейшем дифференцировали бета-агонисты на бета-1 и бета-2 подтипы. Бета-1 рецептор имеет равную аффинность к адреналину и норадреналину, бета-2 — большую аффинность к адреналину. Бета-2-рецепторы равномерно распределены по органам, бета-1 — представлены, главным образом, в миокарде. Однако 50% рецепторов желудочка и предсердия составляет таковые бета-2 подтипа [Barnes P.J., 1993].

Катехоламины, норадреналин и адреналин, конкурируют с экзогенно назначаемым адренергическим препаратом за связь с бета-2-рецептором. К универсальным симпатомиметикам относят препараты, действующие на альфа- и бета-адренорецепторы. В эту группу входят адреналин и эфедрин. Оба препарата характеризуются быстрым и непродолжительным действием, элиминируются через почки. Они медленно метаболизируются в печени, причем адреналин — с образованием метаболита с бета-блокирующей активностью.

В настоящее время препараты этой группы в клинике используются достаточно редко. Основным показанием к их назначению остаются острые астматические приступы, анафилактические реакции, эпизоды бронхообструкции, связанные с преобладанием отека слизистой бронхов. Столь узкий спектр показаний для препаратов данной группы обусловлен наличием у них достаточно большого числа побочных эффектов.

Среди неуниверсальных препаратов, т. е. агонистов бета-1 — и бета-2-адренорецепторов, выделяют селективные и неселективные симпатомиметики. К неселективным симпатомиметикам относят препараты, стимулирующие и бета-1, и бета-2-адренорецепторы. В связи с быстрым и ощутимым эффектом, удобством использования ингаляционных форм эти препараты сразу нашли широкое применение. К неселективным препаратам относят изопреналина гидрохлорид (новодрин, изадрин), орцип-реналина сульфат (алупент, астмопент).

В начале 60-х годов в связи с широкой популярностью и часто бесконтрольным использованием этих препаратов был отмечен факт повышения смертности больных астмой от осложнений медикаментозной терапии. Агонисты бета-адренорецепторов подразделяются на катехоламины и некатехоламины, соответственно изопротеренол и альбутерол (сальбутамол). Изменения в различных участках структуры бета-агониста позволяют увеличивать бета-2-специфичность и длительность бронходилятации. Бета-2-агонисты длительного действия, обладающие длинными липофильными боковыми цепями, закрепляются в смежном к бета-2-адренорецептору месте, пролонгируя эффективность препарата [Palmqvist М. et al., 1997]. При этом объективно достигается максимальный бронходилятирующий эффект при минимизации побочного действия. Идентифицированы гены, отвечающие за вариации бета-адренергического рецептора, что позволяет предположить, что они могут ассоциироваться с ночной астмой или другими особенностями астматического фенотипа [Shefer A.L., Arm J.P., 1997].

Несмотря на длительное использование бета-2-агонистов, остается много вопросов и противоречий. Наибольшее количество вопросов связано с увеличением летальности при бронхиальной астме, описанной в виде “эпидемий”. В 1948 г. Benson и Perlman связывали передозировку ингаляций спрея адреналина с кардиотоксичностью и летальными исходами. Далее последовала оценка первого бета-агониста — изопреналина. Наблюдения касались передозировок и развития рефрактерного статуса у больных астмой и смерти, связанной с возрастающим использованием этого препарата. В начале 60-х годов описана самая большая “эпидемия” смертности от астмы, которая наблюдалась преимущественно в Уэльсе, Англии, Новой Зеландии и Австралии. Увеличение смертности с 1 до 3 на 100000 населения за этот период, было связано с появлением на рынке новой формы изопреналина. Van Metre в 1969 г. отметил, что тяжесть астматических атак уменьшается при уменьшении дозы назначаемого изопреналина и применении более активного неселективного бета-агониста — орципреналина. Выявленная взаимосвязь с последующим удалением с фармацевтического рынка этого продукта за относительно короткий период времени привела к снижению летальности до предшествующего уровня. Вторая “эпидемия” смертности от астмы отмечена в Новой Зеландии в конце 70-х — начале 80-х годов. После нескольких аналитических исследований эту эпидемию связали с введением относительно неселективного бета-агониста фенотерола. Выявлена высокая пропорция использования препарата среди тяжелых больных, очевидно не контролируемых другими препаратами.

В 1990 г. опубликовано исследование W.O.Spitzer, в котором был проведен анализ лекарственных назначений у 12301 больных астмой. Был выявлен высокий риск летального исхода, связанный с фенотеролом, сальбутамолом, оральными бета-агонистами и теофиллином. Риск смерти был значительно выше в тех случаях, когда длительность применения сальбутамола превышала 1 мес. Повышение летальности может быть связано с разными механизмами, которые включают нарушения ритма сердца, маскирующие действие бета-агонистов на прогрессирующий воспалительный процесс, отрицательное действие на воспаление в дыхательных путях. Фатальная астма описана у больных, злоупотреблявших использованием бета-агонистов [Sears M.R. etal., 1990]. Мнение специалистов о негативном влиянии некоторых бета-агонистов в нормальных или повышенных дозах не разделяется другими авторами. Анализ тех же самых данных и обзоров приводит этих авторов к совершенно другим, менее тревожным заключениям. Предполагается, что во многих случаях тяжесть заболевания была фактором, предшествующим увеличению частоты использования и доз бета-агонистов [Me. Fadden E.R., 1995; Nelson H.S., 1995; Devoy M.A.B. et al., 1995]. В большинстве случаев таким больным не назначалась противовоспалительная терапия. Однако общим является мнение о том, что увеличение использования бета-агонистов выше стандартных рекомендуемых доз может иметь дополнительный отрицательный эффект и способствовать неблагоприятному исходу заболевания.

Эфедрин.

Первые упоминания об использовании лекарственных препаратов симпатомиметического действия (производные эфедры) встречаются за несколько тысячелетий до новой эры. Эфедрин — первый бета-агонист для терапевтического использования. Синтезированный в 1923 г. эфедрин использовали в течение многих лет. Бронходилятирую-щий эффект у эфедрина непрямой, главным образом через норадреналин, выделяемый из окончаний адренергических нервов [Weiner N., 1980]. Первоначально эфедрин комбинировали с низкими дозами теофиллина и фенобарбитала для уменьшения побочных эффектов эфедрина на центральную нервную систему. Эфедрин имеет слабый бронхо-дилятирующий эффект и требуются дозы значительно большие (в 2,5— 10 раз), чем у прямо действующих новых оральных симпатомиметиков. Но при больших дозах наблюдаются побочные эффекты, такие как возбуждение, бессонница, тремор конечностей, гипертензия, задержка мочи. В связи с этим в настоящее время у детей эфедрин практически не используется.

Адреналин.

Адреналин (эпинефрин) купирует проявления аллергических реакций немедленного типа (анафилактический шок, ангионевротический отек и др.). Препарат оказывает воздействие на альфа, бета-1 и бета-2-рецепторы. Адреналин — первый синтетический бета-агонист. В настоящее время этот препарат используется главным образом для лечения анафилаксии. Наилучший путь введения внутримышечный (действие начинается быстрее, чем при подкожном введении). Адреналин начинает действовать быстро, но эффект непродолжителен. Побочные действия касаются центральной нервной и кардиоваскулярной систем. Детям адреналин в разведении 1:1000 вводят из расчета 0,01 мл/кг (1,0 мг/мл), как правило, не более 0,3 мл 0,1% раствора. Если возникает необходимость та же доза может быть введена повторно с интервалом в 20 минут. У детей до 6 мес. достаточной является доза 0,05 мл, от 6 мес до 6 лет — 0,12 мл, от 6 до 12 лет — 0,25 мл, старше 12 лет — 0,5 мл. Обращается внимание, что, адреналин показан больному бронхиальной астмой в случае, если он не может создать пик потока на выдохе [Баранов А.А., 1999].

Изопротеренол.

Изопротеренол (изопреналин) был первым препаратом, устойчивым к катехол-о-метилтрансферазе. Препарат назначался ингаляционно, в том числе через небулайзер, сублингвально, парентерально. При ингаляционном пути введения препарат быстро метаболизируется с образованием метоксиизопреналина, который в ряде случаев способен вызвать бронхоспазм. Максимальный эффект изопреналина наступает уже через 1-3 мин, однако, длится не более 1-1,5 часов. Небулизация 5% раствора в свое время была стандартной терапией обострений бронхиальной астмы [Fanta С.И. etal., 1986]. Однако кардиотоксичность изопротеренола, даже в низких дозах, сделали эту терапию непопулярной, и у детей практически не применяемой.

Тербуталин.

Тербуталин — бета-2 селективный агонист короткого действия, который используется внутрь, парентерально и в аэрозольной формах. Как и другие селективные бета-агонисты тербуталин резистентен к катехол-о-метилтрансферазе и моноаминоксидазе, что позволяет назначать его различными путями. По сравнению с изопреналином, тербуталин в 2 раза активнее воздействует на тонус бронхиального дерева и значительно слабее на частоту сердечных сокращений. Действие тербуталина после 1 -2 ингаляции (0,25мг) сохраняется 4-4,5 ч [Moler F.W. et al., 1988]. Тербуталин назначается в порошкообразной форме с помощью турбухалера. Тербуталин сульфат (Бриканил Турбухалер) — многоразовый ингалятор сухого порошка. Содержит 0,5 мг в 1 ингаляции. Ингалятор активируется вдохом больного. Создаваемые турбулентные потоки захватывают при вдохе порошок активного вещества, что способствует его проникновению в бронхи. Назначается детям в возрасте старше 3 лет по 0,5 мг (1 доза) по потребности.

Сальбутамол. Сальбутамол — бета-2-агонист короткого действия, применяется с 1968 г. в таблетированной форме, в виде аэрозоля в растворе, дозированном ингаляторе и сухой пудре для ингаляций. Сальбутамол проявляет преимущественно бета-2-агонистическую активность. При оральном назначении бронходилятация развивается в течение 15 мин, с пиком от 2 до 4 ч и продолжительностью до 5 ч. После перорального приема спустя 30 мин препарат определяется в плазме, достигая максимального уровня через 2 ч. Ингаляция 200 мкг сальбутамола вызывает бронходилятацию через 1 мин, которая длится 4-6 ч. При ингаляционном введении только 10-20% введенной дозы достигает дистальных отделов бронхов и альвеол, при этом препарат не подвергается метилированию с участием фермента катехол-о-метилтрансферазы, то есть не трансформируется в метаболиты с бета-блокирующей активностью. Часть дозы, которая остается в дыхательных путях, а также оседает в ротоглотке и проглатывается — всасывается, попадает в системный кровоток, метаболизируется в печени и затем выводится с мочой в неизмененном виде и в виде фенольного сульфата. Степень связывания сальбутамола в белками плазмы составляет 10%.

Сальбутамол применяется с помощью дозирующего ингалятора 100 мкг препарата на каждый вдох (Вентолин, Саламол, Сальбутамол). У детей 2-6 лет разовая доза 100-200 мкг, 6-12 лет — 200 мкг, старше 12 лет — 200-400 мкг назначается не более 3-4 раза в сутки. Для лучшей доставки в дыхательные пути сальбутамол (Вентолин) применяют со спейсером (Бебихалер и Волюматик). Сальбутамол может использоваться через небулайзер, для чего выпускается в специальных пластиковых контейнерах (Вентолин-небулах), содержащих 2,5 мг препарата в виде сальбутамола сульфата в 2,5 мл физиологического раствора. Препарат Вентолин-небулы не предназначен для инъекций, и используется в неразведенном виде. Средняя начальная доза сальбутамола, ингалируемого с помощью небулайзера, у детей старше 18 мес составляет 2,5 мг, минимальная 1,25 мг. При необходимости доза может быть увеличена до 5 мг под контролем врача. Ингаляции можно повторять 4 раза в сутки. Родителей детей, применяющих Вентолин-небулы в домашних условиях, необходимо предупредить, о том, что нельзя самостоятельно увеличивать дозу препарата, это может решить только лечащий врач.

Препарат Вентолин Легкое Дыхание представляет собой дозированный аэрозоль для ингаляций. Выпускается в виде пластйкового футляра с ингаляционным устройством, содержит в одной дозе 100 мкг сальбутамола. Особенность устройства состоит в том, что нет необходимости синхронизировать вдох с нажатием на баллончик. Ингалятор активируется вдохом больного. При вдохе открывается клапан и определенная доза препарата поступает в дыхательные пути.

Сальбутамол также используется в виде порошка для ингаляций (Вентодиск, Сальбен) с помощью специального устройства. Вентодиск содержит в 1 дозе 200 мкг или 400 мкг сальбутамола сульфата. Сальбен в 1 дозе содержит 200 мкг сальбутамола. В качестве порошка носителя в этом препарате используется бензоат натрия (9,8 мг), имеющий антисептические, муколитические и противогрибковые свойства. В качестве ингаляционного устройства используется циклохалер. Среди побочных эффектов сальбутамола следует отметить тахикардию, тремор конечностей, головную боль.

Фенотерол.

Фенотерол — дериват метапротеринола — селективный бета-2-агонист короткого действия. Фенотерол быстро абсорбируется после ингаляционного введения. При ингаляционном введении препарат поступает в системный кровоток, как и другие аэрозольные препараты, двумя путями. Первый — мало зависит от ингалируемой дозы и связан с всасыванием препарата со слизистой оболочки дыхательного тракта; другой — зависит от количества проглатываемого препарата, то есть, связан с исходно ингалируемой дозой. Фенотерол не метаболизируется с участием фермента катехол-о-метилтрансфераза. Связывание с белками плазмы составляет 40-55%.

Фенотерол с помощью дозирующего ингалятора назначается детям старше 6 лет. Предпочтение отдается Беротеку-100 с содержанием в 1 ингаляционной дозе 100 мкг препарата. Применение фенотерола в форме Беротек-100 позволяет снизить частоту побочных эффектов и добиться лучшей переносимости препарата.

В сравнительных рандомизированных исследованиях эффективности и переносимости фенотерола и сальбутамола было показано, что фенотерол в дозе 200 мкг оказывает несколько более выраженный бронхолитический эффект по сравнению с фенотеролом и сальбутамолом в дозе 100 мкг. В то же время, как указывалось выше, по переносимости препарат Беротек-200 (200 мкг) значительно уступает Беротеку-100 (100 мкг) и сальбутамолу в дозе 100 мкг [Wong C.S. et al., 1990]. Беротек Н (фенотерола гидробромид) выпускается в дозированном аэрозольном ингаляторе — 100 мкг в одной ингаляционной дозе на основе безопасного, альтернативного фреону газа-носителя гидрофлюороалкана (HFA), который принят Международным Фармацевтическим Аэрозольным консорциумом (IPACT) в качестве оптимального по безопасности и эквивалентного по фармакологическим свойствам наполнителя для дозированных аэрозолей. Во время переходного периода на бесфреоновые дозирующие аэрозоли на фармацевтическом рынке могут находиться одновременно фреон-содержащие лекарственные формы Беротека: Беротек 100 и Беротек Н в дозе 100 мкг в одной ингаляции с альтернативным пропеллентом. Применяются у детей старше 6 лет по 1-2 ингаляции до 3-4 раз в сутки.

Беротек — раствор для ингаляций содержит в 1 мл 1,0 мг фенотерола гидробромида. У детей 6-12 лет применяется по 0,25-0,5 мл (5-10 капель) раствора. У детей в возрасте до 6 лет имеются ограниченные данные об использовании препарата. Лечение проводится только под медицинским наблюдением, используется доза 50 мкг/кг. Сначала в камеру небулайзера вносят стерильный физиологический раствором в необходимом объеме (1,5-2,0 мл) и затем добавляют соответствующую возрасту дозу беротека. Оставшийся после употребления раствор не используют.

Побочные эффекты беротека не отличаются от других симпатомиметиков. Фенотерол вызывает инотропный и хронотропный кардиоваскулярный эффект, сравнимый с изопротеренолом и более выраженный по сравнению с сальбутамолом и тербуталином в эквивалентных дозах [Wong C.S. et al., 1990].

Бронхиальный тонус определяется преимущественно парасимпатической холинергической иннервацией и при бронхиальной астме значительно усилен, что обусловливает бронхиальную гиперреактивность и рефлекторную бронхоконстрикцию. Нейротрансмиттер ацетилхолин, освобождающийся в нервных окончаниях, воздействуя на холинергические рецепторы, приводит к сокращению гладкой мускулатуры, усиливает секрецию подслизистых желез, вызывает бронхоконстрикцию. При недостаточном бронхолитическом эффекте бета-2-агонистов дополнительное введение ипратропиума бромида, обладающего антихолинергическим действием, приводит к синергическому эффекту. В состав комбинированного препарата Беродуал входит фенотерола гидробромид и ипратропиума бромид. Препарат используется в форме дозированного аэрозоля (в 1 дозе 50 мкг фенотерола и 29 мкг ипратропиума бромида), раствора для ингаляций (1 мл — 20 капель, содержит 500 мкг фенотерола и 250 мкг ипратропиума бромида). Дозированный аэрозоль назначается детям старше 3 лет по 1 -2 дозы 3 раза в сутки. Фенотерол в сочетании с антихолинергическим препаратом обладает высокой эффективностью и низкой частотой побочных эффектов. Раствор бероду-ала используется для ингаляций через небулайзер у детей в возрасте до 6 лет в дозе 0,5 мл (10 капель) до 3 раз в сутки, детям старше 6 лет -0,5-1,0 (10-20 капель) до 4 раз в сутки. Рекомендуемая доза разводится в камере небулайзера физиологическим раствором до 2,0-3,0 мл.

В конце 80-х годов были созданы два пролонгированных бета-симпатомиметика — формотерол и сальметерол, длительность действия которых достигает 12 ч, что позволяет уменьшить кратность введения до 2 раз в сутки. Продолжительность действия бета-2-агонистов может быть объяснена липофильностью препарата [Arvidsson Р. et al., 1989]. Формотерол, характеризующийся высокой липофильностью, входит в плазмалемму и удерживается в ней. Одновременно значительное количество препарата, способного раствориться в воде, позволяет достичь немедленного взаимодействия с бета-2-адренорецептором гладкомышечной клетки, что обусловливает быстрое наступление эффекта бронходилятации при приеме формотерола, сходного с бета-2-агонистами короткого действия. Пролонгированный эффект определяется постепенным высвобождением небольших порций формотерола из плазмалеммы.

В отличие от традиционных адреномиметиков, эффект пролонгированных препаратов наступает несколько позже. В связи с этим препараты не предназначены для купирования приступов бронхоспазма, а могут быть рекомендованы для более длительной постоянной терапии с целью предупреждения приступов удушья и обострения заболевания. Однако мнения относительно целесообразности длительного применения пролонгированных симпатомиметиков достаточно противоречивы. Основываясь на данных исследований действия бета-2-агонистов на выделение тучными клетками медиаторов in vitro, сальметеролу и формотеролу приписывается противовоспалительный эффект [Lofdahl C.G. et al., 1991]. Эти препараты ингибировали выделение воспалительных медиаторов из сенсибилизированной легочной ткани, стимулированных альвеолярных макрофагов, снижали активность эозинофилов [Mita Н. et al., 1983; Dahl R. et al., 1991].

Формотерол.

Формотерол — высоко селективный пролонгированный бета-2-агонист с быстрым началом действия. При назначении 12 мкг препарата максимум бронходилятации отмечается через 5 мин и продолжается 12 ч. Используется как для поддерживающей, так и неотложной терапии [Arvidsson Р. et al., 1989]. Формотерол оказывает значительную защиту против бронхоспазма, вызываемого метахолином, в течение 12 ч и ингибирует бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой и гипервентиляцией, в течение 4 ч после ингаляции [McAlpine L.G. et al., 1990]. В результате сравнительного изучения было показано, что формотерол в течение 12 ч после приема проявляет не меньший бронходилятирующий эффект, чем сальбутамол на максимуме своего действия. Через 3-4 ч после приема формотерол оказывается значительно более активным по сравнению с сальбутамолом [Palmqvist М. et al., 1997]. Препарат абсорбируется в среднем на 60%, связывается с белками, интенсивно метаболизируется в печени с образованием глюкуронидов. Элиминируется формотерол, в основном в виде метаболитов (до 94% от введенной дозы), количество неизмененного формотерола не превышает 7-14%. Кумуляции препарата не отмечено [Arvidsson Р. etal., 1989].

Препарат формотерола (Оксистурбухалер) — порошок для ингаляций. Применяется у детей с 12 летнего возраста. Каждая ингалируемая доза содержит 4,5 мкг или 9 мкг формотерола фумарата. Эффект наступает через 1-3 мин и продолжается 12 ч. Спустя 4 мин прирост ОФВ1 отмечался у всех больных Оксис применяют для лечения и профилактики обратимой обструкции дыхательных путей, и в комбинации с противовоспалительными препаратами [Palmqvist М. etal., 1997].

Форадил — дозированный аэрозоль формотерола для ингаляций, 1 доза содержит 12 мкг формотерола фумарата. Назначается детям старше 5 лет по 12-24 мкг 2 раза в сутки.

Сальметерол.

Сальметерол (Серевент) — селективный бета-2-агонист пролонгированного действия. Эффект сохраняется в течение 12 ч. Структура сходна с сальбутамолом, с длинной липофильной боковой цепью, которая закрепляет компонент точно вблизи бета-2-адренорецептора, что удлиняет действие препарата.

Липофильность сальметерола в тысячи раз превышает таковую у сальбутамола и других бета-агонистов. В результате препарат быстро проникает в мембрану клетки и далее медленно перемещается вдоль фосфолипидных слоев самого рецептора. Предполагается, что молекула сальметерола преобразуется таким образом, что ее активная часть связывается с тем же участком рецептора, с которым возможно взаимодействие сальбутамола и адреналина и обеспечивает рецепторный механизм действия. Другая часть молекулы сальметерола, длинная гибкая цепочка, проникает глубоко в гидрофобную область мембраны клетки и определяет его фармакологические особенности [Green S.A. et al., 1996]. По-видимому, этим можно объяснить отличия сальметерола от других бета-агонистов. Связь сальбутамола с рецептором носит конкурентный характер, поэтому быстро подвергается диссоциации, в то время как сальметерол является неконкурентным агонистом. В связи с этим сальбутамол является препаратом с коротким действием, в то время как эффект сальметерола поддерживается в течение длительного времени [Johnson М., 1990, Schlosser N.J.J. etal., 1998].

Именно благодаря уникальному механизму действия сальметерола достигается пролонгирование эффекта препарата. Сальметерол оказывает действие локально в легких. Несмотря на применение, недавно разработанного высокочувствительного метода [Jones А.Е. etal., 1997], сальметерол в плазме удается обнаружить только в течение 20-30 мин после ингаляции, в связи с чем полностью охарактеризовать его фармакологический профиль не представляется возможным. При длительном, более 12 мес, использовании сальметерола у больных с обструкцией дыхательных путей не наблюдалось неблагоприятных эффектов [Schlosser N.J.J. etal., 1998].

Сальметерол у больных бронхиальной астмой позволяет снизить повышенную чувствительность к гистамину и метахолину. Следует отметить, что сальметерол, так же как и формотерол, уменьшает ранние и поздние аллергические реакции. Однако анализ клеточного состава крови и бронхиального секрета показал, что степень функциональной активности клеток, определяющих развитие процессов воспаления, не уменьшается на фоне терапии симпатомиметиками. Показано, что сальметерол в системах, чувствительных к действию кортикостероидов, таких как синтез цитокинов фибробластами [Roth М. etal., 1996] или апоптоз эозинофилов [Anenden V. et al., 1998] усиливает действие стероида.

Сальметерол (Серевент) назначают детям старше 4 лет по 25-50 мкг 2 раза в сутки, для этого может быть использован спейсер Волюматик. Наиболее часто сальметерол назначают в дозе 50 мкг 2 раза в сутки, что оказывается оптимальным для больных бронхиальной астмой легкого и среднетяжелого течения. В случае более тяжелого течения заболевания препарат применяют в комбинации с ингаляционными и оральными кортикостероидами, кромогликатом натрия, недокромилом и теофиллином [Чучалин А.Г. и соавт., 1998]. Сальметерол в дозе 50 мкг обеспечивает значительно больший эффект по сравнению с сальбутамолом в дозе 200 мкг 4 раза в сутки [Devoy М.А.В. etal, 1995]. Обострение бронхиальной астмы при лечении сальметеролом наблюдалось значительно реже, чем при использовании сальбутамола. У детей использование комбинированной терапии ингаляционными кортикостероидами (флютиказон пропионат) и пролонгированными бета-2-агонистами позволяет увеличить эффективность терапии без повышения дозы ингаляционных кортикостероидов [Геппе Н.А. и соавт.,1999].

Частота побочных эффектов (головная боль, судороги мышц, тремор, сердцебиение) не отличается от других симпатомиметиков и составляет 1,5-3% при назначении дозы 50 мкг и до 7-8% при дозе 100 мкг.

Спиропент (кленбутерол) — оказывает пролонгированный бронхолитический эффект в течение 12 часов путем селективной стимуляции бета- 2-рецепторов. Таблетка содержит 0,02 мг хлоргидрата кленбутерола. Назначают детям старше 12 лет по 1 таблетке 2 раза в сутки. Сироп спиропента (5 мл сиропа содержат 0,005 мг хлоргидрата кленбутерола) назначают детям до 2 лет — 5 мл 2 раза в сутки, 2-4 лет — 5 мл 3 раза в сутки, 4-6 лет — 10 мл 2 раза в сутки, 6-12 лет — 15 мл 2 раза в сутки.

Современная фармакология учитывает направления терапии бронхиальной астмы и использует свойства бета-2-агонистов при создании комбинированных препаратов. Используется комбинация кромонов с бета-2-агонистами короткого действия (Дитек, Интал-плюс) и комбинации ингаляционных кортикостероидов и пролонгированных бета-агонистов (Серетид).

Дитек.

Дитек представляет собой дозированный аэрозоль, содержащий два различных по своим характеристикам активных компонента: селективный бета-2-агонист фенотерол (0,05 мг) и хромогликат натрия (1,0 мг).

Действие симпатомиметика, благодаря связыванию с бета-2-адренорецепторами бронхиальной мускулатуры, приводит к мощному бронхолитическому эффекту, кромогликат натрия оказывает стабилизирующее действие на тучные клетки. Препарат угнетает высвобождение гистамина, хемотаксических факторов и других соединений, тем самым, блокируя аллергическую реакцию немедленного типа. Это в свою очередь предупреждает «запуск» поздней фазы аллергических реакций. В клинических испытаниях было показано преимущество дитека по сравнению с обоими компонентами, взятыми отдельно [Gehrke I. etal., 1986]. По эффективности дитек не уступает Инталу как средству «базисной» или антиаллергической терапии.

Дитек оказывает профилактическое действие и может использоваться как средство базисной терапии за счет комбинации профилактического и терапевтического действия, и как симптоматический препарат при легком приступе. Применяется по 2 дозы 4 раза в день. С целью профилактики бронхоспазма перед контактом с аллергеном или физической нагрузкой ингалируют 2 дозы препарата.

Серетид — ингаляционный препарат для регулярного лечения. Серетид содержит флютиказона пропионат и сальметорол, оказывает противовоспалительное и бронхорасширяющее действие. Выпускается в виде порошка в Мультидиске и в виде гидрофторалканового дозирующего ингалятора. Каждая доза мультидиска содержит 50 мкг сальмете-рола ксинафоата в комбинации со 100 или 250 мкг флютиказона пропионата (соответственно Серетид 50/100 или Серетид 50/250).

Эффективность и безопасность серетида были продемонстрированы в рандомизированных контролируемых исследованиях более чем у 4200 детей и взрослых с бронхиальной астмой различной степени тяжести. Показано, что серетид эффективнее, чем монотерапия каждым из компонентов и столь же эффективен, как и оба препарата, применявшиеся одновременно, но в разных ингаляторах. Есть данные о том, что системные кортикостероиды увеличивают эффективность короткодействующих бета-агонистов, когда появляются начальные признаки толерантности, что, может быть прямо связано с действием кортикостероидов на бета-адренорецепторы. С другой стороны предполагается, что высокие дозы бета-агонистов могут снижать эффективность ингаляционных кортикостероидов [Woolcock A.J. et al., 1996].

Данные о взаимодействии двух компонентов препарата определяются различиями в механизмах действия. Боковая цепь молекулы сальметерола взаимодействует с наружной частью мембранных бета-2-рецепторов, вызывая пролонгированный бронхолитический эффект [Green S.A. et al., 1996]. Флютиказон пропионат связывается с внутриклеточным глюкокортикоидным рецептором и образует активный комплекс “рецептор-стероид”. Данный комплекс в форме димера мигрирует в ядро клетки, связывается со специфическими последовательностями ДНК. Это приводит ктанскрипции различных генов, ответственных за синтез противовоспалительных медиаторов, и в конечном итоге к противовоспалительному эффекту. Было показано, что пролонгированные бета-агонисты и кортикостероиды взаимодействуют на молекулярном уровне. Кортикостероиды усиливаюттранскрипцию бета-2-адренергических рецепторов в легких человека [Мак J.C. etal., 1995] и повышают синтез бета-2-рецепторов в слизистой оболочке дыхательных путей [Baraniuk J.N. et al., 1997]. Имеется ряд доказательств, что кортикостероиды снижают десенситизацию и толерантность бета-2-рецепторов [Chung K-F. et al., 1998], а пролонгированные бета-2-агонисты, в том числе сальметерол, стимулируют (через механизм фосфорилирования) неактивный стероидный рецептор. В результате последний становится более чувствительным к стероид-зависимой активации.

Назначают серетид детям в возрасте старше 4 лет с различной степенью тяжести бронхиальной астмы при сохранении симптомов заболевания, при проведении терапии ингаляционными кортикостероидами, а также больным, у которых, при регулярном применении бронходилятаторов и кромонов, имеется необходимость в использовании ингаляционных кортикостероидов. Использование комбинированного препарата приводило к значительному улучшению функции легких, обеспечивало надежный контроль симптомов астмы, по сравнению с удвоением дозы ингаляционного кортикостероида [WoolcockA.J. etal., 1996; Kelsen S.G. etal., 1999]. Исследование функции надпочечников при лечении серетидом свидетельствовало об отсутствии влияния на систему гипоталямус-гипофиз-надпочечники [AubierM. etal., 1999]. Показана хорошая переносимость препарата у детей. Среди побочных проявлений у детей, получавших серетид, отмечено раздражение слизистой оболочки глотки (6%), головная боль (6%) и кандидоз (4%) [Sharma R.K. et al., 1996].

Пути введения.

Бета-2-агонисты могут назначаться внутрь, в ингаляциях или парентерально. Ингаляции у детей из дозирующего аэрозольного ингалятора со спейсером или через небулайзер дают оптимальный терапевтический эффект. Назначение бета-2-агонистов с использованием спейсера позволяет доставлять повторные дозы, суммарно эквивалентные таковым при использовании небулайзера [Colacone K.F. et al., 1993; Bowton D.L. et al., 1992]. В связи с отрицательным действием хлорфлюорокарбонов на озоновый слой, и в соответствии с Монреальским протоколом (1986), в дозированных аэрозольных ингаляторах фреон заменяется на пропелленты, не повреждающие озоновый слой. Разрабатываются и совершенствуются другие средства доставки: сухие дозирующие ингаляторы, небулайзеры, ингаляторы “легкое дыхание”. В 1997 г. в России принята Национальная программа “Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика”. Программа направлена на улучшение диагностики и лечения детей с бронхиальной астмой. Важное место занимает терапия обострений у детей с бронхиальной астмой, которая нередко осуществляется врачами скорой помощи. В современной практике широко используют аэрозольную терапию, что связано с возможностью быстрой доставки препаратов в дыхательные пути, высокой местной активностью, уменьшением побочных системных эффектов. Ее использование может быть затруднено в связи с тяжестью состояния либо возрастными особенностями. В связи с этим в последние годы все более широкое распространение в лечении обострения бронхиальной астмы получает небулайзерная терапия.

Небулайзерная терапия проводится с помощью специального прибора небулайзера, состоящего из собственно небулайзера и компрессора, создающего поток 4-6 л/мин для распыления частиц препарата размером 2-5 мкм.

Небулайзерная терапия не требует координации ингаляции с дыханием и позволяет создать высокие концентрации лекарственного вещества в легких. Цель небулайзерной терапии состоит в доставке терапевтической дозы препарата в аэрозольной форме и получении фармако-динамического ответа за короткий период времени.

Общий объем распыляемого препарата через небулайзер составляет 2-3 мл, поэтому первоначально в небулайзер заливается физиологический раствор 1 -1,5 мл, а затем добавляют необходимую дозу бронхоспазмолитика.

Предпочтение отдается ингаляции через рот, при этом ребенок дышит через мундштук, но у детей первых лет жизни может использоваться специально подобранная плотно прилегающая маска. Продолжительность ингаляции 5-10 мин, до полного прекращения распыления препарата.

В лечении детей небулайзерная терапия занимает особое место, в связи с легкостью проведения, высокой эффективностью, возможностью применения с первых месяцев жизни. Небулайзерная терапия используется при любой степени тяжести приступа. В то же время необходимо помнить, что при лечении больного ребенка должны быть учтены, как особенности течения заболевания предшествующие обострению, так и самого обострения.

Системные эффекты бета-2-агонистов. Системные эффекты бета-2-агонистов являются дозозависимыми и могут сопровождать улучшение бронхиальной проходимости после ингаляции препарата. Системная абсорбция наблюдается через легочное сосудистое русло, липофильные компоненты более быстро абсорбируются из желудочно-кишечного тракта.

Гипокалиемия.

В основном гипокалиемия отмечается при системном назначении бета-агонистов, но также может быть при ингаляции высоких доз [Crane J. et al., 1989; Neville A. et al., 1977]. Гипокалиемия является результатом внутриклеточного перехода калия в скелетную мышцу, вследствие стимуляции бета-агонистом мембранной натрий/калий-АТФазы. Есть данные, о внутриклеточном перемещении ионов калия через стимуляцию панкреатических бета-2-рецепторов, что ведет к увеличению концентрации инсулина [Smith S.R., Kendal M.J., 1984]. Внеклеточная концентрация ионов калия является наиболее важной причиной миокардиальной стабильности. Поэтому при назначении высоких доз бета-2-агонистов возможна сердечная аритмия, удлинение интервала QT на ЭКГ [Higgins R.M. et al., 1987]. Гипокалиемический эффект бета-2-агонистов может усиливаться одновременным назначением кортикостероидов, диуретиков, теофиллина.

Гипоксия.

Назначение бронхоспазмолитиков может усиливать гипоксию [Harris L., 1972]. Снижение РаO₂ наблюдается в течение 5 минут после назначения бронхолитика. Хотя гипоксия является транзиторной и умеренной, при тяжелой астме ее усиление может увеличить изменения в миокарде.

Метаболические нарушения. При назначении бета-2-агонистов наблюдается снижение в сыворотке магния, кальция и фосфора, что возможно связанно с увеличением уровня циркуляции инсулина [Phillips P.J., 1980].

Миокардиальная токсичность. Бета-агонисты увеличивают силу сокращения сердечной мышцы (инотропный эффект) и частоту сокращения (хронотропный эффект) через действие на бета-рецепторы. При этом наблюдается увеличение сердечного выброса, и потребления миокардом кислорода. Этот эффект может быть минимизирован использованием селективных бета-2-агонистов. При злоупотреблении бета-2-агонистами могут наблюдаться значительные гемодинамические эффекты, такие как увеличение сердечного выброса, ударного объема [Phillips P.J., 1980]. Лечение кортикостероидами предотвращает такие нарушения [Chung К.Е, 1998].

Воздействие на центральную нервную систему. Селективные бета-агонисты не вызывают значительной стимуляции центральной нервной системы, так как они не проходят через гематоэнцефалический барьер. Скелетная мускулатура. Тремор конечностей является дозо-зависимым феноменом системного назначения бета-2-агонистов.

Парадоксальный бронхоспазм.

Парадоксальный бронхоспазм наблюдается после использования бета-агонистов у отдельных пациентов, злоупотребляющих аэрозольными дозирующими ингаляторами [Lonky S.A. et al., 1980]. Рефлекторный бронхоспазм может быть следствием раздражающего эффекта аэрозольного устройства или бета-адренергической тахифилаксии.

Тактика применения бета-2-адреномиметиков. Бета-2-агонисты представляют собой первую линию терапии бронхоспазма при легкой, среднетяжелой и даже тяжелой астме, нередко обеспечивают обратимость бронхоспазма. Ингаляционные бета-агонисты короткого действия являются оптимальными препаратами для купирования приступов удушья и предупреждения обострений бронхиальной астмы, бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой. В том случае, когда больной получает плановую терапию и при этом сохраняется необходимость в дополнительном назначении ингаляционных симпатомиметиков, чаще всего стоит вопрос о неадекватности проводимой терапии. Использование ингаляционных симпатомиметиков должно сводиться к минимуму и назначать их следует по потребности в качестве средства “скорой помощи”, так как течение медикаментозно контролируемой бронхиальной астмы, как правило, не требует их частого применения.

Считается, что регулярное использование бета-агонистов короткого действия недостаточно для обеспечения адекватного контроля за симптомами астмы, вариабельностью пиковой скорости выдоха и бронхиальной гиперреактивностью [Sears M.R. etal., 1990]. Основу терапии составляют противовоспалительные препараты с эпизодическим назначением бета-агонистов «по потребности». Эффективность бета-2-агонистов часто обеспечивает больных ложным чувством улучшения, что ведет к прерыванию противовоспалительной терапии. Осторожность в назначении бета-агонистов на регулярной основе определяется предположением о развитии тахифилаксии к бронходилятаторам или уменьшении способности бета-2-агонистов вызывать защиту против бронхоспазма, вызванного другими стимулами [Barnes P.J., 1993]. При повторном использовании бета-агонистов возможно ухудшение течения заболевания и возрастание бронхиальной гиперреактивности [Vathenen A.S. et al., 1988]. С чем связаны изменения в снижении бронходилятирующего эффекта, длительности действия — не ясно. Регулярное лечение больных с легкой бронхиальной астмой бета-агонистами сочетается с увеличением вариабельности пиковой скорости выдоха, падением объема форсированного выдоха, увеличением бронхиальной реактивности к гистамину по сравнению с периодом до лечения [Wahedna I., 1993].

Такие изменения наблюдаются при использовании тербуталина, фенотерола и сальбутамола, а также, предположительно, препаратов всего класса бета-агонистов [Vathenen A.S. etal., 1988; Sears M.R. etal., 1990]. Механизм этих изменений неясен. Предполагается десенситизация бета-рецепторов с уменьшением релаксации гладких мышц и увеличением выделения медиаторов, уменьшение количества и функционального состояния бета-рецепторов [Vathenen A.S. et al., 1988], однако другие авторы считают, что это связано не с десенситизацией, а с увеличением экспозиции аллергенов после бронходилятации и последующим увеличением бронхиальной гиперреактивности [Barnes P.J., 1993].

В литературе последних лет активно дискутируется возможность постоянного, регулярного использования бета-2-агонистов и преимущества такого назначения перед эпизодическим их использованием. В настоящее время трудно сказать, насколько справедлива такая точка зрения. Ответить на этот вопрос пока не представляется возможным без проведения дальнейших многоцентровых исследований. В соответствии с GINA и Национальной программой “Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика” с позиций ступенчатого подхода к лечению даже при легкой бронхиальной астме у детей, если требуется частое (более 3 раз в неделю) назначение бета-2-агонистов, рекомендуют коррекцию противовоспалительной терапии.

Первичная помощь на амбулаторном этапе включает при легком и средне-тяжелом обострении ингаляции бета-2-агонистов короткого действия по возможности — через спейсер большого объема (с лицевой маской у детей раннего возраста) до 10 ингаляций (1 вдох каждые 15-30 с), или через небулайзер. При тяжелом приступе предпочтение отдается небулайзерной терапии. Используются бета-2-агонисты периодически с интервалом 20-30 мин в течение часа, затем каждые 4 ч по необходимости. Бронхоспазмолитический эффект может быть усилен добавлением ипратропиума бромида.

В настоящее время с созданием пролонгированных бета-агонистов рекомендуется сочетать эти препараты с противовоспалительной терапией. Хотя механизмы бронхиальной гиперреактивности при бронхиальной астме еще изучаются, главной причиной ее считается наличие воспаления в дыхательных путях. В связи с этим противовоспалительная терапия при легкой и средне-тяжелой астме включает кромогликат и недокромил натрия, при средне-тяжелой и тяжелой бронхиальной астме -ингаляционные кортикостероиды. Базисная противовоспалительная терапия уменьшает воспалительный процесс, а бронхоспазмолитики облегчают бронхоспастические реакции.

При назначении ингаляционных симпатомиметиков следует пристальное внимание уделять технике проведения ингаляций. До введения препарата больной должен сделать глубокий выдох. Вдох должен осуществляться медленно за 1-2 с до нажатия на клапан ингалятора так, чтобы оно приходилось на момент максимальной скорости вдоха. После ингаляции препарата необходима задержка дыхания на 5-10 с.

Проблема синхронизации вдоха с моментом поступления лекарственного препарата оказалась одной из самых важных. Некоторые больные дети оказываются не в состоянии освоить и правильно выполнять дыхательный маневр. Таким больным рекомендуют использовать специальные приспособления типа спейсеров, индивидуальных ультразвуковых ингаляторов (небулайзеров), либо переходить на ингаляции лекарственных препаратов в порошкообразной форме с помощью спинхалеров, дискхалеров и турбохалеров.

Таким образом, изложенное позволяет заключить, что бета-2-агонисты являются одним из основных средств в лечении бронхиальной астмы и применяются для купирования приступов бронхоспазма (ингаляционные формы короткого действия), и в качестве профилактического средства для предупреждения ночных приступов удушья и обострения самого заболевания (пролонгированные препараты).

Антагонисты холинэргических рецепторов. Холинэргические антагонисты на современном этапе широко используются в лечении обструктивных болезней дыхательных путей. Вегетативная иннервация дыхательных путей в норме обеспечивается преимущественно парасимпатической нервной системой через волокна вагусного нерва. В легких ветви вагусного нерва широко представлены в перибронхиальных ганглиях, наиболее часто располагающихся около крупных бронхов. Иннервация слизистых желез, клеток гладкой мускулатуры, легочных артериальных и цилиарных эпителиальных клеток осуществляется через постганглионарные волокна, которые поставляют ацетилхолин и способны активировать мускариновые рецепторы в легких [Richardson J.В., 1982].

Активация этих рецепторов приводит к увеличению продукции слизи, спазму гладкой мускулатуры и увеличению биения ресничек. Холинэргический тонус является преобладающим контролирующим фактором при нормальной физиологии легких.

Небольшое количество эфферентных нервных волокон представляет неадренергическую нехолинергическую нервную систему (пуринергические ветви). Медиаторы этой нервной системы включают вазоактивный интестинальный пептид, пептид гистидин, метионин, которые присутствуют вместе с ацетилхолином в нервных окончаниях. Медиаторы, выделяемые после стимуляции пуринегических окончаний, противодействуют спазму гладкой мускулатуры, оказывая бронхолитический эффект, противоположный эффекту ацетилхолина, выделяющемуся из парасимпатических нервных окончаний.

Холинэргические нервы являются главным бронхоконстрикторным нервным механизмом у животных и человека. Холинэрические нервы поднимаются в ствол мозга и спускаются в виде вагусного нерва, переходя в ганглии, расположенные в стенке дыхательных путей. Из этих ганглиев короткие постганглионарные волокна подходят к гладким мышцам и подслизистым железам. При стимуляции вагусного нерва выделяется ацетилхолин, который активирует мускариновые рецепторы в гладких мышцах и подслизистых железах, в результате развивается бронхоконстрикция и увеличивается продукция слизи. Мускариновые рецепторы регулируют секрецию слизи, как из подслизистых желез, так и из эпителиальных слизистых клеток дыхательных путей [Widdicombe J.G., 1979].

Ирритантные рецепторы и немиелинизированные С-волокна локализуются в дыхательных путях. Такие же рецепторы находят в пищеводе, верхних дыхательных путях. Рефлекторное раздражение ингаляционными воздействиями, включая холодный воздух, гистамин, другие ирританты, может включать аксон-рефлекс. По афферентным путям импульс поступает в ствол мозга и затем возвращается по вагальным эфферентным путям в дыхательные пути. Потенциально вагальный рефлекс может существенно уменьшаться с помощью антихолинэргических препаратов. Антихолинэргические препараты ингибируют активность ацетилхолина в мускариновых рецепторах и, таким образом, ограничивают холинергическую активность, ответственную за бронхомоторный тонус. Однако, антихолинэргические препараты вызывают только частичную обратимость обструкции при большинстве легочных заболеваний, так как не только холинергические пути ответственны за возникновение бронхоконстрикции. В случае бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой, гипервентиляцией, холодным воздухом эти препараты эффективны менее чем бета-2-агонисты [Gross N.J., 1993; Widdicombe J.G., 1979].

Подтипы мускариновых рецепторов в дыхательных путях. На основе фармакологических исследований и использования специфических ДНК-проб распознается пять подтипов мускариновых рецепторов, но их точное расположение в дыхательных путях и роль в терапии точно не определены [Shefer A.L., Arm J.P., 1997].

Мускариновые рецепторные подтипы в дыхательных путях выполняют различные функции (табл. 14-1). М1-рецептор локализуется в альвеолярной стенке, способствует нейротрансмиссии через парасимпатические ганглии и усиливает холинергические рефлексы. М2-рецепторы действует как ауторецепторы на постганглионарные холинергические нервы и ингибируют выделение ацетилхолина. Получены некоторые данные о том, что эти процессы могут быть нарушены при бронхиальной астме (как последствие воспаления в дыхательных путях) и могут увеличивать холинэргические рефлексы [GrossN.J., 1993; Widdicombe J.G., 1979]. М2-рецепторы вызывают спастический ответ гладкой мускулатуры дыхательных путей через гидролиз фосфоинозитида, и являются преобладающими рецепторами подслизистых желез и эндотелия сосудов в дыхательных путях. М4- и М5-рецепторы не определяются в дыхательных путях, но в легких кролика М4-рецепторы выделены в альвеолярной стенке и на гладких мышцах. Антихолинергические средства, которые селективно блокируют М3- и М1-рецепторы могут быть успешно использованы как неселективные антагонисты обструкции дыхательных путей.

Таблица 14-1

Холинэргические нервные механизмы могут играть роль в сужении дыхательных путей при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких. Холинэргический бронхоконстрикторный рефлекс может провоцироваться при бронхиальной астме воспалительными медиаторами, такими как брадикинин, который активирует сенсорные нервные окончания в дыхательных путях. В связи с тем, что антихолинергические препараты эффективны в лечении обострений при бронхиальной астме, предполагается, что холинергические механизмы задействованы в развитии обострений заболевания.

Экспериментальные исследования показали, что вирус гриппа и основной белок эозинофилов могут ингибировать М2-рецептор скорее, чем МЗ-рецептор. Это может объяснить усиление роли холинэргического рефлекса в развитии бронхоконстрикции при обострении астмы, вследствие заражения вирусом или экспозиции аллергена. Вирусная инфекция нарушает функции М2-холинэргической рецепции не только в связи с развитием воспалительных изменений, но и путем прямого воздействия продуктов репродукции вирусов на состояние рецепторного аппарата клеток эпителия [Shefer A.L., Arm J.P., 1997].

Антихолинергическая терапия.

Главная функция холинэргических волокон заключается в усилении бронхомоторного тонуса, увеличении выделения секрета подслизистыми железами, усилении цилиарной активности эпителиальных клеток. Так как большинство мускариновых рецепторов и холинэргической иннервации сосредоточены в центральных дыхательных путях, действие антихолинергических препаратов в основном направлено на снижение бронхоспазма центральных дыхательных путей [Gross N.J., 1993]. Холинергическая активация оказывает существенное влияние на формирование бронхообструктивного синдрома, что связано не только с вагусными влияниями на бронхомоторный тонус, но и с участием этой системы в регуляции дыхания. Рассматривается также участие этой системы в формировании бронхиальной гиперреактивности.

Антихолинергические препараты варьируют от растительных алкалоидов, включая атропин, до неселективных антагонистов мускариновых рецепторов. Препараты атропинового ряда имеют ряд серьезных побочных эффектов со стороны различных органов и систем, легко проникают через гематоэнцефалический барьер, что ограничивает их использование у детей.

Ипратропиум бромид.

Прогресс в антихолинергической терапии связан с появлением ипратропиума бромида (Атровент), обладающего низкой абсорбцией с поверхности слизистой оболочки. В связи с этим при ингаляционном применении системный эффект ипратропиума бромида минимален. Ипратропиума бромид ингибирует систему циклического-гуанозин-3,5,-монофосфата в парасимпатических нервных окончаниях. Максимальная плотность холинергических рецепторов определяется на уровне крупных и несколько меньше — средних бронхов. Ипратропиума бромид характеризуется высокой конкурентной активностью по отношению к нейромедиатору ацетилхолину. Ипратропиума бромид по сравнению с атропином обладает большей избирательностью (в 1,4-2 раза) в отношении мускариновых рецепторов и меньшим подавлением слизеобразования. Биодоступность при ингаляционном пути введения составляет не более 10%. Действие проявляется через 5-25 мин после ингаляции и достигает максимума через 30-180 мин (в среднем -90 мин). Период полувыведения оставляет от 3 до 4 ч, с продолжительностью действия до 5-6 ч [Silverman М., 1990].

Атровент выпускается в форме аэрозоля (в одной дозе 0,02 мг) и раствора для ингаляций (0,025% раствор, 1 мл содержит 0,25 мг препарата). Ипратропиума бромид входит в состав беродуала, представляющего комбинацию фенотерола и ипратропиума бромида в форме дозирующего аэрозоля и раствора для ингаляций через небулайзер. Одна доза беродуала содержит 0,05 мг фенотерола и 0,02 мг ипратропиума бромида.

Ипратропиума бромид — неселективный антагонист мускариновых рецепторов. Он не имеет существенных токсических эффектов и поэтому используется у детей с бронхообструкцией как самостоятельно, так и в комбинации с бета-2-агонистами, усиливая эффект симпатомиметиков. Полезность ипратропиума бромида в педиатрии показана с начала 80-х годов. Доза ипратропиума бромида для всех возрастов при использовании через небулайзер составляет 250 мкг (детям в возрасте до 1 года — половинная доза). У детей с бронхиальной обструкцией ипратропиума бромид — единственный бронхолитик, который может обеспечить эффект без риска развития гипоксемии [Silverman М., 1990]. Ипратропиума бромид может эффективно использоваться при острых бронхиолитах, при отсутствии ответа на другой бронхолитик. Препарат дает положительный эффект у детей с бронхолегочной дисплазией [Rubin В.К., Alers G.M., 1996]. Ипратропиума бромид может применяться в сочетании с симпатомиметиками. Анализ данных литературы с использованием мета-анализа за период 1966-1992 гг. показал, что добавление ипратропиума к бета-2-агонистам у детей приводит к статистически более значимому улучшению ОФВ1, но существенно не влияет на длительность пребывания в больнице, частоту госпитализации [Osmond M.N., Klassen Т.Р., 1995]. Исследование дозозависимой кривой показало, что оптимальной является доза более 75 мкг. Ипратропиума бромид дает дополнительный положительный эффект при добавлении к сальбутамолу в виде значительного повышения ОФВ1 уже через 1 ч после применения [BekcR., 1995]. У детей в возрасте 5-17 лет использование высоких доз сальбутамола и ипратропиума бромида при тяжелой астме оказалось более эффективным и безопасным, чем одного сальбутамола [SchuhS., 1995]. F.Quereshi и соавт. (1998) в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании показали, что добавление ингаляций ипратропиума бромида через небулайзер (500 мг в 2,5 мл) уменьшало частоту госпитализации детей. Также отмечено значительное улучшение легочной функции у детей с тяжелой бронхиальной астмой, получавших дополнительно ипратропиума бромид. L.H.PIotnick и F.M.Ducharme (1998) провели отбор рандомизированных контролируемых испытаний по нескольким базам данных MEDLINE (с 1966 по 1997 гг.), EMBASE и CINAHL, посвященных сравнению эффективности одной или нескольких доз ингалируемых антихолинергических препаратов в сочетании с бета-2-агонистами и монотерапии бета-2-агонистами при приступах бронхиальной астмы у детей от 18 мес до 17 лет. Показано, что у детей с тяжелыми приступами подключение нескольких доз бета-2-агонистов в комбинации с антихолинергическим препаратом ипратропиума бромидом были эффективны и безопасны.

Для небулайзерной терапии у детей эффективно используется комплексный препарат беродуал, в состав которого входит фенотерол (500 мкг) и ипратропиума бромид (250 мкг) [Watson Т.А., 1988; Гусаров А.М. и соавт., 1999]. Сочетание бета-агониста, имеющего быстрый эффект (5-15 мин), и ипратропиума бромида (максимальный эффект через 30-90 мин) позволяет получить быстрый и пролонгированный эффект, превышающий действие монокомпонентных препаратов [Jedrys U., 1995; Геппе Н.А., 1989]. Для небулайзера раствор беродуала (1 мл — 20 капель) смешивали с физиологическим раствором для получения объема 2,0-4,0 мл. У детей в возрасте 6-14 лет используют 0,5-1,0 мл (10-20 капель), что в большинстве случаев является достаточным для улучшения состояния. В тяжелых случаях может потребоваться доза 2,0 мл (40 капель), которая ингалируется под наблюдением врача. Если необходимо, беродуал назначается повторно, до 4 раз в день. Детям в возрасте до 6 лет рекомендуется 25 мкг ипратропиума бромида и 50 мкг фенотерола (2 капли) на кг массы тела, но не более 0,5 мл (10 капель) 3 раза в день. Продолжительность ингаляции в зависимости от возраста варьирует от 5 до 10 мин.

Ипратропиума бромид используется в лечении легких и средне-тяжелых приступов бронхиальной астмы. При тяжелых обострениях ипратропиума бромид дает дополнительный бронхоспазмолитический эффект. Назначается до 4 раз в день с интервалом 4-5 ч с пиком бронходилятации через 60 мин.

Литература

• Баранов А.А. Неотложная терапия бронхиальной астмы у детей. Пособие для врачей. -М. -1999.
• Колосова Н.Г., Бунатян А.Ф. и др. Дифференцированный подход к назначению ингаляционных кортикостероидных препаратов при бронхиальной астме у детей. // Пульмонология. — 1999, № 4.
• Геппе Н.А., Фаробина Е.Г., Кулешов В.Н. Бронхолитическая активность беротека и беродуала при бронхиальной астме у детей. / Мат. ХУ симпозиума соц. стран по проблемам детской пульмонологии. Киев, 1989. — С. 97 98
• Гусаров А.М., Коростовцев Д.С., Макарова И.В. и др. Современное лечение детей с бронхиальной астмой в остром приступе, астматическом статусе на догоспитальном этапе и в приемном отделении стационара. // Аллергология. 1999, №2. — С. 42-50. Национальная программа “Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика”. М — 1997.
• Чучалин А.Г., Черняк Б.А., Медникова Р.Б., Беда М.В. Эффективность сочетанного применения флютиказона пропионата и сальметерола при 18-месячной терапии больных стероидозависимой бронхиальной астмой. // Пульмонология. — 1998, №3.  С. 64-70.
• Ahkquist R.P. A study of adrenotropic receptors. // Am.J Physiol. 1948. -153. — p. 586.
• Anenden V., Egemba G., Kessel B. et al. Salmeterol Facilitation of fluticasone-induced apoptosis in eosinophils of asthmatics pre- and post-antigen challenge. // Eur Resp J. -1998.-12,- 157s.
• Arvidsson P., Larsson S., Lofdahl C.G. ct al Formoterol, a new long-acting bronchodilator for inhalation. // Eur Rcspir J. — 1989. — 2. — p. 325.
• Aubier М., Pieters W., SchlosserN.J.J. et al. Salmeterol/fluticasone propionate (50/500meg) in combination on a Diskus inhaler (Seretide) is effective and safe in the treatment of steroid dependent asthma. // Respir Med. — 1999. — 93 (12). — p. 876-884.
• Baraniuc J.N., Ali M., Brody D. et al. Glucocorticoids induce beta-2-adrenergic receptor function in human nasal mucosa. // Am J Respir Crit Care Med. — 1997. — 155. -p. 704-710.
• Bames P.J. B-adrenoreceptors in smooth muscle, nerves and inflammatory cells. // Life Sci.- 1993.- 52.-p. 2101.
• Barnes P.J. Neural mechanisms in asthma. In Holgate ST, Austen KF et al. (eds): Asthma Physiology, Immunopharmacology and Treatment-4^,h International Symposium. -Academic Press, San Diego. — 1993. — p. 259-273.
• Bekc R. Use of ipratropium bromide by inhalation in treatment of acute asthma in children. // Arch. De Pediatrie. — 1995. — 2 Supple 2. — p. 1453-1483.
• Bowton D.L., Goldsmith W.M., Haponik E.F. Substitution of metered-dose inhalers for hand-held nebulizers. Success in cost-saving in a large acute care hospital. // Chest. -1992,- 101.-p. 305 -308.
• Chung -K.-F. The complementary role of glucocorticocorticosteroids and long-acting beta-adrenergic agonists. // Allergy. — 1998. -53 (42Suppl). — p. 7-13.
• Colacone A., Afilalo M. A comparison of albuterol administered by metered dose inhaler (and holding chamber) or wet nebulizer in acute asthma. // Chest. — 1993. — 104. — p. 835-841.
• Crane J., Burgess C., Baesley R. Cardivascular and hypokalemic effects of inhaled salbutamol, fenoterol and isoprenaline. // Thorax. — 1989. — 44. — p. 136.
• Dahl R., Pedersen B., Vcnge P. The influence of inhaled salmeterol on bronchial inflammation: a bronchoalveolar lavage study in patients with bronchial asthma. // Am Rev Respir Dis. — 1991. — 143 (supple). — p. A 649.
• Eickelberg O., Roth M., Lorx et al. Ligand-indipendent activation of glucocorticoid receptor by b-2-adrenergic receptor antagonists in primary human lung fibroblastst and vascular smooth muscle cells. // J Biol Mol Chem. — 1999. — 274(2). p. 1005-1010.
• Fanta C.H., Rossing T.H. McFadden E.R. Treatment of acute asthma is combination therapy with sympathomimetics and methylxanthines indicated. // Am J Med. — 1986. — 80 (1). -p. 5.
• Green S.A., Spasoff A.P., Coleman R.A. et al. Sustained activation of a G protein couple receptor via ‘anchored’ agonist binding: molecular localization of the salmeterol exosite within the bcta2-adrcnergic receptor. // J. Biol. Chem. — 1996.    271. — p. 24029-2435 .
• Gross N.J. Anticholinergoc agents. In Weiss EB, Stein M (eds) Bronchial Asthma. Little, Brown and Co, Boston. — 1993. — p. 876-883 .
• Guidelines for the diagnosis and management of asthma. — National Institute of Health. EPR 2. — NIH Publ. № 97-4051A. 1997. — p. 29-49.
• Higgins R.M., Cookson W.O. Lane D.J. et al. Cardiac arrhythmia caused by nebulized beta-agonist therapy. // Lancet. — 1987. — 2. — p. 863.
• Jedrys U., Kurzawa R. et al. Evaluation of bronhodilatory activity of berodual and its components: fenoterol and ipratropium bromide in children with bronchial asthma. // Pneumologia: Allergologia. Polska. — 1994. — 61(11-12). -p. 615-22.
• Johnson M, The pharmacology of salmeterol. // Lung. — 1990. — 168 (supple). — p. 115.
• Johnson M. The (3-adrenoreceptor. // Am J Resp Crit Care Med. — 1998. — 158. — p. 146— 153.
• Jones A.E., Callejas S., Sadre K. et al. The determination of drugs for the treatment of asthma in plasma by automated solid phase extraction and LC-MC-MS. Proceeding of the 45^th. ASMS conference on mass spectrometry and allied topics. Palm Springs 1997. p. 560 .
• Kelsen S.G., Church N.L., Gillman S.A. et al. Salmeterol added to inhaled corticosteroid therapy is superior to doubling the dose of inhaled corticosteroids: a randomized clinical trial. //J Asthma. — 1999. — 36.-p. 703-715.
• Liggett S.B., Raymond J.R. Pharmacology and molecular biology of adrenergic receptors.In Bouloux PM (ed): Catecholamines. Ballieres Clinical Endocrinology and Metabolism. Vol 7. — WB Sauders Co, London. — 1993. — p. 279.
• Lofdahl C.G., Chung K.R Long-acting b2-adrenoreceptor agonists: a new perspective in the treatment of asthma. // Eur Respir J. — 1991. — 4. — p. 218-226.
• Lonky S.A., Tisi G.M. Determining changes in airflow caliber in asthma: the role of submaximal expiratory flow rates. // Chest. — 1980. — 77. — p. 741.
• Mak J.C., Nishikawa M., Barnes P.J. Glucocorticosteroids increase b2-adreneggic receptor transcription in human lung. // Am J Phisiol. — 1995. -268. — L41-46.
• McAlpine L.G., Thomas N.C. Prophylaxis of exercise-induccd asthma with inhaled formoterol, a long-acting beta2-adrenergic agonist. // Respir Med. — 1990.-84. -p. 293.
• Me FaddenE.R. The beta 2-agonists controversy revisited. //Ann Allergy Asthma Immunol.    1995. — 75(2). — p. 173-6.
• Moler F.W., Hurwitz M.E., Custer J.R. Improvement in clinical asthma score and PaCo2 in children with severe asthma treated with continuously nebulized terbutaline. // J Allergy Clin Immunol. — 1988. — 81. -p. 1101.
• National Asthma Education Program: Gideline for Diagnosis and Management of Asthma. -National Heart. Lung and Blood Institute. US Department of Health and Human Services publication 91-3042, 1991.
• Nelson H.S., Spector S.L. et al. The bronchodilator response inhalation of increasing doses of aerosolized albuterol. // J Allergy Clin Immunol. — 1983. — 72. — p. 371.
• Osmond MN., Klassen TP. Efficacy of ipratropium bromide in acute childhood asthma: a meta-analysis. // Academic Emergency Med. — 1995. — 2 (7). — p. 651-6.
• Qureshi F., Pestian J., Davis P. Effect of nebulized ipratropium on hospitalization rates of children with asthma. //N Engl J Med. — 1998. — 8. — 339(15). — p. 1030-5.
• Palmqvist M., Persson G., Lazer L., et al. Inhaled dry powder formoterol and salmeterol in asthmatic patients onset of action, duration of effect and potency. // Eur Resp J. — 1997. v. 10. — p. 2484-2489.
• Plotnick L.H., Ducharme F.M. Should inhaled anticholinergics be added to b2-agonists for treating acute childhood and adolescent asthma. A systematic review. // BJM. — 1998. -317.-p. 971-7.
• Phillips P.J., Vedig A.E., Jones P.L. et al. Metabolic and cardiovascular side effects of the b2-adrenoreceptor agonists salbutamol and rimterol. // Br J Clin Pharmacol. — 1980. — 9. -p. 483.
• Richardson J.B. Innervation of the lung. // Bur J Resir Dis 1982. — 117, Supple. — p. 13.
• Roth M., Eickelberg O., Kohler E. et al. Ca2+ channel blockers modulate metabolism of collagens within the extracellular matrix. // Proc Nat Acad Sci USA. — 1996. -93. p. 5478-5482.
• Rubin B.K., Alers G.M. Use of anticholinergic in children.//Am. J.Med. 1996.129. 100(1 A), -p. 49S-53S .
• Sears M.R., Taylor R.D., Print C.G. et al. Regular inhaled B-agonist treatment in bronchial asthma. // Lancet. — 1990. -336. — p. 1391-1396.
• Sharma R.K., Edwards K., Hallet C. et al. Perception amongst pediatric patients of the Diskus inhaler, a novel multidose powder inhaler for use in the treatment of asthma. Comparison with the turbuhaler inhaler.//Clin Drug Invest. — 1996.- II. — p. 145-153.
• Shefcr A.L., Ann J.P. Sympatomimetic and Cholinergic Agents and Antagonists. In: Allen P. Kaplan (2nd ed). — Allergy. — 1997. — p. 664.
• Silverman M. The role of anticholinergic Antimuscarinic Bronchodilator Therapy in Children. // Lung. — 1990. — p. 304-309.
• Schuh S., Jonson D.W., Callahan S. et al. Efficacy of frequent nebulized ipratropium bromide added to frequent high-dose albuterol therapy in severe asthma. // J Pediatrics. 1995. — 126(4).-p.639 45.
• Schlosser N.J.J., Steinmetz K.-O., Aubier M. et al. Evaluation of long term safety of salmeterol/fluticasone propionate (50/500 meg) combination inhaler in patients with reversible airways obstruction. // Eur Res J. — 1998. -12 (Suppl 28). — p. 328.
• Vathenen A.S., Knox A.J. Higgins et al. Rebound increase in bronchial responsiveness after treatment with inhaled terbutaline. //Lancet. — 1988. — 1. — p. 554-558.
• Wahedna I., Wong C.S. et al. Asthma control during and after cessation of regular beta2-agonist treatment.//Am Rev RespirDis. 1993,- 148. — p. 707-712.
• Watson T.A., Becker A.B., Simsons F.E. Comparison of ipratropium solution Fenoterol solution and their combination administered by nebuliscr and face mask to children with acute asthma. //J. Allergy. — 1988. -v. 82. -p. 1012- 1018.
• Widdicombe J.G. The parasympathetic nervous system in air ways disease.// Scand J Respir Dis. — 1979. — 103 Supple. — p. 38-43.
• Woolcock A., Lundback B., Ringdal N. ct al. Comparison of addition of salmcterol of inhaled steroid with doubling of the dose of inhaled corticosteroids. //Am J Respir Crit Care Med. — 1996. — 153. — p.1481-1488.
• Woolcock AJ. Beta agonist and asthma mortality, What have we learned? What questions remain ? //Drugs 1996, 40(5): 653-6