Применение препаратов теофиллина при бронхиальной астме у детей

Теофиллин обладает высокой терапевтической эффективностью при бронхиальной астме. По современным представлениям теофиллин воздействует главным образом путем ингибирования фосфодиэстеразы, приводя в конечном итоге к уменьшению сократительной способности мускулатуры бронхов [Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В., 1996]. Наибольшее значение в механизме терапевтического действия теофиллина придается следующим факторам:

1. блокаде аденозиновых рецепторов [Белоусов Ю.Б. и др., 1993];
2. уменьшению функциональной блокады бета-2-адренорецепторов [Ухерецки Г., 1984; Трофимов В.И., Емельянов А.В., 1995];
3. противовоспалительному действию — повышениюуровня и активности Т-супрессоров, снижению высвобождения медиаторов аллергии из тучных клеток [AIi S.et al., 1994];
4. подавлению образования некоторых простагландинов [Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В., 1996];
5. увеличению двигательной активности реснитчатого эпителия бронхов, увеличению транспорта ионов и воды в просвет дыхательных путей, стимулированию секреции слизи [Wanner А., 1985];
6. блокаде кальциевых каналов мембран [Трофимов В.И., Емельянов А.В., 1995];
7. увеличению количества кортикостероидных рецепторов [Трофимов В.И., Емельянов А.В., 1995; Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В., 1996].

Продолжаются работы по изучению противовоспалительного действия препарата [Choy D.K. et al., 1999] и его воздействия на центральную нервную систему [Muller М. et al., 2000].

Теофиллин широко используется для лечения бронхиальной астмы [Каганов С.Ю. и др., 1989; Чучалин А.Г., 1993; Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В., 1996; Bakran I., 1999; Tanikawa К. etal., 1999; Halterman J.S. et al., 2000; Gluckman T.J. etal., 2000; Пикуза О. И. и др., 2001]. В последние годы роль теофиллина в структуре бронходилататорной терапии уменьшилась за счет использования бета-агонистов, холинолитиков в небулайзерах, применения ингаляционных кортикостероидов [Рябухин Ю.В., Бойко Л.М., 2001]. Существует мнение, что у большинства больных с бронхиальной астмой предпочтение в терапии следует отдавать ингаляционным кортикостероидам [Pauwels R., 1999], а необходимость назначения теофиллина (даже внутривенно) при обострениях бронхиальной астмы спорна [Loriette Y. et al., 1999]. Однако с этим трудно согласиться.

В многочисленных публикациях четко показана связь терапевтического эффекта теофиллина с его концентрацией в сыворотке крови, подчеркивается выраженная вариабельность его фармакокинетики, необходимость индивидуального подбора доз теофиллина для успешного лечения. Для достижения оптимального лечебного эффекта без риска развития побочных реакций определение концентрации теофиллина в сыворотке крови следует проводить неоднократно в течение интервала дозирования. Терапевтический диапазон концентраций чаще всего лежит в пределах 10-20 мкг/мл.

Важность достижения максимальной терапевтической концентрации С_mах теофиллина в крови была подтверждена нами анализом его уровня у больных бронхиальной астмой, получавших различные препараты теофиллина. Несмотря на традиционную дозу различных препаратов теофиллина только у 33% пациентов концентрации теофиллина соответствовали терапевтическому уровню (10-20 мкг/мл), тогда как у 57% больных концентрация теофиллина оказалась недостаточной. Это приводило к малой эффективности терапии. У 10% пациентов, напротив, уровень препарата находился в области токсических концентраций. В связи с этим доза препарата была скорригирована.

Таким образом, контроль концентрации теофиллина в сыворотке крови позволяет снизить риск развития побочных реакций. Для подбора индивидуальных режимов дозирования препаратов теофиллина мы использовали различные методы контроля за концентрацией теофиллина в сыворотке крови. Были использованы методы жидкостной хроматографии высокого давления, сканирующей УФ-слектрофотометрии тонкослойных хроматограмм (совместно с С.Е.Есиповым, 1983; 1986), иммуноферментный метод (совместно с Н.П.Даниловой, Зиганшиным А.С., Бекман Н.И., 1991; 1995). Все эти методы позволяют использовать микроколичества крови, взятой из пальца, и обладают высокой точностью. В последние годы получил распространение иммуноферментный «Тео-Тест», позволяющий быстро исследовать значительное количество проб крови.

Самый распространенный препарат теофиллина в нашей стране эуфиллин, представляющий соединение теофиллина (80%) и этилендиамина (20%). Эффективность эуфиллина, который является теофиллиновым препаратом быстрого действия (высвобождения), была подтверждена нами в группе больных детей (в возрасте от 5 до 14 лет), получавших только этот препарат вне комбинации с другими лекарственными средствами. Бронхиальная астма у половины из их числа была тяжелой, у других больных-средне-тяжелой. Все дети находились в приступном периоде заболевания. Эуфиллин назначали перорально в виде 1% раствора в суточной дозе от 11 до 15 мг/кг. Почти у всех детей был достигнут отчетливый терапевтический эффект. Приступы бронхиальной астмы прекратились, перестали прослушиваться хрипы в легких. Клинически и рентгенологически отмечалось уменьшение эмфизематозного вздутия легочной ткани. Концентрация теофиллина в крови у этих детей находилась в терапевтическом диапазоне, колеблясь от 8,4 до 14,5 мкг/мл (средняя максимальная (С_mах) концентрация составляла 11,9+1,6 мкг/мл). Очень редко не удавалось достичь клинического эффекта.

По данным литературы на концентрацию теофиллина в крови и другие его фармакокинетические параметры влияют многочисленные факторы. Большинство авторов подчеркивают зависимость концентрации теофиллина в крови от использованной дозы препарата. Вместе с тем, имеются сведения об отсутствии корреляции между концентрацией теофиллина и дозой препарата, получаемой на 1 кг массы тела ребенка. Наши данные подтверждают первое положение. Оказалось, что при средней суточной дозе эуфиллина 15,5±1,4 мг/кг массы, полученной внутрь, максимальная средняя концентрация теофиллина (С_mах) была 17,6±1,4 мкг/мл при времени ее достижения от 1,4 до 2,7 ч (в среднем 2,1 ±0,3 ч). При более низкой суточной дозе эуфиллина, равной 9,0±0,7 мг/кг, средние концентрации теофиллина у этих детей были более низкими — 11,2± 1,3 мкг/мл при аналогичном времени достижения С_mах (от 1,9 до 2,8 ч, в среднем 2,4±0,2 ч).

Бронхорасширяющее действие теофиллина по его силе и продолжительности зависит от пути введения. При тяжелых некупирующихся приступах бронхиальной астмы наиболее часто прибегают к внутривенному капельному введению эуфиллина, или, в крайнем случае, к внутривенному (очень медленно!) струйному введению препарата. Внутримышечное назначение эуфиллина нецелесообразно и нежелательно из-за раздражения чувствительных рецепторов кожи и возможности некротических изменений в мышцах. При возникновении на фоне астматических состояний острых приступов удушья, а также при некупирующихся приступах бронхиальной астмы мы использовали внутривенное капельное введение эуфиллина.

Определение концентрации теофиллина при асфиктическом синдроме было проведено у детей в возрасте от З до 14 лет при внутривенном капельном назначении эуфиллина в дозе 4,9±0,3 мг/кг массы тела, позволяющем достигать эффективных концентраций теофиллина в сыворотке крови Время внутривенной инфузии составляло от 1,3 до 1,8 ч (в среднем 1,5±0,1 ч). У всех больных определяли концентрацию теофиллина в крови до внутривенного введения. После окончания инфузии концентрация теофиллина составила до 11,2±0,8 мкг/мл при колебаниях от 9,4 до 13,1 мкг/мл. У всех детей при этом был получен отчетливый терапевтический эффект в виде исчезновения или значительного уменьшения астматических проявлений. Через 2 ч после окончания инфузий отмечалось значительное снижение уровня теофиллина в крови.

Данные литературы указывают на возможность изменения фармакокинетики теофиллина в зависимости от периода бронхиальной астмы. Возможность более низких концентраций теофиллина в приступном периоде заболевания связывают с активацией энзимов на фоне введения больным различных препаратов, в частности бета-2-адреномиметиков, которые по данным литературы, способствуют снижению концентрации теофиллина. Есть также данные об изменении времени достижения С_mах в зависимости от периода заболевания, а именно — тенденция к более быстрой абсорбции теофиллина у детей в приступном по сравнению с межприступным периодом бронхиальной астмы. Наши данные также свидетельствуют о более низкой концентрции теофиллина в крови в приступном периоде бронхиальной астмы.

Таким образом, больные в приступном периоде бронхиальной астмы требуют некоторого увеличения дозировки эуфиллина. Однако при этом необходима известная осторожность и контроль за содержанием теофиллина в крови. Учитывая, что при лечении бронхиальной астмы используется комплекс лекарственных средств, мы проанализировали возможность их влияния на фармакокинетику теофиллина.

Мы не обнаружили влияния на уровень теофиллина в крови преднизолона, получаемого перорально, что согласуется с данными H.AIbin и соавт. (1983), ингаляций бекотида или бекломета, проведения специфической гипосенсибилизации (аллергеном из домашней пыли). Но следует отметить, что сочетание назначения эуфиллина с указанными видами терапии приводило к значительному положительному терапевтическому эффекту. У ряда больных на фоне лечения эуфиллином удалось снизить дозу гормональных препаратов.

В то же время данные литературы предостерегают от одновременного назначения препаратов теофиллина с некоторыми лекарственными средствами. Наиболее часто осложнения описывали при совместном назначении препаратов теофиллина с эритромицином.

Мы отметили изменение фармакокинетики теофиллина при назначении ампициллина: увеличение С_mах и удлинение времени ее достижения.

В последние годы продолжаются исследования о возможности взаимодействия различных лекарственных средств [HatorpV., Thomsen M.S., 2000; Reily J.P., 1999; Stern L. et al., 1999] с препаратами теофиллина, как в смысле изменения фармакокинетики последнего, так и возможности его влияния на эффективность другой терапии.

Нами отмечена выраженная индивидуальная вариабельность фармакокинетики теофиллина, диктующая необходимость индивидуального подбора режимов дозирования и путей введения препарата, а также мониторного контроля за его содержанием в крови больного. Побочные реакции при лечении эуфиллином мы отмечали редко. У единичных больных наблюдались тошнота, рвота, боли в эпигастральной области,тахикардия.

Опыт свидетельствует о том, что эуфиллин, как один из препаратов теофиллина, может быть с успехом использован в терапии бронхиальной астмы у детей [С.Ю.Каганов, О.Н.Тарасова, Н.Н.Розинова, 1989].

В последние годы получили большое распространение препараты теофиллина пролонгированного высвобождения, которые более удобны для приема и более эффективны [Ю.Б.Белоусов, В.В.Омельяновс-кий, 1996; Pauwels R., 1999; Рябухин Ю.В., БойкоЛ.М., 2001]. Главное их преимущество перед эуфиллином в возможности получения равномерных, достаточно высоких (терапевтических) концентраций теофиллина в течение всего интервала дозирования.

В настоящее время существуют многочисленные препараты теофиллина пролонгированного высвобождения. Хороший лечебный эффект мы отметили при применении таких препаратов, как теопэк (без оболочки и с оболочкой), теотард, дурофилин, ретафил, вентакс.

Литература

• Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. — М. — 1993. — С. 222.
• Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания. — М. 1996. — С. 86-89, 93-94.
• Каганов С.Ю., Тарасова О.Н., Розанова Н.Н. Применение эуфиллина при бронхиальной астме у детей. // Вопр. охр. мат. — 1989.- №2. — С. 52-56.
• Пикуза О.И., Зиганшин Л.Е., Кораблева А.А. Фармакоэпидемио-логический анализ терапии бронхиальной астмы у детей. /Мат.9 конгр. педиатров России. — М., 2001. — С. 455.
• Рябухин Ю.В., Бойко Л.М. Сравнительный анализ фармакотерапии у детей с бронхиальной астмой. / Мат.9 конгр. педиатров России. — М., 2001. — С. 499-500. Трофимов В.И., Емельянов А.В.. Медикаментозная терапия бронхиальной обструкции. /В кн.: «Механизмы обструкции бронхов» под ред. Г.Б. Федосеева. 1995. -С. 294-295, 297.
• Ухерецки Г. Клиническое значение исследования функционального состояния
• бета-2-адренергической системы при бронхиальной астме у детей. — Дис…. канд. мед. наук. — М. 1984.
• Чучалин А.Г. Современные подходы к лечению бронхиальной астмы. // Клин, фарма-кол. и терапия. — 1993. — №1. — С. 17-22.
• S.Ali. S.J.Mustafa, W.J.Metzger. Adenosine receptor — mediated bronchoconstriction and bronchial hyperresponsiveness in allergic rabbit model. // Am. J. Phys. Lung. Cell Mol. Physiol.- 1994.- 266,- 3. -p. 10-13.
• Bakran I. Treatment of chronic obstructive pulmonary desease, //Med. Arh. — 1999. — 53. -3, Suppl. 1. — p. 19-22.
• Choy D.K., Ко F., Li S.T. et al. Effects of theophylline, dexamethasone and salbutamol on cytokine gene expression in human peripheral blood CD4 + T cells. // Eur. Rcspir. J. -1999. — 14.-5.-p. 1106-1112.
• Gluckman T.J., Corbridge T. Management of respiratory failure in patients with asthma. // Curr. Opin. Pulm. Med. — 2000. — 6. — 1. — p. 79-85.
• Halterman J.S., Aligne C.A., Auinger P. et al. Inadequate therapy for asthma among children in the United States. // Pediatrics. — 2000. — 105 (1 Pt 3). — p. 272-276.
• Hatorp V., Thomsen M.S. Drug interation stadies with repaglinide: repaglinide on digoxin or thophylline pharmacokinetics and cimetidine on repaglinide pharmacokinetics. //J. Clin. Pharmacol. — 2000. — 40. — 2. — p. 184-192.
• Loriette Y., Labbe A., Heraud M.C. et al. Management of severe acute asthma in children in pediatric urgent and intensive care units. //Rev. Mai. Respir. — 1999. — 16. — 4. — p.  487-494.
• Muller M., Henrich A., Klockenholf J. et al. Effect of ATP and derivatives on neuropile glial cells of leech central nervous system. // Cilia. — 2000. — 1. — 29. — 3. -p. 191-201.
• Pauwels R. Chronic asthma: current policy and therapeutic possibilities in the future. Verh. K. Acad. Geneeskd. Belg. 1999, 61, 5, 607-628.Reily J.P. Safety profile of the proton-pump inhibitors. //Am.J. Health Syst. Pharm. — 1999. — 1. — 56. — 23. — Suppl. 4. -p. 11-17.
• Stem L., Dannon P.N., Hirschmann S. et al. Aminophylline increase seizure length during electroconvulsive therapy. // J. ECT. — 1999. — 15. — 4. — p. 252-257.
• Wanner A. Effect of methylxanthines on air way mucociliary function. // Amer. J. Med. -1985. -79.-N6A.-P. 16-21.