Антагонисты H1-гистаминовых рецепторов в лечении бронхиальной астмы у детей

Гистамин идентифицирован в 1910 году H.Dale и P.Laidlaw и с тех пор считается главным медиатором аллергических нарушений (ринит, бронхиальная астма, крапивница, анафилаксия). Истинный механизм действия гистамина долгое время оставался неизвестным. A.S.F.Ash и H.O.Schild в 1966 г. выдвинули гипотезу, что гистамин действует, по крайней мере, через два подтипа рецепторов: Н1-гистаминовый рецептор и Н12-рецептор, ответственный за желудочную секрецию. В последние годы стало очевидным, что гистамин также является нейротрансмиттером и широко распространен в тканях. Наиболее высокая концентрация отмечается в коже, легких, слизистой желудочно-кишечного тракта. В 1983 г. J.M.Arrang и соавт. идентифицировали новый гистаминэргический рецептор подтипа НЗ. Показано, что НЗ-рецептор, представленный, главным образом, в центральной нервной системе и участвующий в таких функциях как сон/бодрствование, гормональная секреция, кардиоваскулярный контроль и др., может рассматриваться как генеральная регуляторная система и потенциальная мишень для новых терапевтических вмешательств.

Эффекты, опосредуемые Н1-гистаминовыми рецепторами. Гистамин оказывает сильное воздействие на сердечно-сосудистую систему, вызывая расширение артериол, увеличивая проницаемость сосудов, воздействуя на эндотелий посткапилярных венул, расширяя сосуды головного мозга. Локальное внутрикожное освобождение гистамина приводит к местному покраснению кожи в результате расширения сосудов, появлению волдыря в результате повышения проницаемости капилляров и гиперемии в окружающем участке, за счет рефлекторного механизма расширения артериол. Воздействуя на гладкую мускулатуру гистамин, может вызвать сильное сужение бронхов у чувствительных лиц, стимулирует перистальтику желудочно-кишечного тракта. Гистамин усиливает секрецию экзокринных желез — слюнных и бронхиальных, воздействует на эндокринные железы, стимулируя освобождение катехоламинов из хромаффинных клеток надпочечников. Воздействуя на сенсорные нервные окончания гистамин, может вызвать сильный зуд.

S.Weiss и соавт. (1929) одними из первых показали, что внутривенное введение гистамина вызывает приступы затрудненного дыхания у больных с бронхиальной и сердечной астмой, вследствие бронхиальной обструкции и снижения жизненной емкости легких. В то же время у здоровых волонтеров даже токсические дозы гистамина не вызывают бронхиальную обструкцию. Действие же гистамина у больных бронхиальной астмой является следствием повышенной чувствительности к нему [Curry J., 1946]. Способность ингаляций гистамина вызывать бронхоконстрикцию у больных бронхиальной астмой в настоящее время широко используется для измерения реактивности дыхательных путей. В провокационном тесте с гистамином определяется концентрация гистамина, вызывающая падение ОФВ1 на 20% (PC ₂₀).

В серии экспериментов было показано, что гистамин локализуется в тучных клетках и базофилах. Две группы исследователей, независимо друг от друга, открыли реагиновые антитела (IgE) и наличие высокоаффинных рецепторов к ним на тучных клетках [Ishizaka К., IshizakaT., 1967; Johansson S., Bennich H., 1967]. Гистамин — один из главных медиаторов реакций гиперчувствительности I типа, накапливается в гранулах тучных клеток и в базофилах. Освобождение его из гранул может запускаться физическим повреждением тканей, различными химическими агентами, но в наибольшей степени — взаимодействием комплексов антиген-антитело. При аллергических реакциях из предварительно сенсибилизированных тучных клеток гистамин выделяется вместе с вновь образующимися медиаторами такими как лейкотриены и простагландины. Небольшие количества гистамина также могут продуцироваться микроорганизмами, находящимися в дыхательных путях (Branchamella catarhalis, Haemopphilus parainfluenzae, Pseudomonas aeruginosa). При бронхиальной астме эффекты гистамина более разнообразны, чем просто бронхоконстрикция, впервые описанная S.Weiss. Последняя является следствием не только прямого действия гистамина на гладкую мускулатуру, но также стимуляции афферентных сенсорных нервов дыхательных путей. Оба эти эффекта реализуются через Н1-гистаминовые рецепторы. Гистамин также увеличивает секрецию вязкой слизи.

Выделившийся гистамин быстро диффундирует в окружающие ткани и появляется в крови через 2,5 мин, достигает пика через 5 мин, и возвращается к базальному уровню через 15-30 мин. Только 2-3% гистамина экскретируется в неизмененном виде, остальное метаболизируется. При аллергии увеличивается количество свободного гистамина и других медиаторов, которые являются причиной ранних клинических симптомов аллергических реакций в коже (атопический дерматит, крапивница), дыхательных путях (аллергический ринит, бронхиальная астма), пищеварительном тракте (пищевая аллергия).

При развитии аллергических симптомов, нередко очень выраженных и нарушающих состояние ребенка, для оказания быстрой и эффективной помощи используют антигистаминные препараты, блокирующие антигистаминовые рецепторы на клетках и препятствующие дальнейшим аллергическим проявлениям. Антагонисты гистаминовых рецепторов Н1 (Н1-блокаторы) обладают замещенной боковой этиламиновой цепью (как и сам гистамин), связанной с одной или большим числом циклических групп. Сходство между этиламиновой частью гистамина и замещенной этиламиновой структурой Н1 -блокатора позволяет предполагать, что такая конфигурация молекулы имеет значение для взаимодействия с рецептором [Yamashita М. et al., 1991; Borea Р.А. et al., 1986]. Блокаторы Н1-рецепторов действуют путем конкурентного ингибирования, они не влияют существенно на образование и разрушение гистамина [Bousquet J., Campbell A.M. et al., 1996]. Н1-блокаторы при пероральном применении хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Действие их обычно начинается через 15-30 мин, максимальный эффект развивается через 1 ч и длительность действия составляет 3-6 ч, но некоторые современные блокаторы действуют значительно дольше.

Антигистаминный эффект блокаторов Н1-рецепторов отмечается только при повышенной концентрации гистамина. Они блокируют воздействие гистамина на гладкую мускулатуру желудочно-кишечного тракта, эффективно блокируют повышение проницаемости капилляров и раздражение чувствительных нервных окончаний, гиперемию, зуд и чихание, повышенное выделение слизи. Аллергическая реакция мускулатуры бронхов зависит не только от высвобождения гистамина, и одни только антигистаминные препараты на нее существенно не влияют.

Антигистамины, или антагонисты Н1-гистаминовых рецепторов, были открыты Bovet и Staub в 1937 г. С 1940 по 1950 годы антигистаминные препараты рассматривались как “чудодейственные средства” и использовались в лечении заболеваний, сочетающихся с любым аллергическим процессом, включая бронхиальную астму. В 1949 г. H.Herxheimer использовал антигистаминные препараты в лечении бронхиальной астмы, однако ранние антигистамины были неспецифичны и имели побочные эффекты, включая непереносимость и даже бронхоконстрикцию. Антигистаминные препараты оказались полезными и при лечении других аллергических заболеваниях, в том числе сезонной сенной лихорадки, аллергического ринита и конъюнктивита. Хорошо поддаются лечению ими острая и хроническая крапивница, атопический дерматит.

У детей может требоваться более частое, чем взрослым введение антигистаминных препаратов, так как в организме ребенка они имеют более короткий период полураспада. Выделяют несколько классов антигистаминов более или менее эквивалентных по эффективности, но отличающихся по их побочным эффектам. Это позволило отнести первое поколение антигистаминных препаратов к седативным антигистаминам, так как среди побочных эффектов доминировал седативный эффект, что учитывается в дальнейшей дифференциации клинических показаний.

Истинная частота побочных эффектов антигистаминов первого поколения неизвестна. Антигистамины преодолевают гематоэнцефалический барьер и могут приводить к слабости, утомляемости, сонливости, ухудшению когнитивных функций и школьной успеваемости. У детей в возрасте 1-3 лет антигистамины могут оказывать парадоксальный эффект и вызывать раздражительность, нервозность, гиперактивность и судороги. Кроме того, они могут вызывать антихолинергические эффекты — нарушение зрения, сухость слизистых оболочек и др.

В 1950 г. появляются данные, свидетельствующие о том, что антигистаминные препараты не только не полезны при лечении бронхиальной астмы, но могут быть даже опасными, так как повышают вязкость бронхиального секрета и таким образом могут ухудшать течение астмы. В последующие годы антигистаминные препараты не использовались при бронхиальной астме. В течение последних 20 лет с появлением второго поколения лекарств этого класса ситуация изменилась. Антигистамины этого поколения обладают большей специфичностью, длительностью действия и меньшими побочными эффектами. Появились работы, свидетельствующие, что антигистамины не являются опасными в лечении астмы, если пациенты имеют симптомы, которые требуют использования этих препаратов (табл. 16-1).

Антигистаминные препараты второго и третьего поколений могут ингибировать выделение тучными клетками и базофилами провоспалительных медиаторов, оказывая антиаллергическое и антивоспалительное действие, уменьшая явления бронхоспазма. Антигистамины второго поколения получили также название “не метаболитов”, так как препараты метаболизируются после попадания в организм и свое действие оказывают как в качестве исходного вещества (“родительский” препарат”), так и появляющихся активных метаболитов.

Третье поколение антигистаминов — “метаболиты”, включают на сегодня два препарата фексофенадин (Телфаст) и цетиризин (Зиртек). Фексофенадин представляет активный метаболит неседативного Н1-антигистаминного препарататерфенадина, цетиризин — метаболит гидроксизина. Таким образом, в организм попадают уже непосредственно активно действующие вещества.

Фармакологические свойства антагонистов Н1-рецепторов 2-3 поколения (табл. 16-2). Они являются потенциальными и неконкурентными блокаторами Н1-рецепторов, обладают антиаллергической активностью. Их абсорбция не снижается при приеме с пищей, лекарственные взаимодействия не известны.

Таблица 16-1

Таблица 16-2

У этих препаратов отсутствуют седативный и антихолинергический побочные эффекты, влияние на прибавку в массе. Отмечаются быстрое начало действия, длительность эффекта не менее 24 ч, отсутствие тахифилаксии.

Антагонисты Н1-гистаминовых рецепторов применяют для лечения аллергических нарушений у детей уже в течение десятилетий. Их используют для облегчения таких симптомов как чихание, ринит, конъюнктивит, зуд, крапивница, атопический дерматит. Потенциально седативные антигистаминные препараты первого поколения продолжают широко использовать у детей старше 1 года жизни, так как пока отсутствуют регламентирующие документы по применению препаратов второго поколения у детей до 12 лет.

Эффективность антигистаминов при бронхиальной астме у детей не велика, так как гистамин только один из медиаторов, участвующих в патогенезе аллергического воспаления. Однако ранний и поздний бронхоконстрикторный ответ на ингаляцию аллергена сопровождаются увеличением концентрации гистамина в крови. В дополнение к блокаде Hi-рецепторов антигистамины могут стабилизировать тучные клетки, выступать в качестве антагонистов лейкотриенов или тромбоцитактивирующего фактора, улучшать регуляцию бета-2-адренорецепторов, ингибировать аккумуляцию эозинофилов [Peachell Р.Т. etal., 1989; Marone G., 1997]. Все это определяет вклад антигистаминов в эффект терапии бронхиальной астмы.

В некоторых исследованиях показано, что антигистамины предотвращают развитие приступов бронхиальной астмы вызванных гистамином и физической нагрузкой, а также облегчают легкие астматические проявления [Slater J.W. etal., 1999]. Как показано в рамках международной программы ETAC (Early Treatment of the Atopic Child) назначение детям первых лет жизни с экземой и повышенным общим уровнем IgE це-тиризина предотвращало или замедляло развитие бронхиальной астмы [Warner J.О. etal., 1998]. По данным исследований ингибирующих свойств антигистаминов разных поколений на провокационную пробу с гистамином наибольшими потенциальными возможностями в ингибиции бронхоспазма, вызванного гистамином, обладают цетиризин и терфенадин [MaroneG., 1997].

На современном этапе антигистамины при бронхиальной астме у детей могут быть использованы при:

• легкой бронхиальной астме;
• сезонной бронхиальной астме;
• бронхиальной астме вызванной физической нагрузкой;
• сочетании бронхиальной астмы и аллергического ринита (сезонного и круглогодичного);
• у детей с атопическим дерматитом для профилактики развития бронхиальной астмы.

Эффективность антигистаминов при аллергическом рините. Четко показано, что антигистамины существенно уменьшают симптомы аллергического ринита. Нередко отмечается сочетание различных проявлений аллергии у одного ребенка. Около 38% больных с ринитом имеют астму и у 80-90% больных с астмой отмечается сопутствующий хронический ринит. Исследования свидетельствуют о том, что назальная аллергия может играть важную роль в изменении функции нижних дыхательных путей за счет прямого и непрямого действия. Наличие аллергического ринита рассматривается как фактор риска развития бронхиальной астмы. У 80% взрослых и 70% подростков аллергические симптомы со стороны верхних дыхательных путей начинаются раньше или одновременно с началом бронхиальной астмы.

На основе экспериментальных моделей показано, что аллергический ответ со стороны верхних и нижних дыхательных путей при рините и бронхиальной астме сходен. При этом имеют место ранняя и поздняя фазы аллергической реакции. В итоге в аллергический процесс вовлекается весь респираторный тракт. При этом гистамин выступает главным медиатором, а терапия антигистаминами приносит положительный результат.

Эффективность при атопическом дерматите. Хлоропирамин (супрастин), дифенгидрамин (димедрол) и гидроксизин (атаракс), прометазин (дипразин, пипольфен) часто используются для подавления зуда при атопическом дерматите у детей. Антигистамины второго поколения также широко используются при этом заболевании.

Безопасность.

Новое поколение антигистаминов по сравнению с первым реже вызывают побочные эффекты. Эти препараты не увеличивают частоту апноэ у грудных детей, не влияют на функцию центральной нервной системы, что подтверждено исследованиями с оценкой ЭЭГ.

Антигистамины второго поколения имеют особенности фармакокинетики. Так, терфенадин подвергается метаболизму в печени при первом прохождении и превращается в кислый метаболит, активность которого составляет 70% от родительского и, возможно, определяет многие эффекты препарата. Пик концентрации метаболита в плазме достигается через 2,5 ч после приема, с последующим падением. Период полувыведения составляет 3,5 ч. Препарат назначают 2 раза вдень. Метаболизм терфенадина проходит через систему печеночного цитохрома Р-450, которая может блокироваться рядом препаратов. В результате аккумуляция высоко активного, но потенциально токсичного родительского компонента, хотя и редко, но может привести к тяжелым побочным эффектам. У детей до 12 лет зрелость цитохрома Р-450 недостаточная.

Астемизол также подвергается метаболизму цитохромом Р-450, и гидроксилированные метаболиты также активны, как исходное средство. Элиминация родительской фракции и активных метаболитов очень медленная, период полувыведения около 7-9 дней. В результате необходим длительный ежедневный прием препарата для получения стабильного уровня. Соответственно клинический эффект наступает медленно и в случае развития побочного эффекта последний может носить персистирующий характер. Начальная доза не должна превышать 10 мг/сут, так как возрастает опасность побочного действия.

Эбастин (кестин) почти полностью метаболизируется в печени, превращаясь в активный метаболит каребастин. Отличительной особенностью эбастина является быстрое начало действия (максимальная концентрация в крови после однократного приема 10 мг достигается через 2,5 ч. Период полувыведения у детей составляет — 10-11 ч [Simons F.E.R. etal., 1993].

При ежедневном приеме стабильная концентрация достигается через 3-5 дней и составляет 130-160 нг/мл. Связывание с белками плазмы эбастина и коребастина составляет более 95% [Slater J.W. et al., 1999]. Выводится в виде конъюгатов с мочой. При назначении препарата одновременно с приемом пищи уровень в крови возрастает в 1,6-2 раза. Однако это существенно не влияет на клинические эффекты. Было показано [Геппе Н.А. ссоавт., 1999], что эбастин является высокоэффективным препаратом при аллергических ринитах у подростков и приводит к исчезновению симптомов аллергического ринита у 80% детей. В случае недостаточного эффекта эбастина в дозе 10 мг, у детей с выраженными симптомами ринита, дозу препарата увеличивают до 20 мг и удлиняют продолжительность терапии. Эбастин назначают детям старше 12 лет по 10 мг (1 табл.) 1 раз в сутки.

Лоратадин (кларитин) метаболизируется при первом прохождение через печень. В результате его метаболиты (декарбоэтоксилоратадин) рассматриваются как активные, но их активность составляет около 1% от родительского препарата. Период его полувыведения составляет 8-14 ч и для метаболитов 17-24 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в день с быстрым началом действия. Кларитин применяется с возраста 2 лет. Кларитин относится ко второму поколению неседативных блокаторов антигистаминовых рецепторов, не оказывает побочного действия на сердечно-сосудистую систему. Кроме того, регулирует экспрессию ICAM-1 на поверхности эпителиальных клеток. Фармакологическая профилактика развития и прогрессирования бронхиальной астмы является важной задачей педиатрии. В 1996 году в 23 странах начата программа раннего предотвращения развития бронхиальной гиперреактивности и аллергии у детей из групп риска в двойном плацебо-контролируемом исследовании. После 12 месячного лечения лоратадином детей первых лет жизни наблюдение за ними в течение года показало снижение на 33% частоты обструктивного синдрома по сравнению с группой получавших плацебо [Grimfeld A. et al., 2000].

Цетиризин (зиртек) не подвергается выраженному метаболизму при первом прохождении через печень, и не имеет значительных активных метаболитов. Элиминируется через почки, период полувыведения от 8,6 до 9,4 ч. Метаболизм препарата у детей происходит значительно быстрее, чему взрослых. Полураспад препарата у детей моложе 4 лет составляет до 4,9ч, у взрослых 8,6-9,4ч [Nightingale С. Н., 1996, MaroneG., 1997]. Назначают детям с первых лет жизни дважды в день.

Фексофенадин (телфаст) представляет собой конечный активный метаболит терфенадина и относится к самому современному поколению антигистаминов, так называемым метаболитам. Телфаст не претерпевает биотрансформации в печени и поэтому не взаимодействует с другими лекарствами метаболизирующимися печенью. Фексофенадин предназначен для устранения аллергических проявлений. Назначается детям старше 6 лет. Высокая эффективность препарата при аллергических проявлениях определяется снижением экспрессии молекул адгезии (ICAM-1), хемотаксиса эозинофилов, предупреждает гиперреактивность дыхательных путей. Для детей от 6 до12 лет зарегистрирована детская форма в виде таблеток, содержащих 30 мг препарата (1-2 таблетки в сутки). При проведении клинических испытаний было показано, что фексофенадин не влияет на функции центральной нервной системы, не проникает через гематоэнцефалический барьер, не обладает седативным действием, антихолинергической и антиадренергической активностью, быстро начинает действовать.

Рациональное, своевременное назначение базисной терапии бронхиальной астмы и аллергического ринита может обеспечить длительную ремиссию, предотвратить прогрессирование аллергической патологии. У детей с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом, получавших базисную терапию кромогликатом натрия, отмечено положительное действие дополнительного назначения антигистаминного препарата телфаст в дозе 120 мг [Геппе Н.А., 2000; Макарова И.В., 2000]. При этом не только восстановилось носовое дыхание, исчез зуд и ринорея, но и улучшилась бронхиальная проходимость, исчезла необходимость в симптоматической терапии бронхолитиками. Положительный эффект при одновременном назначении этих лекарственных средств можно объяснить суммацией подавления аллергической реакции немедленного типа телфастом с воздействием на клеточное звено аллергического воспаления кромогликатом натрия.

При сочетании бронхиальной астмы и аллергического ринита может использоваться принцип ступенчатого подхода к назначению базисной терапии (схема 16-1).

При легкой или средне-тяжелой бронхиальной астме в сочетании с аллергическим ринитом эффективной является комплексная терапия, включающая кромоны и антигистаминные препараты второго поколения. Уменьшение воспалительного процесса в верхних дыхательных путях, способствует восстановлению носового дыхания, приводит к уменьшению раздражающего действия факторов окружающей среды.

Гипотеза стабилизации тучных клеток антигистаминами появилась около 30 лет тому назад [Seeman R, 1972]. Стабилизация мембраны тучных клеток наряду с неспецифическим действием определяется ингибицией связывания ионов Са с клеточной мембраной и снижения выделения медиаторов аллергии [Radermecker М., 1981]. Недавние исследования это также подтверждают. По мере повышения концентрации препаратов мембрана может потерять структурную устойчивость с последующим выделением преформированных медиаторов. Все это заставляет более пристально оценивать процессы действия лекарственных препаратов в организме ребенка.

Таким образом, эффективность антигистаминов при бронхиальной астме у детей не велика, так как гистамин только один из медиаторов, участвующих в патогенезе аллергического воспаления. Применение их имеет свои показания. При этом используются антигистамины второго поколения, которые обладают большей специфичностью к Н1-гистаминовым рецепторами, длительностью действия и лишены седативного эффекта.

Применение антигистаминов у детей раннего возраста (кларитин, зиртек) с проявлениями атопического дерматита уменьшает риск развития в последующем бронхиальной астмы. Комплексная терапия, включающая кромоны и антигистаминные препараты второго поколения, эффективна при легкой и средне-тяжелой бронхиальной астме в сочетании с аллергическим ринитом. Рациональное, своевременное назначение базисной терапии бронхиальной астмы и аллергического ринита, использование принципа ступенчатого подхода может обеспечить длительную ремиссию, предотвратить прогрессирование аллергической патологии.

Литература

1. Н.А.Гоппе, А.В.Карпушкина, М.Н.Снегоцкая, А.К.Васудеван. Антигнистаминные препараты в комплексной терапии бронхальной астмы и аллергического ринита у детей. // Рос. псд. журн. — 1999, № 4. — С. 45-48.
2. Н.А.Геппс. Антагонисты Н1-рецепторов в лечении бронхиальной астмы у детей. // Consilium modicum. — 2000. — Т.2, №10. — С. 414-418 Макарова И В. Применение препарата Телфаст в лечении аллергических заболеваний дыхательных путей у детей. // Аллергология. — 2000. — №4. — С. 18-20. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». Москва, 1997.
3. Arrang J.-M., Garbarg М., Lanceljt J.-C. et al. Highly potent and selective ligands for histamine H3-receptors. // Nature. — 1987. — 327. — p. 117-23.
4. Asthma and allergic diseases (Phisiology, immunopharmacology and treatment). Ed / G. Marone, K. Frank Austen, S. T. Holgate. — Fifth Internationa] Symposium, Italy, 1997.
5. Ash A.S.F., Scild H.O. Receptors mediating some actions of histamine. // Br J Pharmacol. — 1966.-27. — p. 427-39.
6. Black J.W., Duncan W.A.M. et al Definition and antagonism of histamine H2 receptors. // Nature. — 1972. — 236. — p. 385-90 .
7. Bousquet J., Campbell A.M., Canonica C.W. et al. HI-Receptor Antagonists: Structure and Classification. / In book: Histamine and HI-Receptor Antagonists in Allergic Disease. Ed. F.Estell R. Simons. — New York-Basel-Hong Kong. — 1996. — p. 91-117.
8. Borea P.A., Bcrtolasi V, Gilli G. Crystalographic and conformational studies on histamine Hl-receptor antagonists. //Arzneimittelforschung. — 1986. — 36. — p. 895-9.
9. Curry J. The effect of hystamine on respiratory tract in normal and asthmatic subjects. // J Clin Invest. — 1946. — 25. — p. 785-794.
10. Dale H., Laidlaw P. The phisiological action of bimidazolethiaminc. //J Physiol (London). — 1910. 41. — 318-44. — p. 91.
11. Grimfeld A., Holgate S.T., Adam D. et al Preventia study phase I results: Loratadine treatment reduces wheezihg episodes in children at risk for recurrent upper respiratory upper respiratory infections. — Preventia EAACI abstracts. — 2000.
12. Estell F., Simons R. HI-Receptor Antagonists in Children In book: Histamine and Hl-Receptor Antagonists in Allergic Disease. — Ed. F.Estell R. Simons. — New Yorc-Basel-Hong Kong. — 1996. — part 12. — p. 329-56.
13. Herxheimer H. Antihistamines in bronchial asthma. // Br Med J. — 1949. — 2. — p. 901. Ishizaka K., Ishizaka T, Terry W. Antigen structure of E globin and reaginic antibody. // J Immunol. — 1967. — 99. — p. 849-858.
14. Kaplan A.P. Allergy (Second ed.). -N.Y. — 1997.
15. Malick A., Grant J.A. Antihistamines in the treatment of asthma. //Allergy. — 1997. 52(34 Supple). — p. 55-66.
16. Marone G Milestones in the biology and pharmacology of Hl-receptop antagonists. // Allergy 1997, 52 (34 Supple) 7-13
17. Nightingale C.H. Treating Allergic Rhinitis with Second-Generation Antihistamines.Pharmacotherapy. — 1996. -16. — 5. — p. 905-914.
18. Johansson S.,Bennich H. Immunological studies of an autosomal myeloma protein. // Immunology. — 1967. — 99. — p. 849-858.
19. Pcachell P.T., Pearce F.L. Divalent cation dependence of the inhibition by phenotiazincs of mediator release from mast cells. // Br J Pharmacol. — 1989. — 97. — p. 547-55.
20. Radcrmecker M. Inhibition of allergen-mediated hystamine release from human cells by ketotufen and oxatomidc; comparison with other Hl-antohistamines. // Respiration. -1981.-41. -p. 45-55.
21. Seeman P. The membrane actions of anaesthetics and tranquillizers. // Pharmacol Rev. -1972.- 24.-p.;583-655.
22. Slater J.W., Zechnich A.D., Haxby D.G. Second-Generation Antihistamines. // Drugs. -1999.-57 (1).-p. 31 47.
23. Simons F.E.R., Watson W.T.A., Simons K.J. Pharmacokinctiks and pharmacodynamics of ebastine in children. // J.Paediatr. — 1993. — Vol. 122, — p. 641-646.
24. Warner J.O., Businco L., Diepgen T.L. et al Allergic factors assosiated with the development of the asthma and the influence of cetirizine in a double-blinde, randomised, placebo-controlled trial^A First results ofETAC. //Pediatr Allergy Immunol. 1998. -9. — p. 1 lb-124.
25. Weiss S., Robb G., Ellis C The systemic effects of histamine in man. // Arch Heart J. -1929.-4,-p. 664-691.
26. Yamashita M., Ito S et al Biochemical characterization of histamine Hl-receptor in bovine adrenal medulla. // Biochem Biophys Res Commun. — 1991. -177. — p. 1233-1239.