Патофизиология углеводного обмена

Углеводы составляют обязательную и большую часть пиши человека (около 500 г/сут). чему способствует их широкое распространение в природе в качестве продуктов питания. Значение углеводов для организма определяется несколькими факторами. Прежде всего следует подчеркнуть значение углеводов в энергетическом обмене.

Углеводы — богатый источник энергии, наиболее легко вовлекаемый в обмен и используемый организмом. В организме при сгорании 1 г углеводов выделяется 4 ккап, поэтому потребление 400—500 г углеводов в сутки обеспечивает необходимые затраты при основном обмене (1 600 ккал). При окислении углеводов образуются макроэрги — АТФ, креатинфосфат. Другое важное свойство углеводов — способность их запасаться в депо, откладываясь в виде гликогена в печени, почках и в виде жира — в печени, жировой и других тканях. Особенно следует подчеркнуть роль гликогена печени, так как именно его постоянный распад до глюкозы (гликогенолиз) с выделением последней в кровь позволяет поддерживать необходимый уровень глюкозы в крови в течение суток независимо от приемов пиши. Существует дополнительный источник пополнения гликогена печени и глюкозы крови — гликонеогенез, который означает превращение дезаминированных остатков аминокислот, глицерола и лактата в глюкозу. Особая роль принадлежит углеводам в обеспечении энергией ЦНС, так как глюкоза единственный источник энергии для мозга. Потребность центральной нервной системы в глюкозе составляет 80 мг/мин, или I15 г/сут. Печень вырабатывает 130 мг/мин, или 187 г/сут глюкозы. Следовательно, ЦНС использует 60% глюкозы печени. Примерно 2 % обмена углеводов приходится на гексозомонофосфатный путь, в результате которого в организме образуются пентозы и НАДФ, участвующие в синтезе нуклеиновых кислот, АТФ, жирных кислот, фолиевой кислоты, холестерина, стероидов и др. Углеводы входят также в состав сложных молекул — клеточных рецепторов, ферментов, гормонов, антигенов и др. Наконец, из моносахаридов в организме синтезируются гликозаминогликаны — мукополисахариды. составляющие основу аморфного вещества соединительной ткани.

Нарушения переваривания и всасывания углеводов в пищеварительном тракте.

Экзогенные углеводы поступают в организм в виде поли-, ди- и моносахаридов. Их расщепление в основном происходит в двенадцатиперстной кишке и тонком кишечнике, соки которых содержат активные амилолитические ферменты — панкреатическую амилазу и олигосахаридазы — мальтазу, сахаразу, лактазу и другие, являющиеся ферментами мембранного и внутриклеточного пищеварения.

Углеводы расщепляются до моносахаридов и всасываются. Однако целлюлоза и некоторые растительные углеводы не подвергаются гидролизу. В толстой кишке под действием бактерий из них образуются органические кислоты, спирты и углекислый газ, являющиеся стимуляторами перистальтики. При патологии расщепление и всасывание углеводов может нарушаться. Основными причинами являются заболевания кишечника и дефицит амилолитических ферментов (например, врожденная недостаточность лактазы). При этом может развиться углеводное голодание с тенденцией к гипогликемии, а из-за усиления брожения в кишечнике — осмотическая диарея. В тяжелых случаях это приводит к эксикозу и гипотрофии.

Нарушения промежуточного обмена углеводов.

Углеводы, поступив в организм, активно участвуют в различных процессах, основными из которых являются следующие:

• гликолиз в тканях до пировиноградной или молочной кислот с синтезом минимального количества АТФ;
• окисление в тканях в цикле Кребса в присутствии кислорода до конечных продуктов — углекислого газа и воды с синтезом максимального количества АТФ;
• пентозофосфатный путь окисления глюкозы, синтез рибозо-5-фосфата и НАДФН₂;
• гликонеогенез в печени; синтез и распад гликогена в печени.

Все эти процессы могут нарушаться при патологических состояниях организма.

Патологическое усиление распада гликогена происходит при сильном возбуждении ЦНС (импульсы к гликогенсодержащим клеткам идут по симпатическим нервным путям), при повышении количества гормонов, стимулирующих гликогенолиз (глюкагона, адреналина, тиреоидных гормонов). Усиление распада гликогена при одновременном увеличении потребления мышцами глюкозы происходит при тяжелой мышечной нагрузке. Синтез гликогена может изменяться в сторону снижения или патологического усиления.

Снижение синтеза гликогена происходит при тяжелом поражении клеток печени (при гепатитах, циррозах, отравлении печеночными ядами), когда нарушается т гликогенообразовательная функция. Причем снижается синтез гликогена как из глюкозы, так и из неуглеводных продуктов (например, из молочной кислоты), т.е. происходит нарушение гликонеогенеза. Синтез гликогена снижается при гипоксии, так как в условиях гипоксии уменьшается образование АТФ, необходимой для синтеза гликогена. При уменьшении в организме содержания гликогена развивается гипогликемия, а энергетический обмен переходит на жировой и белковый. В результате может развиться интоксикация кетоновыми телами и потеря пластического материала клетками.

Патологическое усиление синтеза гликогена ведет к его избыточному накоплению в органах и тканях и повреждению их. Это происходит при гликогенозах (гликогенной болезни), в основе которых лежит врожденный дефицит ферментов, катализирующих распад или синтез гликогена. Гликогенозы наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Как правило, они проявляются вскоре после рождения. Описано 12 типов гликогеноза, часть из них очень редкие.

Гликогеноз I типа.

Гепатонефромегальный гликогеноз, или болезнь Гирке, встречается наиболее часто. В основе этой патологии лежит врожденный дефицит в печени и почках фермента глюкозо-6-фосфатазы. Данный фермент отщепляет свободную глюкозу от глюкозо-6-фосфата, что делает возможным ее трансмембранный переход из клеток печени и почек в кровь. При недостаточности глюкозо-6-фосфатазы в клетках печени и почек (особенно в ядре клеток) накапливается гликоген. Размеры печени п почек увеличиваются. Развивается гипогликемия. Больные вынуждены очень часто принимать пищу. Возрастает содержание в крови молочной кислоты, в которую при дефиците глюкозо-6-фосфатазы усиленно переходит глюкозоб-фосфат. Развивается метаболический ацидоз. Больные дети, как правило, рано умирают от интеркуррентных заболеваний или ацидотической комы.

Гликогеноз II типа.

Генерализованный гликогеноз, или болезнь Помпе, развивается при врожденном дефиците кислой 1,4-глюкозидазы. Этот фермент содержится в лизосомах. Он отщепляет глюкозные остатки от молекул гликогена и расщепляет мальтозу. В лизосомах клеток различных тканей и органов накапливается гликоген, который оттесняет цитоплазму, заполняет всю клетку и разрушает ее. Симптомы гликогеноза данного типа появляются через несколько суток или недель после рождения. Отложение гликогена в языке ведет к его увеличению, в диафрагме — к нарушению дыхания и т.д. Ведущим симптомом является увеличение сердца (кардиомегатия) вследствие отложения в нем гликогена. Больные дети рано умирают от сердечной недостаточности.

Гликогеноз III типа.

Болезнь возникает при полной или частичной недостаточности фермента амило-1,6-глюкозидазы, по проявлениям напоминает гликогеноз I типа (гипогликемия, мышечная слабость, кетоз). Однако прогноз благоприятный, гак как в пубертатном периоде развитие болезни замедляется.

Гликогеноз IVтипа.

Это диффузный гликогеноз, сопровождающийся циррозом печени. В основе его лежит врожденный дефицит фермента D-1,4-глюкано-глюкозилтрансферазы, обеспечивающего ветвление гликогена. В печени, селезенке и других тканях накапливается измененный гликоген с малым числом точек ветвления. Функция органов, в особенности печени, нарушается. Признаки гликогеноза проявляются вскоре после рождения. Развиваются цирроз печени и желтуха, выражена гипогликемия. Больные дети обычно погибают на первом году жизни.

Кроме рассмотренных типов гликогенозов существуют более редкие, а также смешанные формы.

Нарушения обмена углеводов в тканях могут вызвать следующие патологические факторы:

• гипоксические состояния, наблюдающиеся при недостаточности кровообращения, дыхания, при анемиях и др. В тканях преобладает анаэробный путь окисления углеводов, накапливаются молочная и пировиноградная кислоты. Содержание молочной кислоты возрастает в несколько раз. В тканях молочная кислота ускоряет диссоциацию оксигемоглобина, расширяет коронарные сосуды, т. е. оказывает при гипоксии определенное компенсаторное влияние. Длительно существующий избыток лактата действует отрицательно, так как развивается метаболический ацидоз со всеми соответствующими последствиями;
• гиповитаминоз B₁. Тиамин является источником коферментов для энзимов, участвующих в обмене углеводов. При его недостатке нарушается декарбоксилирование и окисление пировиноградной кислоты с помощью ацетилкоэнзима А, так как витамин В, (тиамин) входит в состав пируватдекарбоксилазного комплекса. В результате углеводы не превращаются в липиды, стероиды, ацетилхолин. Из-за угнетения транскетолазы угнетается пентозный цикл. При дефиците α-кетоглутаратдегидрогеназы происходит накопление α-кетоглутаровой кислоты и прекращается образование макроэргических фосфорных соединений в виде АТФ, КФ и др. Возникает метаболический ацидоз и энергодефицит, нарушается работа ионных насосов в ЦНС, сердечной, мышечной тканях и др.

Нарушение регуляции обмена углеводов.

Обмен углеводов в организме регулируют нервная и эндокринная системы. Нейроны так называемого «сахарного центра» расположены в коре головного мозга, в чечевицеобразном ядре полосатого тела, в области писчего пера продолговатого мозга. Главными гормонами обмена углеводов являются инсулин и четыре контринсулярных гормона — глюкагон, адреналин, гормон роста (сомятотропный гормон — СТГ) и глюкокортикоиды. Меняющееся количество сахара в крови служит мощным раздражителем регулирующих систем. В норме уровень глюкозы колеблется не более чем на 30 %. Уменьшение содержания сахара в крови, а следовательно, и в тканях ведет к возбуждению симпатической нервной системы и секреции контринсулярных гормонов, прежде всего глюкагона. При этом усиливается распад гликогена в печени (под действием глюкагона и адреналина), усиливается глюконеогенез (влияние глюкокортикоидов и глюкагона), усиливается распад белков и жиров (реакция на глюкагон, косвенно — СТГ и глюжокортикоиды), уменьшается потребление глюкозы мышечной и жировой тканями (влияние глюкокортикоидов и СТГ). В результате глюкоза накапливается в крови и уровень ее возрастает до нормы. Повышение уровня сахара в крови вызывает секрецию инсулина за счет активации окончаний блуждающего нерва и секреции ацетилхолина, а также в результате непосредственного воздействия на β-клетки островков Лангерганса, являющиеся сенсорами глюкозы. Многие нейропептиды, образующиеся в желудочно-кишечном тракте, повышают чувствительность β-клеток к стимулирующим импульсам; наиболее активным из них является желудочный ингибиторный пептид. При этом влияние контринсулярных гормонов на углеводный обмен уменьшается. Инсулин способствует утилизации глюкозы печенью и синтезу в ней гликогена, а также увеличивает поступление глюкозы в поперечнополосатую мышечную и жировую ткани, где глюкоза превращается в гликоген (в мышцах) и в жир — триглицериды (в жировой ткани). В результате этих процессов глюкоза уходит из крови на периферию и уровень глюкозы понижается до нормальных величин (3,3 — 5,5 ммоль/л крови). Таким образом, регуляция энергетического обмена свидетельствует о том, что ближайшие результаты гипогликемии гораздо опаснее для жизни, чем последствия гипергликемии (незаменимость глюкозы как источника энергии для ЦНС). Поэтому гипогликемический гормон — инсулин — «выступает соло», тогда как его основные антагонисты (глюкагон, адреналин, СТГ и глюкокортикоиды), защищающие организм от гипогликемии, «выступают квартетом».

Концентрация глюкозы в крови как комплексный показатель интенсивности обмена углеводов в организме является чрезвычайно важным показателем и часто меняется при патологических состояниях.

Гипогликемия.

Понижение уровня сахара крови ниже нормального называют гипогликемией. Она развивается в результате недостаточного поступления сахара в кровь, ускоренного его выведения из крови или комбинации этих факторов.

Уровень глюкозы у новорожденных детей обычно ниже, чем у детей старшего возраста, особенно, если масса новорожденного ниже 2 500 г. Этот уровень часто снижен у младшего из новорожденных близнецов.

Гипогликемия у новорожденных (неонатальная гипогликемия) развивается в течение нескольких суток или часов после рождения. Ее развитию способствует охлаждение ребенка. Гипогликемия обусловлена лабильностью механизмов регуляции углеводного обмена. У ребенка в период голодания после рождения резко возрастает гликогенолиз, в результате запас гликогена в печени уменьшается. Гипогликемия может быть резко выраженной, когда уровень глюкозы в крови снижается до 1 ммоль/л и даже менее. У ребенка появляются тремор, цианоз, возбуждение, иногда судороги.

Неонатальная гипогликемия может привести к тяжелым отдаленным последствиям: отставанию в интеллектуальном развитии, атрофии зрительного нерва, снижению остроты зрения.

К другим причинам гипогликемии относятся:

• передозировка инсулина при лечении сахарного диабета;
• повышенная продукция инсулина при гиперфункции инсулярного аппарата поджелудочной железы (при его гиперплазии, при инсулиноме);
• недостаточность продукции гормонов — СТГ (при гипопитуитаризме), тироксина (при микседеме), глюкокортикоидов (при болезни Аддисона);
• недостаточное расщепление гликогена при гликогенозах;
• мобилизация большого количества гликогена из печени, невосполняюшаяся алиментарно;
• поражение клеток печени (при острых и хронических гепатитах, циррозах);
• углеводное голодание (алиментарная гипогликемия);
• нарушение всасывания углеводов в кишечнике.

К недостатку глюкозы особенно чувствительна ЦНС: при гипогликемии резко снижается потребление мозгом кислорода. При продолжительной и часто повторяющейся гипогликемии в нервных клетках происходят необратимые изменения. Сначала нарушаются функции коры головного мозга, а затем и среднего мозга.

Компенсаторно возрастает секреция гормонов-антагонистов инсулина — в первую очередь глюкагона, адреналина, обеспечивающих распад гликогена и быстрое (в течение нескольких минут) поступление глюкозы из печени в кровь.

При уровне сахара в крови 4— 3 ммоль/л развиваются тахикардия, тремор рук (эффект адреналина), чувство голода (возбуждение вентролатеральных ядер гипоталамуса в результате низкого уровня глюкозы крови), а также появляются симптомы поражения нервной системы: слабость, раздражительность, повышенная возбудимость, чувство страха. При нарастающей гипогликемии к этим симптомам присоединяется притупление чувствительности. Иногда появляются галлюцинации.

При падении уровня глюкозы в крови ниже 3,0—2,5 ммоль/л резко нарушается деятельность ЦНС. Возникают судороги типа эпилептических. Может развиться коматозное состояние. Судороги имеют определенное компенсаторное значение, так как способствуют расщеплению гликогена мышц. При этом из образовавшейся молочной кислоты в печени синтезируется глюкоза и уровень сахара в крови возрастает.

Гипергликемия. Повышение уровня сахара в крови выше нормального называется гипергликемией. Данное состояние может развиваться в физиологических условиях и при этом имеет приспособительное значение, так как обеспечивает доставку тканям энергетического материала. В зависимости от этиологического фактора различают несколько типов гипергликемии.

Алиментарная гипергликемия развивается после приема большого количества легкоусвояемых углеводов (сахар, конфеты, мучные изделия и др.). При этом из кишечника быстро всасывается большое количество глюкозы, превышающее возможности печени и других тканей ассимилировать ее. Избыток углеводов действует на рецепторы желудка и кишечника и рефлекторно вызывает ускорение расщепления гликогена в печени, что также способствует повышению уровня сахара в крови. Если он превышает 8,88 ммоль/л (почечный порог), то сахар появляется в моче.

Нейрогенная (эмоциональная) гипергликемия возникает при эмоциональном возбуждении, стрессе, боли, эфирном наркозе. Процесс возбуждения из коры головного мозга иррадиирует на подкорковую область. Импульсы по симпатическим путям идут к печени, где усиливают гликогенолиз.

Гипергликемия при судорожных состояниях (при эпилепсии, столбняке) развивается в результате расщепления гликогена мышц и образования больших количеств молочной кислоты, из которой в печени синтезируется глюкоза.

Гормональная гипергликемия — это, как правило, длительное, хроническое повышение глюкозы в крови, сопровождающее нарушения функций эндокринных желез, гормоны которых участвуют в регуляции углеводного обмена.

Такой вид гипергликемии наблюдается при сахарном диабете (при абсолютном или относительном уменьшении содержания инсулина), глюкагономе (повышении выработки глюкагона), феохромоцитоме (увеличении выработки адреналина), гигантизме и акромегалии (избытке СТГ), болезни Иценко—Кушинга (повышении секреции глюкокортикоидов) или при длительном применении больших доз глюкокортикоидных гормонов в лечебных целях.

Гипергликемпя при недостаточности инсулина является наиболее выраженной и стойкой, так как выпадает гипогликемический эффект, присущий только инсулину. Механизмы гипогликемического действия инсулина следующие:

увеличение поглощения глюкозы печенью, так как инсулин стимулирует синтез гликогена, активируя глюкокиназу. Глюкоза свободно поступает в печень, но без преобладания активности глюкокиназы будет превалировать эффект глюкозо-6-фосфатазы и глюкоза будет уходить из печени обратно в кровь. Таким образом, наличие инсулина будет обеспечивать отложение глюкозы в виде гликогена (печень поглощает около 55% поступившей глюкозы), а распад гликогена будет тормозиться;

увеличение поступления глюкозы в мышцы и жировую ткань, в которых инсулин стимулирует превращение глюкозы в гликоген (в мышцах) и в жир (в жировой ткани в виде триглицеридов). Без инсулина поступление глюкозы в эти ткани значительно снижается, т. е. они — инсулинзависимые ткани.

Итак, инсулин снижает уровень глюкозы в крови («перегоняет» ее в печень, мышцы и жировую ткань), приводя к гипогликемии. Дополнительно инсулин стимулирует синтез и подавляет распад жиров и белков. В основе такого действия инсулина лежит несколько очень быстрых процессов, развивающихся в течение нескольких секунд: гиперполяризация клеточной мембраны, выход из клетки ионов Н⁺, вход ионов К⁺ увеличение транспорта глюкозы в клетку. Спустя несколько минут возникают быстрые эффекты: активация или торможение многих ферментов, в результате в клетке начинают преобладать анаболические процессы в обмене белков, жиров и углеводов. Медленные эффекты протекают в течение многих минут и часов: увеличение поглощения аминокислот клетками, увеличение или торможение синтеза ферментов, приводящее к преобладанию молекул ферментов, участвующих в анаболических реакциях. Наконец, самые медленные эффекты длятся в течение часов и суток: митогенез и размножение клеток (инсулин ускоряет синтез соматомединов в печени и действует синергично с ними).

Инсулин, оказывая стимулирующее влияние на гликолиз, цикл Кребса и пентозный цикл, обеспечивает клетки необходимой энергией и веществами для жизнедеятельности. Следует напомнить, что поступление глюкозы в мозг не зависит от инсулина (ЦНС, гонады, надпочечники, эритроциты и глаза — инсулиннезависимые ткани), но зависит от уровня глюкозы в крови. Поэтому некомпенсированный гипогликемический эффект инсулина представляет для ЦНС такую же опасность, как гипоксия. Гипогликемическому действию инсулина противостоят четыре контринсулярных гормона:

• Глюкагон стимулирует распад гликогена в печени, позже — усиливает гликонеогенез, увеличивает расщепление белков и жиров, снижает синтез жира.
• Адреналин усиливает распад гликогена в печени и липолиз в мышечной и жировой ткани, повышает скорость гликогенолиза в скелетной мускулатуре, что приводит к увеличенному выходу лактата и способствует глюконеогенезу, увеличивает секрецию глюкагона.
• Глюкокортикоиды стимулируют глюконеогенез в печени, активируя ферменты гликонеогенеза, уменьшают использование глюкозы мышцами (снижается чувствительность тканей к инсулину), повышают секрецию глюкагона, стимулируют действие адреналина в процессе липолиза.
• Гормон роста (СТГ) уменьшает утилизацию глюкозы тканями (снижается чувствительность тканей к инсулину), усиливает липолиз (за счет повышения чувствительности адипоцитов к тоническим литическим стимулам симпатической нервной системы и действию адреналина и тиреоидных гормонов), активирует ферменты, разрушающие инсулин.

Таким образом, действие этих ферментов за счет прежде всего мобилизации запасов энергетических веществ (гликогена и жиров), превращения белков в глюкозу и перевода мышц на использование жиров в качестве энергии (уменьшение соотношения «углеводы/жиры» в крови снижает использование мышцами глюкозы) способствует гипергликемии.

Нарушения углеводного обмена при сахарном диабете.

Недостаточность инсулина лежит в основе заболевания сахарным диабетом. Это тяжелое хроническое заболевание занимает первое место среди эндокринной патологии и третье место как причина смерти (после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний). Смерть может наступить из-за острых (кома) или поздних осложнений диабета.

Выделяют следующие клинические формы диабета:

• сахарный диабет 1-го типа (по старой терминологии инсулинзависимый сахарный диабет), характеризующийся аутоиммунной деструкцией β-клеток, обычно приводящей к абсолютной инсулиновой недостаточности;
• сахарный диабет 2-го типа (инсулиннезависимый диабет), характеризующийся резистентностью к инсулину с относительной инсулиновой недостаточностью;
• другие специфические типы, обусловленные разными генетическими дефектами Р-клеток (MODY) или генетическими дефектами в действии инсулина;
• вторичный, или симптоматический, диабет, сопровождающий эндокринные заболевания с гпперпродукцией контринсулярных гормонов акромегалию, болезнь Иценко—Кушинга и другие заболевания поджелудочной железы, например панкреатиты, а также развивающийся на фоне лечения глюкокортикоидами. В эту же группу входит диабет беременных, возникающий во время беременности.

Этиология сахарного диабета.

Многочисленные исследования показывают, что сахарный диабет 1-го типа и сахарный диабет 2-го типа имеют различное генетическое происхождение. Возникновение первого связывают с HLA-регионом на 6-й хромосоме, регионом гена инсулина на 11-й хромосоме и др. В результате, как полагают, полигенного и рецессивного наследования детерминируется предрасположенность клеток поджелудочной железы к повреждению. Для сахарного диабета 2-го типа характерен доминантный характер наследования, и данный тип диабета не имеет характерного сочетания с системой генов главного комплекса гистосовместимости. В этиологии сахарного диабета 1-го типа имеет значение вирусная инфекция (эпидемический паротит, цитомегалия, врожденная краснуха и др.). Полагают, что эти вирусы первично инициируют повреждение (β-клеток у лиц с генетической предрасположенностью к такому повреждению. Развивается инсулит с лимфоидной инфильтрацией, накоплением интерлейкина-1 и γ-интерферона и последующей деструкцией измененных (β-клеток. Возможно также, что повреждающему действию вируса предшествует повреждение мембраны β-клеток различными химическими веществами в субпороговых концентрациях.

Генетическая предрасположенность при сахарном диабете 2-го типа играет более значительную роль, чем при диабете 1-го типа. Переедание и связанное с ним ожирение являются внешними факторами, способствующими развитию диабета 2-го типа. Употребление избыточного количества пиши приводит к гиперсекреции инсулина, повышение уровня которого в крови способствует уменьшению количества рецепторов к инсулину в тканях и развитию инсулинорезистентности. В дальнейшем к относительной недостаточности инсулина может присоединиться абсолютная недостаточность из-за декомпенсации β-клеток. Однако этот путь развития сахарного диабета 2-го типа не единственный, так как патогенетически данное заболевание представляет собой гетерогенную группу нарушений обмена веществ, поэтому он имеет значительную клиническую неоднородность и менее изученный патогенез.

Патогенез сахарного диабета 1-го типа.

Это аутоиммунное заболевание проявляется тогда, когда спустя несколько лет после его начала погибло около 90% (3-клеток. Вначале можно думать только о существовании генетической предрасположенности, потом развертывается аутоиммунное поражение β-ктеток при нормальной продукции инсулина, затем — прогрессивное снижение числа β-клеток при нормальном уровне глюкозы в крови и только спустя еще какое-то время — развернутая клиническая картина сахарного диабета. Следовательно, лечение в этом случае возможно лишь в виде заместительной терапии инсулином. В связи с пониманием патогенеза заболевания в настоящее время предлагается подозревать сахарный диабет при наличии натощак в капиллярной или венозной крови глюкозы выше 6,1 ммоль/л. Если у этой группы больных при помощи углубленного обследования выявляют сахарный диабет на ранних стадиях развития, то соответствующее лечение поможет спасти большинство β-клеток и предотвратить осложнения заболевания.

Клиническая картина диабета в стадии выраженных симптомов весьма характерна. Больные предъявляют жалобы на сухость во рту, полидипсию (чрезмерную жажду), полиурию (обильное мочеотделение), похудание (при сахарном диабете 1-го типа), полифагию (усиление аппетита), наклонность к инфекции (частые фурункулезы и другие гнойничковые заболевания кожи), слабость, сонливость. При обследовании выявляют гипергликемию (более 5,5 ммоль/л) и глюкозурию (порог реабсорбции глюкозы в почках — 8,88 ммоль/л), которая служит причиной полиурии (осмотический диурез).

Патогенез симптомов.

Абсолютный или относительный дефицит инсулина приводит к энергетическому голоданию мышечной и жировой тканей. В норме недостаток в энергетических субстратах пополняется за счет гликогенолиза в печени в результате активизации эффектов контринсулярных гормонов. Вместе с дефицитом инсулина это приводит к глубоким расстройствам углеводного, жирового и белкового, а также водно-электролитного обменов.

Углеводный обмен. В печени, мышцах уменьшается образование гликогена и поступление глюкозы в жировую ткань (при сахарном диабете 1-го типа), усиливается под влиянием глюкагона и адреналина распад гликогена в печени и мышцах, что приводит к гипергликемии и лактацидемии.

Белковый обмен.

Преобладают процессы распада белка, особенно в лимфоидной ткани и в мышцах, что сопровождается увеличением содержания аминокислот и мочевины в крови, потерей организмом азота, развитием иммунодефицита и снижением репаративных процессов.

Жировой обмен.

Происходит значительное «истощение» жировых депо. В печени увеличивается содержание жиров, большая часть которых в отсутствие инсулина окисляется в печени только до ацетил-КоА, из которого затем образуются кетоновые тела — ацетоуксусная и β-оксимасляная кислоты и ацетон. В крови возрастает уровень свободных жирных кислот. Это приводит к угнетению использования мышцами глюкозы, а следовательно, способствует гипергликемии и секреции контринсулярных гормонов. Кроме того, в печени в избытке начинают образовываться липопротеины очень низкой плотности.

Вод но-электролитный обмен. При отсутствии инсулина и усиленном распаде белков клетки теряют калий. Экскреция кетоновых тел почками уменьшает содержание в организме связанных оснований, что ведет к дополнительной потере натрия. Это означает ослабление ионного «скелета» внеклеточной жидкости и соответственно прогрессирующее уменьшение способности организма удерживать воду. Дегидратации способствует полиурия, обусловленная гипергликемией и увеличением содержания мочевины в крови. Полиурия обычно не превышает 3—4 л, но в некоторых случаях достигает 8 —9 л в сутки.

Сухость во рту, сильная жажда связаны, с одной стороны, с обезвоживанием организма, а с другой — с повышением концентрации в крови натрия и осмотически активных веществ — глюкозы, мочевины. При диабете наблюдается также угнетение функции слюнных желез. Снижение массы тела при декомпенсированном сахарном диабете 1-го типа наблюдается вследствие преобладания процессов катаболизма белков и жиров для обеспечения энергетических потребностей организма и усиленного гликонеогенеза.

Для диабета характерно развитие острых и поздних осложнений. Острые осложнения диабета, как правило, не развиваются спонтанно. Необходимы провоцирующие факторы, к которым можно отнести неправильный расчет дозы инсулина (при диабете 1-го типа), смену препарата, заболевание, травму, стресс и др. Одним из наиболее грозных осложнений сахарного диабета является развитие комы (табл. 9.1).

Патогенез кетоацидотической комы.

Для комы характерны потеря сознания, исчезновение рефлексов, падение артериального давления, появление периодического дыхания типа Куссмауля, резкое снижение тургора кожных покровов, мягкие глазные яблоки, запах ацетона изо рта. Ведущими факторами патогенеза являются недостаток инсулина и гиперсекреция контринсулярных гормонов, особенно глюкагона. В результате гликонеогенеза и гликогенолиза при диабетическом кетоацидозе резко возрастает выделение печенью глюкозы — до 1 000 г в день, что в 3 раза превышает количество глюкозы, выделяемой печенью при голодании. Происходит активное поступление в печень свободных жирных кислот (из-за усиления липолиза) и кетогенных аминокислот (из-за усиленного распада белка), что способствует нарастанию кетогенеза. Накопление кетоновых тел в крови приводит к кетозу, а затем к кетоацидозу. При тяжелом кетоацидозе развивается резистентность к инсулину (образуется порочный круг), обусловленная высоким уровнем свободных жирных кислот, высокими концентрациями контринсулярных гормонов и самим ацидозом (ионами Н⁺). Наиболее высока концентрация ацетона. Он повреждает клетки, растворяя их структурные липиды. Кетоновые тела вызывают отравление клеток, подавление ферментов. Резко угнетается деятельность ЦНС. Уже в ранней стадии диабетического кетоацидоза появляются тошнота и рвота, что способствует его усугублению. Истощаются щелочные резервы, pH крови еще больше падает. Гипергликемия, кетонемия и азотемия приводят к полиурии, потере натрия, калия, хлора, бикарбонатов и дегидратации. Развивается клеточная дегидратация и уменьшение объема крови. Гиповолемия вызывает снижение почечного кровотока, обусловливая ряд последствий:

• рост азотемии;
• уменьшение секреции и выделения ионов Н⁺;
• снижение синтеза бикарбонатов почками;
• нарушение обмена фосфора, кальция и магния.

Таким образом, ведущими звеньями патогенеза являются: клеточная дегидратация и потеря внутриклеточных ионов; общая дегидратация и потеря электролитов; гипоксия; кетонемия и метаболический ацидоз; интоксикация. Развивается диабетическая кома, как правило, медленно, в течение нескольких дней или недель. Достигнув значительных величин, диабетический кетоацидоз затем быстро (спустя 1 — 2 сут) приводит к коме и гибели больного, если лечение не проводится.

Патогенез гиперосмолярной комы.

Этот вид комы встречается чаще у лиц с сахарным диабетом 2-го типа. Гиперосмолярная кома развивается более медленно, чем кетоацидотическая. Она характеризуется резкой дегидратацией, возникновением обратимых очаговых неврологических нарушений, нарастающим расстройством сознания. Отсутствие кетоацидоза при гиперосмолярной коме связано с тем, что остаточная секреция инсулина, недостаточная для того, чтобы ликвидировать гипергликемию, вполне достаточна, чтобы ингибировать ли-полиз. Высокая дегидратация, характерная для этого вида комы, также снижает кетогенез. Кроме того, гиперосмолярность угнетает липолиз и высвобождение свободных жирных кислот из жировой ткани, снижает секрецию инсулина в ответ на гипергликемию (порочный круг). Дегидратация при гиперосмолярной коме выражена значительно сильнее, поэтому и сердечно-сосудистые нарушения у этих больных более выражены. Отмечается повышенная склонность к различным нарушениям свертываемости крови, артериальным и венозным тромбозам.

Патогенез лактатацидотической комы.

Данный вид комы встречается при диабете значительно реже. Может развиться у больных с сердечной и почечной недостаточностью, заболеваниями печени, легких, а также при шоке, кровопотере, сепсисе. При таких состояниях, сопровождающихся значительной тканевой гипоксией, образование молочной кислоты превалирует над процессами ее утилизации печенью. Ацидоз вызывает нарушение возбудимости и сократимости миокарда, а также парез периферических сосудов, в результате развивается коллапс. Вследствие ацидоза у больных наблюдается шумное дыхание Куссмауля.

Поздние осложнения диабета.

К таким осложнениям относятся микро-ангиопатия (ретинопатия, нефропатия); макроангиопатия; нейропатия; катаракта.

В основе патогенеза микроангиопатий, нейропатии и катаракты лежат следующие процессы.

Во-первых, при длительной и высокой гипергликемии развивается гликозилирование белков организма. Глюкоза включается в белки сыворотки крови, клеточных мембран, липопротеинов низкой плотности, белки периферических нервов, коллагена, эластина и хрусталика. Изменение структуры белков базальной мембраны, повышенное содержание их в эндотелиальных клетках, коллагене аорты и базальной мембране почечных клубочков могут не только нарушать функцию клеток, но и способствовать образованию антител (иммунных комплексов) к измененным белкам сосудистой стенки, которые могут принимать участие в патогенезе диабетической микроангиопатии.

Во-вторых, происходит нарушение функции инсулиннезависимых клеток. Глюкоза пропорционально своей концентрации поступает в эти клетки, где она, не подвергаясь фосфорилированию, превращается под влиянием фермента альдозредуктазы в циклический спирт — сорбит. Накопление избыточного количества сорбита в клетках нервной системы, хрусталика, поджелудочной железы, почек, стенках сосудов, перецитах сетчатки увеличивает осмотическое давление, вызывая клеточный отек, и создает условия для нарушения функции клеток различных органов, тканей, способствуя нарушению микроциркуляции.

Патогенез макроангиопатий.

Макроангиопатия характеризуется образованием на эндотелии артерий крупного и среднего калибра атеросклеротических бляшек, которые могут кальцифицироваться и изъязвляться, способствуя локальному тромбообразованию, окклюзии просвета сосуда с развитием инфаркта миокарда, нарушений мозгового кровообращения, сухой гангрены нижних конечностей. Эти нарушения ведут к более раннему развитию атеросклероза у больных диабетом. Диабет может ускорить этот процесс по крайней мере тремя путями:

1. под действием избыточного количества гормона роста может усиливаться пролиферация гладкомышечных клеток артерий;
2. повышенный синтез тромбоксана способствует адгезии тромбоцитов и выделению митогена;
3. при диабете как одно из проявлений характерной липидемии повышен уровень липопротеинов низкой плотности и снижено содержание липопротеинов высокой плотности. В результате пагубный эффект липопротеинов низкой плотности усиливается.

Принципы патогенетической терапии.

Основной принцип лечения сахарного диабета заключается в нормализации нарушения обмена веществ, а критериями компенсации нарушений обмена служат отсутствие глюкозы в моче и нормализация уровня сахара в крови в течение суток. При этом улучшаются показатели жирового, белкового и водно-солевого обмена. Больным инсулинозависимым диабетом необходимы соответствующая диета и препараты инсулина, т.е. заместительная гормонотерапия. Больным в сочетании с ожирением рекомендуется диета с ограничением калорийности и меньшим содержанием углеводов, а также терапия препаратами, нормализующими углеводный обмен (бигуаниды, производные сульфанилмочевины).

Принципы лечения диабетической комы.

Общая схема лечения включает: нормализацию углеводного обмена (инсулинотерапия); восстановление нормального вне- и внутриклеточного электролитного состава и водного баланса; восстановление нормального кислотно-основного состояния: выполнение лечебных мероприятий, направленных на восстановление и поддержание функций внутренних органов (сердца, почек, легких и др.).

Гораздо реже по сравнению с нарушениями обмена глюкозы встречаются нарушения обмена других видов углеводов. К этим нарушениям относятся: пентозурия (выделение с мочой пентоз), фруктозурия (выделение с мочой фруктоз), галактозурия (выделение с мочой галактозы) и др. Эти виды патологии зачастую обусловлены врожденным недостатком ферментов, участвующих в обмене данных веществ.