Антилейкотриеновые препараты в терапии детей, больных бронхиальной астмой


Экспериментальные данные подтверждены результатами клинических наблюдений. Так, повышение уровня цистеиниловых лейкотриенов было обнаружено в плазме крови, жидкости бронхоальвеолярного лаважа и образцах мокроты, полученных от больных бронхиальной астмой при обострении заболевания или после провокации аллергеном [Wenzel S.E. et al., 1995]. Кроме того, несколько групп исследователей показали повышение уровня ЛТЕ4 в моче больных после экспозиции аллергена [Drazen J. et al., 1992] и обострений ночной астмы [Bellia V. и соавт., 1996]. В других исследованиях было продемонстрировано, что нарастание уровня ЛТЕ4 в моче у больных астмой идет параллельно с увеличением бронхоконстрикции, а снижение — с уменьшением бронхоспазма [Kumlin М. et al., 1992].

В Московском НИИ педиатрии и детской хирургии при использовании метода высокоэффективной жидкостной хроматографии было показано высвобождение лейкотриенов из лейкоцитов периферической крови под воздействием специфического аллергена: у больных атопической бронхиальной астмой спектр медиаторов характеризовался высоким уровнем высвобождения цистеиниловых лейкотриенов, в приступном периоде заболевания определялся наиболее мощный бронхоконстриктор — ЛTD4. На этой основе разработана методика диагностики сенсибилизации in vitro, позволяющая обследовать больного в любом периоде заболевания [Святкина О.Б. etal., 1987].

Наряду с иммунологическими стимулами существенное влияние на продукцию лейкотриенов оказывают медикаментозные воздействия, в частности — нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), обладающие способностью подавлять синтез циклооксигеназы с переключением процесса метаболизма арахидоновой кислоты на липоксигеназный, ведущий, как было отмечено ранее, к гиперпродукции лейкотриенов. К этой группе препаратов относятся широко применяемые, в том числе — в педиатрической практике, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, диклофенак, индометацин, пироксикам и другие. Шунтирование метаболизма арахидоновой кислоты в направлении синтеза лейкотриенов лежит в основе формирования так называемой “аспирино-вой” астмы. Термин “аспириновая” астма в значительной мере условен, так как вызывать характерный симптомокомплекс наряду с аспирином могут и другие нестероидные противовоспалительные препараты. Удельный вес непереносимости медикаментов этой группы среди больных астмой колеблется в широких пределах [Sonneville А., 1998] и представляет значительную клиническую проблему в рамках бронхиальной астмы [Szczeklik А., 1997]. Характерной особенностью этой формы заболевания является развитие наряду с тяжелой бронхиальной астмой и непереносимостью аспирина хронической риносинусопатии, в отдельных случаях — полипоза носа (“аспириновая триада”). Помимо быстрого развития бронхоспазма употребление нестероидных противовоспалительных препаратов вызывает у таких больных риноррею, конъюнктивит, высыпания на коже, рвоту. Как правило, эти пациенты страдают тяжелой формой заболевания, и применение указанных препаратов может представлять непосредственную угрозу их жизни [Каганов С.Ю. и со-авт., 1999; Stevenson D.D., Simon R.A., 1988]. Тяжесть клинических проявлений “аспириновой” бронхиальной астмы определяет необходимость длительного назначения кортикостероидов у этой категории больных. Установлено, что все перечисленные здесь клинические эффекты определяются патофизиологическим действием медиаторов воспаления, в первую очередь — лейкотриенов [Holgate S.T., 1997; Sampson А.Р. etal., 1997].

Сотрудниками отдела пульмонологии и лаборатории клинической мембранологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии было показано, что у детей с “аспириновой” бронхиальной астмой наблюдается высвобождение лейкотриенов из лейкоцитов периферической крови при стимуляции их индометацином in vitro. У больных атопической бронхиальной астмой, толерантных к индометацину и аспирину, лейкотриены в супернатанте стимулированных индометацином клеток не определялись.

Таким образом, приведенные данные демонстрируют важную роль лейкотриенов в патогенезе атопической бронхиальной астмы. Действие лейкотриенов реализуется через специфические рецепторы, расположенные в тканях организма. Поначалу предполагалось существование одного рецептора для всех пептидосодержащих лейкотриенов (ЛТС4, ЛTD4, ЛТЕ4)- Цис ЛТ,. Вместе с тем, в последние годы появились экспериментальные данные, позволяющие предполагать существование Цис ЛТ2 на макрофагах, клетках гладкой мускулатуры бронхов, мозгового вещества надпочечников [Takasaki J. et al., 2000].

Современный взгляд на бронхиальную астму как хроническое воспалительное заболевание, определил новые подходы к ее лечению. Основу фармакотерапии заболевания в настоящее время составляют лекарственные средства, позволяющие блокировать различные этапы аллергического воспаления. Одним из таких направлений является нейтрализация патофизиологических эффектов лейкотриенов. Это может быть достигнуто двумя способами — ингибированием образования этих медиаторов, а также блокированием специфических рецепторов, расположенных в органах-мишенях. Предотвратить образование лейкотриенов из арахидоновой кислоты можно как путем блокирования фермента 5-липоксигеназы, так и при подавлении или изменении структуры специфического белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP — fivelipoxygenase activating protein). Исходя их этого, препараты с антилейкотриеновым действием также могут быть разделены на две группы: ингибиторы синтеза лейкотриенов и блокаторы специфических лейкотриеновых рецепторов [Drazen J., 1998].

К препаратам первой группы относится зилеутон (Ziflo).

Препараты второй группы включают зафирлукаст(АссоШе), пранлукаст (Ultair), монтелукаст (Singulair). Противовоспалительные эффекты антагонистов ЛТ-рецепторов подтверждаются в эксперименте уменьшением количества эозинофилов в циркулирующей крови и бронхиальной лаважной жидкости, снижением уровня эозинофильного катионного белка, уменьшением экспрессии IL-5 на клетках воспаления [Hojo М. et al., 2000].

В России зарегистрированы антагонисты ЛТ-рецепторов — препараты монтелукаст (Singulair) производство фирмы Merck Sharp & Dohme и зафирлукаст (Accolate) производство фирмы Astra-Zeneca. [Регистр лекарственных средств России. “Энциклопедия лекарств”, 2001]. По этому изданию даны показания и способы применения препаратов, их дозировки у детей.

Монтелукаст — Сингуляр (Singulair) относят к лекарственным средствам интермедиантного типа. Фармакологическое действие. Является селективным и высоко специфичным антагонистом рецептора цистеиниловых лейкотриенов (ЦИС ЛТ,), — наиболее мощных медиаторов хронического воспаления, поддерживающего гиперреактивность бронхов при бронхальной астме; уменьшает бронхоконстрикцию, снижает сосудистую проницаемость, уменьшая отек и выработку бронхиального секрета.

Фармакокинетика.

После приема внутрь монтелукаст быстро и достаточно полно абсорбируется. Средняя биодоступность препарата при приеме через рот составляет 64%-73%. Прием пищи не влияет на абсорбцию монтелукаста. Максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 3-4 ч после приема таблетки (10мг монтелукаста) в оболочке или через 2-2,5 ч после приема жевательной таблетки, содержащей 5 мг монтелукаста. В крови препарат на 99% связывается с белками плазмы. Элиминация препарата происходит преимущественно путем билиарной экскреции. Средний период полувыведения препарата у взрослых составляет от 2,7 до 5,5 ч. В неизмененном виде препарат аккумулируется минимально [Singulair Product Package Insert, 1998] . Монтелукаст демонстрирует дозозависимый ответ. Минимальная клинически эффективная доза у взрослых составляет 10 мг. Препарат не обладает дозозависимой токсичностью: проводившееся в ранних исследованиях назначение 200 мг препарата в сутки не оказывало токсического влияния при использовании в течение нескольких недель.

Клиническая эффективность и безопасность препарата доказаны в мультицентровых клинических испытаниях по использованию монтелукаста у взрослых больных с легкой и средне-тяжелой бронхиальной астмой, при бронхоспазме, вызванном физической нагрузкой, при “аспириновой” бронхиальной астме [Left J.A. etal., 1998]. Клинические испытания эффективности и безопасности монтелукаста у детей проводились у больных с легкой, средне-тяжелой бронхиальной астмой, атакже в группе больных с посленагрузочным бронхоспазмом [Кпогг В. et al., 1999] .

Состав и форма выпуска. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой: в упаковке 7, 14 и 28 штук. Каждая таблетка содержит 10 мг монтелукаста. Прочие ингредиенты: микрокристаллическая целлюлоза, одноводная лактоза, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат; пленочное покрытие: гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид, железа оксид красный, карнаубовый воск.

Таблетки жевательные: в упаковке 7, 14 и 28 штук. Каждая таблетка содержит 5 мг монтелукаста. Прочие ингредиенты: маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, железа оксид красный, натрия кроскармеллоза, вишневый корригент, аспартам, магния стеарат.

Фармакодинамика. Монтелукаст вызывает быстрое улучшение самочувствия больных и уменьшение симптомов астмы, сопровождающееся снижением потребности в β2-агонистах, уже после приема первой дозы препарата. После 12 недель лечения монтелукастом в дозе 10 мг один раз в день (на ночь) у взрослых пациентов отмечено существенное повышение ОФВ, в сравнении с группой, получавшей плацебо [Reiss T.F. et al., 1996]. Было также отмечено существенное уменьшение дневных симптомов астмы, уменьшение количества ночных пробуждений вследствие приступов, повысилась оценка качества жизни пациентами, получавшими препарат, в сравнении с больными, получавшими плацебо. В контролируемом исследовании длительностью 1 год не было отмечено формирования привыкания к монтелукасту [Bjermer L. et al., 2000]. У пациентов, получавших однократно монтелукаст в дозе 10 мг/сут в сравнении с группой, получавшей плацебо, отмечено значимое уменьшение снижения посленагрузочного уровня ОФВ,. Этот эффект появлялся в конце дозировочного интервала (через 20 ч после приема таблетки) и наблюдался в течение всего периода лечения (12 нед.). У больных, получавших ингаляционные кортикостероиды, включение в комплекс терапии монтелукаста вызывало значимое повышение ОФВ, в сравнении с группой лиц, получавших только беклометазон. В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [Reiss T.F. et al., 1997] использование монтелукаста в течение 12 недель позволило снизить дозу кортикостероидов в среднем на 47% в сравнении с 30% в группе получавших плацебо. В целом, после 12-недельного периода лечения 40% пациентов, получавших монтелукаст, могли полностью освободиться от использования кортикостероидов, тогда как в группе получавших плацебо такие пациенты составили лишь 29%. У пациентов с “аспириновой” астмой, 87% из которых получали кортикостероиды внутрь и/или в ингаляциях, добавление к лечению монтелукаста позволило добиться существенного повышения ОФВ, и снижения потребности в β2-агонис-тах [Kuna Р. etal., 1997].

Изучение клинической эффективности и безопасности монтелукаста у детей 6-14 лет, получавших ежедневно однократно 5 мг монтелукаста в виде жевательной таблетки, продемонстрировало результаты, аналогичные таковым полученным у взрослых пациентов [Garde J.F. и соавт., 2000]. Исследование посленагрузочного бронхоспазма у детей, получавших монтелукаст, продемонстрировало его ингибирующий эффект в конце дозировочного интервала [VolovitzB., 1999]. Наблюдение детей в возрасте 6-16 лет с бронхиальной астмой различной тяжести, получавших монтелукаст на фоне базисной терапии, проведенное в России [ТомиловаЛ.Б. и соавт., 2000], также продемонстрировало высокую клиническую эффективность препарата, в особенности — у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой. С.В.Лукьянов и соавт. (2000), наблюдавшие пациентов от 6 до 14 лет с бронхиальной астмой различной тяжести, отметили у них под действием монтелукаста снижение выраженности индуцированного внутриклеточного подъема концентрации ионов кальция в эозинофилах.

Показания. У детей монтелукаст применяют для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы, в том числе:

  • для предупреждения приступов бронхиальной астмы в дневное и ночное время;
  • для лечения бронхиальной астмы у пациентов с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте;
  • для предупреждения бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой.

Противопоказаниями к приему препарата являются повышенная чувствительность к входящим в него компонентам, возраст до 6 лет. Побочные действия. Боли в животе, тошнота, головная боль, гриппоподобный синдром, кашель, синусит, фарингит, повышение трансаминаз в сыворотке крови. Лекарственные взаимодействия: Совместим с кортикостероидами (аддитивный эффект). Фенобарбитал на 40% снижает площадь под кривой концентрации. Способ применения и дозы. Внутрь, не зависимо от приема пищи один раз в день на ночь; взрослым и детям старше 15 лет -10 мг монтелукаста (1 таблетка в оболочке); детям от 6 до 14 лет — 5 мг монтелукаста (1 жевательная таблетка).

Меры предосторожности. Необходимо четко соблюдать режим приема препарата, рекомендуется продолжать лечение и после значимого улучшения. Не следует применять для купирования острых астматических приступов (не заменяет ингаляционных бронходилататоров); при появлении терапевтического эффекта (обычно после первой дозы) число ингаляций бронходилататоров в течение суток может быть уменьшено. Особые указания. Жевательная таблетка 5 мг содержит фениланин, что требует особого внимания при использовании у больных с фенилкетонурией.

Зафирлукаст-Аколат (Accolate) относят к лекарственным средствам интермедиантного типа. Фармакологическое действие. Конкурентно блокирует лейкотриеновые рецепторы и предупреждает сокращение бронхов под влиянием соответствующих лейкотриенов — ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4.

Фармакокинетика. После приема внутрь препарат всасывается медленно и недостаточно полно, достигая максимальной концентрации в плазме через 3 ч. Биодоступность после приема таблетки составляет 100%. При назначении препарата одновременно с приемом пищи биодоступность препарата снижается на 40%. Более 99% зафирлукаста связывается с белками плазмы (преимущественно — с альбуминами), достигая концентрации в плазме 0,25-10 мкг/мл. Период полувыведения составляет 10 ч, что определяет необходимость двукратного приема препарата.

В организме зафирлукаст подвергается гидроксилированию (цитохром Р-450), гидролизу, N-ацетилированию, что приводит к образованию неактивных метаболитов: 10% препарата выводится с мочой, 89% — с фекалиями.

Клиническая эффективность и безопасность препарата доказана в мультицентровых клинических испытаниях по использованию зафирлукаста у взрослых больных с легкой и средне-тяжелой бронхиальной астмой [Suissa S. et al., 1997], холодовым бронхоспазмом [Israel Е. et al., 1996], у больных с тяжелой астмой, получавших высокие дозы ингаляционных кортикостероидов [Virchow J.С. etal., 1997]. Безопасность и эффективность применения аколата у детей до 12 лет не изучена. Состав и форма выпуска. В 1 таблетке, покрытой оболочкой, содержится зафирлукаста 20 или 40 мг; в блистере 14 штук, в упаковке — 2 и 4 блистера.

Фармакодинамика. В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании изучалось влияние 20 мг зафирлукаста на развитие после-нагрузочного бронхоспазма: при приеме плацебо снижение ОФВ, составило 36%, тогда как при приеме зафирлукаста ОФВ, снизился только на 21,6% [Finnerty J.P. et al., 1992]. Двойное слепое плацебо контролируемое исследование клинической эффективности зафирлукаста на протяжении 13 недель у взрослых больных с легкой бронхиальной астмой продемонстрировало уменьшение дневных симптомов астмы на 26,5% в сравнении с 13,3% в группе плацебо; использование больными β2-агонистов также снизилось на 22,3%, тогда как в группе плацебо увеличилось на 7% [Fish J.E. et al., 1997]. В 13-недельном исследовании с применением различных доз зафирлукаста (4, 10, 20, 40 и 80 мг) продемонстрирован дозозависимый эффект; при этом более выраженный положительный эффект получен у пациентов с более тяжелым течением болезни [Tashkin D.P. et al., 1997]. Наиболее оптимальной признана доза 20 мг дважды в сутки, хотя у ряда пациентов постепенное увеличение дозы до 40 мг дважды в сутки может дать дополнительный эффект. Продемонстрировано, что прием 40 мг препарата за 2 ч до нагрузки аллергеном позволяетзначительноуменьшить эффекты ранней и поздней фазы бронхоконстрикции [Taylor I.K. et al., 1991 ].

Показаниями к применению монтелукаста являются профилактика приступов и поддерживающая терапия бронхиальной астмы, в том числе — при неэффективности бета-агонистов.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к препарату, возраст до 12 лет.

Побочные действия.

Головная боль, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, повышение уровня сывороточных трансаминаз, простудные инфекции у пожилых пациентов, аллергические реакции (крапивница, ангионевротический отек), появление сыпи и волдырей. W.J.Calhoun (1998) отмечает, что среди всех пациентов (около 4000 человек), получавших зафирлукаст, зафиксировано 12 случаев синдрома Черджа-Стросса (4 из них подтверждены гистологически). Автором отмечено, что все эти случаи касаются пациентов, получавших ранее системные стероиды в высоких дозах.

Лекарственные взаимодействия. Совместное назначение с β2-агонистами, антихолинергическими бронходилятаторами, антигистаминными препаратами и ингаляционными кортикостероидами не изменяет фармакокинетических характеристик зафирлукаста; назначение одновременно с теофиллинами снижает концентрацию зафирлукаста в плазме на 30%, концентрация теофиллина при этом остается неизменной. Ацетилсалициловая кислота повышает (в 1,5 раза), а эритромицин (на 40%) снижает уровень препарата в плазме крови. Зафирлукаст увеличивает эффект варфарина (удлиняет максимальное протромбиновое время примерно на 35%).

Способ применения и дозы. Внутрь, не одновременно с пищей; детям старше 12 лет — 20 мгх2 раза в сутки. Допустимо увеличение суточной дозы до максимальной — 80 мг (40 мг х2 раза в день).

Меры предосторожности. Препарат не предназначен для купирования острых приступов бронхиальной астмы. Не рекомендуется назначать препарат при нарушении функции печени.

Таким образом, использование препаратов — антагонистов лейкотриеновых рецепторов при бронхиальной астме у детей патогенетически обосновано и имеет перспективы в педиатрической практике. Вместе с тем, следует учитывать, что наиболее оправданным является применение препаратов этой группы в комплексе с ингаляционными стероидами, являющимися до настоящего времени “золотым стандартом” лечения бронхиальной астмы [Л.С.Булкина, А.Г.Чучалин, 1998].

Литература
  1. Булкина Л.С., Чучалин А.Г. Антилейкотриеновые препараты в лечении бронхиальной астмы. // Рус. мед. журн. — 1998. — Т.6, №17. — С. 1116-1120.
  2. Евсюкова Е.В., Федосеев Г.Б. Роль метаболитов арахидоновой кислоты в механизмах аллергических реакций. // Аллергология. 2000, №4.-С. 21 26.
  3. Каганов С.Ю., Нестеренко В.Н., Погомий Н.Н. Аспириновая астма. В кн.: Бронхиальная асма у детей. / Под ред. С.Ю.Каганова. — М.: Медицина, 1999. — С. 228- 235.
  4. Лукьянов С.В., Духанин А.С. Середа Е.В. и др. Состояние кальциевого обмена в полиморфноядерных лейкоцитах у детей с бронхиальной астмой и влияние на него терапии монтелукастом (сингуляром). // Педиатрия. — 2000. — № 5. — С. 58-60.
  5. Регистр лекарственных средств России “Энциклопедия лекарств”. — М., “РЛС”, 2001.
  6. Святкина О.Б., Круглый Б.И., Погомий Н.Н. и др. Исследования высвобождения лей-котриенов из лейкоцитов у детей при атопических состояниях. // Иммунология. -1987.-№3.-С. 23-31.
  7. Томилова Л.Б., Настаушева Т.Л., Жмаев А.Ф. и др. Эффективность сингуляра при бронхиальной астме у детей. // Мат. Конф. “Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии”. — М., 2000. — С. 162.
  8. van Aalderen W.M.C., Sprikkelman А.В., Hoekstra М.О. Is childhood asthma an inflammatory disease. // Allergy — 1999. Spp 49. — v. 54. — p. 62-67.
  9. Bellia V., Bonanno A, Cibella F. et al. Urinary leukotriene E4 in the assessment of nocturnal asthma // J. Allergy Clin. Immunol. — 1996. — v. 97. — p. 735-741.
  10. Bisgaard H. Role of leukotrienes in asthma pathophysiology. // Pediatr. Pulmonol. 2000. -30(2).-p. 166-176.
  11. Bjermcr L., Bisgaard H., Bousquet J. et al. Montelukast or salmeterol combined with an inhaled steroid in adult asthma: design and rationale of a randomized, double-blind comparative study (the IMPACT Investigation of Montelukast as a Partner Agent for Complementary Therapy-trial). // Respir. Med. — 2000. — 94(6). — p.612-621.
  12. Calhoun W.J. Summary of clinical trials with zafirlukast //Am.J.Respir.Crit.CareMed. -1998.-v.157.-S238-S246.
  13. Cohen P., Noveral J.P., Bhala A. et al. Leukotriene D4 facilitates airway smooth muscle cell proliferation via modulation of the IGF axis. // Am. J. Physiol. 1995. — v. 269. -L 151-L157
  14. Cookson W.O.C.M. Genetic aspects of atopic allergy. // Allergy — 1998. — №45. — Vol. 53. — p. 9-14.
  15. Dahlen S., Hasson G., HendquistR. et al. Allergen challenge of lung tissue from asthmatics elicit bronchial constraction that correlates with release of leukotriene C4, D4, and E4. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. — 1983. — v. 80. -№6. — p. 1712-1716.
  16. Diamant Z., Hiltermann J.T., van Rensen E.L. et al. The effect of inhaled leukotriene D4 and methacholine on sputum cell differentials in asthma. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1997.-v. 155.-p. 1247-1253.
  17. Drazen J., O’Brien J., Sparrow D. et al. Recovery of leukotriene E4 from the urine of patients with airway obstruction. // Am. Rev Respir. Dis. -1992. — v. 146. — p. 104—108.
  18. Drazen J. Clinical pharmacology of leukotriene receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1998. -157. — S.233-S.237.
  19. Finnerty J.P., Wood-Baker R., Thompson H., Holgate S.T. Role of leucotrienes in exercise-indused asthma: inhibitory effect of ICI 204, 219, a potent leukotriene D4 receptor antagonist. // Am. Rev. Respir. Dis. — 1992. — v. 145. — p. 746-749.
  20. Fish J.E., Kemp J.P., Lockey R.F. et al. Zafirlukast for symptomatic mild-to-moderate asthma: a 13-week multicenter study. // Clin. Ther. — 1997. — v. 19(4). — p. 675-690. Ford-Hutchinson A., Bray M, Doig M. et al. Leukotriene B4, a potent chemokinetic and aggregating substance released from polymorphonuclear leukocytes. //Nature. — 1980. -v. 286.-p. 264-265.
  21. Garde Garde J.F., Haro E., Sanchez-Lucas C., Garde Noguera J. Antileukotrienes. Their use in pediatrics. // Allergol Immunopathol (Madr). 2000. — 28(3). — p. 136-143. Henderson W. Role leukotrienes in asthma. // Ann. Allergy. — 1994. — v. 72. — p. 272-278. Hojo M., Suzuki M, Maghni K., Hamid Q., Powell W.S., Martin J.G. Role of cysteinyl leukotrienes in CD4(+) T cell-driven late allergic airway responses. // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2000. 293(2). — p. 410-416.
  22. Holgate S.T., Dahlen S.E. From SRS-A to Leukotrienes: The Dawning of aNew Treatment.Blackwell Science Ltd, Oxford. — 1997.
  23. Holt P.G., Haining S., Nelson D. J., Sedgwick J.D. Origin and steady-state of class II MHC-bearing dendritic cells in the epitelium of the conducting airways. // J. Immunol. — 1994. -v. 153. -p. 256-261.
  24. Ishikawa J., Ichinosc M., Miura M. et al. Involvement of endogenous tachykinins in LTD4-induced airway responses. // Eur. Respir. J. — 1996 — v. 9. p. 486-492. Israel E., Lavins B.J., Miller C.J., Cobn J. Effect of zafirlukast on cold-air-induced bronchoconstriction in patients with bronchial asthma (Abstr). // Eur.Respir.J. — 1996. -v. 9. — (Suppl. 23). — 51S.
  25. Kay A. Asthma and inflammation // J. Allergy Clin. Immunol. -1991. — v. 86. -p. 893-910.
  26. Knorr B., Larson P, Nguyen H.H. et al. Montelukast dose selection in 6- to 14-year-olds: comparison of single-dose pharmacokinetics in children and adults. // J. Clin. Pharmacol.-    1999.- 39 (8).-p. 786-793.
  27. Kumlin M., Dahlen B., BjarckT. et al. Urinary excretion of leukotriene E4 and 11-dehydro-thromboxane B2 in response to bronchial provocations with allergen, aspirin, leukotriene D4, and histamine in asthmatics. //Am. Rev. Respir. Dis. — 1992. — v. 146. — p. 96-103. Kuna P., Malmstrom K., Dahlen SE. et al. Montelukast (MK-0476), a CysLT, receptor antagonist, improves asthma control in aspirin-intolerant asthma patients. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1997. — v. 155 (4). — A.975. Abstr.
  28. Leff J.A., Busse W.W., Pearlman D. et al. Montelukast, a leukotriene-receptor antagonist, for the treatment of mild asthma and exercise-induced bronchoconstriction. // N. Engl. J. Med. — 1998. — v. 339(3). — p. 147-152.
  29. Menz G., Ying S., Durham S.R. et al. Molecular consept of IgE-initiated inflammation in atopic and nonatopic asthma. // Allergy. — 1997. — Suppl (45). v. 53. — p. 15-21.
  30. O’Hickey S.P., Hawksworth R.J., Fong C.Y. et al. Leukotrienes C4, D4, and E4 enhance histamine responsiveness in asthmatic airways. // Am. Rev. Respir. Dis. — 1991. — v.144.  p. 1053-1057.
  31. Perkins R.S., Lindsay M.A., Barnes P.J. and Giembycz M.A. Early signalling events implicated in leukotriene B4 activation of the NADPH oxidase in eosinophils: Role of
  32. Са2+, protein kinase С and phospholipases С and D. // Biochem. J. — 1995. — v. 310. — p. 795-806.
  33. Reiss T.F., Chervinsky P, Edwards T. et al. Montelukast (MK-0476), a CysLT, receptor antagonist, improves the signs and symptoms of asthma over a 3 month treatment period. // Eur.Respir.J. — 1996. — v. 9(23). — p. 273. Abstr.
  34. Reiss T.F., Sorkness C.A., Strieker W., et al. Effects of montelukast
  35. (MK-0476), a potent CysLT, receptor antagonist, on bronchodilatation in asthmatic subjects treated with or without inhaled corticosteroids. // Thorax. 1997. — v. 52. — p. 45-48.
  36. Sampson A.P., Cowbum A.S., Sladck K. et al. Profound overexpression of leukotriene C4 synthase in bronchial biopsies from aspirin-intolerant asthmatic patients. // Int. Arch. Allergy Immunol. — 1997. — v. 113. — p. 355-357
  37. SonnevilleA. Asthma and aspirin.//Allerg. Immunol. (Paris) 1998,- 30(4).-p. 117-119.
  38. Stevenson D.D., Simon R.A. Aspirin sensitivity: respiratory and cutaneous manifestations. // In: Allergy, Principles and Practice. (Ed. E.Middleton, Jr. C.E. Reed, E.F.Ellis, N.F.Adkinson, J.W.Yunginger). Mosby, St.Louis. — 1988. p. 1537-1554.
  39. Stewart A.G. and Harris T. Platelet-activating factor may participate in signal transduction processes in rabbit leukocytes. // Lipids. — 1991. — v. 26. — p. 1044—1049.
  40. Suissa S., Dennis R., Ernst P. et al., Effectiveness of the leukotriene receptor antagonist zafirlukast for mild-to-moderate asthma: a randomized, double blind, placebo-controlled trial. // Ann.Intern.Med. — 1997. — v. 126. — p. 177-183.
  41. Szczeklik A. Mechanism of aspirin-induced asthma. // Allergy. — 1997. — v. 52. — p. 613-619.
  42. Tashkin D.P., Nathan R.A., Howland W.C. et al. Eficacy of zafirlukast (Accolate): exploratory subset data from three 13-week multicenter trials. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1997. — 155 (Pt.2). — A.663.
  43. Takasaki J., Kamohara M., Matsumoto M. et al. The molecular characterization and tissue distribution of the human cysteinyl leukotriene CysLT(2) receptor. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2000. — 274(2). — p. 316-322.
  44. Taylor I.K., O’Shaughnessy K.M., Fuller R.W., Dollery C.T. Effect of cysteinyl-leukotriene receptor antagonist ICI 204, 219 on allergen-induced bronchoconstriction and airway hyperreactivity in atopic subjects. // Lancet. 1991. — v. 337. — p. 690-694.
  45. Underwood D.C., Osbom R.R., Newsholme S.J. et al. Persistent airway eosinophilia after leukotriene (LT) D4 administration in the guinea pig: Modulation by the LTD4 receptor antagonist, pranlukast, or an interleukin-5 monoclonal antibody. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1996. — v. 154. — p. 850-857.
  46. Virchow J.C., Hassal S.M., Summerton L., Harris A. Improved asthma control over 6 weeks with Accolate (zafirlukast) in patients on high-dose inhaled corticosteroids (abstr). // J.Invest. Med. — 1997. — v. 45. — 286A.
  47. Volovitz B., Tabachnik E., Nussinovitch M. et al. Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, reduces the concentration of leukotrienes in the respiratory tract of children with persistent asthma. // J Allergy Clin Immunol. — 1999. -104(6). — p. 1162-1167.
  48. Wenzel S.E., Trudeau J.B., Kaminsky D A. et al. Effect of 5-lipoxygenase inhibition on bronchoconstriction and airway inflammation in nocturnal asthma. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1995. — v. 152. — p. 897-905.
  49. Ying S., Durham S.R., Corrigan C.J. et al. Phenotype of cells expressing mRNA for Th-2 type (IL-4 and IL-5) and Th-1 type (IL-2 and interferon gamma) cytokines in broncholavagc and bronchial biopcies from atopic asthmatics and normal control subjects. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1995. — v. 12. -p. 477M87.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.