Установлено, что лейкотриены образуются в результате метаболических превращений арахидоновой кислоты. Источником ее могут быть нейтрофилы, альвеолярные моноциты, макрофаги, тучные клетки, эозинофилы, базофилы, активированные различными стимулами, в первую очередь — аллергенами и разнообразными продуктами иммунных реакций [Евсюкова Е.В., Федосеев Г.Б., 2000]. Дальнейшие преобразования арахидоновой кислоты могут идти по двум путям: циклооксигеназному и липоксигеназному. Под действием циклооксигеназы синтезируются простаноиды (простагландины, тромбоксаны). При участии фермента 5-липоксигеназы, активируемой специальным мембранным белком (FLAP), происходит расщепление арахидоновой кислоты с образованием неактивного и нестабильного ЛТА4, который в дальнейшем трансформируется в ЛТВ4, ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4. Последний является конечным продуктом метаболизма арахидоновой кислоты и выводится из организма с мочой и желчью. Простагландины, тромбоксаны, лейкотриены объединяют общим термином “эйкозаноиды”. Процесс образования лейкотриенов схематично представлен на рис. 18-2.
Первые данные об участии лейкотриенов в патогенезе бронхиальной астмы были получены W.E.Brocklehurst (1960), обнаружившим эти соединения при воздействии на легкие антигеном. В физиологических условиях лейкотриены присутствуют в организме в следовых количествах, тогда как в условиях аллергического воспаления, в частности -при бронхиальной астме, их продукция значительно возрастает.
Гистопатологическая картина хронического воспаления у больных бронхиальной астмой складывается из спазма гладкой мускулатуры бронхиол, изменения кровотока в сосудах малого калибра, увеличения сосудистой проницаемости. Это приводит к выходу в межклеточное пространство белков плазмы, образованию воспалительного экссудата, развитию отека и миграции лейкоцитов в околососудистое пространство. Далее происходит инфильтрация ткани гранулоцитами, моноцитами, лимфоцитами и макрофагами, при этом в ткани мигрирует наибольшее количество эозинофилов. Хроническое аллергическое воспаление при бронхиальной астме сопровождается выраженным депонированием фибрина, накоплением тромбоцитов. В дыхательных путях происходит гиперсекреция слизи, нарушение ее эвакуации, гипертрофия слизистых желез и гладкой мускулатуры бронхов [Кау А., 1991]. Воспаление слизистой оболочки дыхательных путей сопровождается десквамацией поверхностного эпителия, утолщением ретикулярных волокон под базальной мембраной, что приводит к значительному утолщению последней с развитием в дальнейшем подслизистого склероза.
Основные биологические эффекты лейкотриенов наиболее близко имитируют патофизиологическую картину бронхиальной астмы. Пептидосодержащие (цистеиниловые) лейкотриены in vitro вызывают выраженное и стойкое сокращение полоски бронха человека, причем в эквимолярных концентрациях они действуют в 1000 раз сильнее гистамина [Hanna С. etal., 1981; Dahlen S. etal., 1983]. Способность цистеиниловых лейкотриенов вызывать мощную бронхоконстрикцию демонстрировалась также in vivo как у здоровых, так и у пациентов с астмой [Drazen J., 1988]. Вдыхаемый ЛTD4 увеличивает максимальную констрикцию воздушных X — ингибирование синтеза или высвобождения лейкотриенов путей, вызванную вдыханием метахолина [Bel Е.Н. et al., 1987], а ЛТЕ4 вызывает гиперреактивность бронхов к вдыхаемому гистамину, которая может сохраняться в течение нескольких дней [Arm J.P. и соавт., 1988; O’Hickey S.P. etai., 1991]. Пептидосодержащие лейкотриены могут также стимулировать пролиферацию гладкомышечной ткани бронхов [Cohen Р. etal., 1995].
Рис. 18-2. Образование лейкотриенов и точки приложения антилейкотриеновых препаратов
- FLAP — белок, активизирующий 5-липоксигеназу;
- 5-НЕТЕ — 5-гидроксиэйкозатетраеновая кислота;
- 5-НРЕТЕ — 5-гидропероксиэйкозатетраеновая кислота;
- ПГ- простагландины;
Наряду с этим, лейкотриены вызывают нарушение мукоцилиарного клиренса как in vitro, так и in vivo [Piper R, 1985; Lundgren J. etal., 1985].
Они увеличивают секрецию слизи, воздействуя как непосредственно на бокаловидные клетки и клетки подслизистых желез [Hoffstein S.T. et al., 1990; Goswami S.K. et al., 1989], так и косвенно, стимулируя нервные волокна дыхательных путей, что приводит к усилению рефлекторной секреции подслизистыми железами [Marom Z. et al., 1982].
Пептидосодержащие лейкотриены значительно увеличивают сосудистую проницаемость в дыхательных путях, приводя к отеку стенки и сужению просвета бронхов [Henderson W., 1994], что вносит свой вклад в нарушение мукоцилиарного клиренса, образование слизистых пробок и слущивание эпителиальных клеток.
ЛТВ4 является мощным стимулятором хемотаксиса и агрегации полиморфноядерных лейкоцитов [Ford-Hutchinson A. et al., 1990]. Среди клеток, принимающих участие в аллергическом воспалении, роль эозинофилов признана ключевой. ЛТВ4 вызывает эозинофильную инфильтрацию в коже [Faccioli L.H. и соавт., 1991] и легких [Silbaugh S.A. et al.,1987] и является мощным активатором окислительного взрыва в эозинофилах [Perkins R.S. et al., 1995]. Ингаляция цистеиниловых лейкотриенов вызывает эозинофильную инфильтрацию в дыхательных путях как экспериментальных животных [Foster A., Chan С.С., 1991], так и человека [DiamantZ. et al., 1997]. Этот неожиданный эффект, вероятно, является результатом высвобождения IL-5 — цитокина, имеющего ключевое значение для дифференцировки, перемещения и активации эозинофилов [Underwood D.С. et al., 1996].
Кроме того, накоплено много данных, подтверждающих способность лейкотриенов влиять на функцию легких, изменяя активность афферентной нервной системы. A.G.Stewart и Т. Harris (1991) показали, что ЛТЭ4 в значительной степени усиливает бронхоконстрикторное действие гистамина, причем этот эффект ингибируется деиннервацией. Предполагается также, что ЛТD4 стимулирует высвобождение нейропептидов из сенсорных нервов [Ishikawa J. et al., 1996].