Бета-2-адреномиметики и антихолинергические препараты в лечении бронхиальной астмы у детей


Мускариновые рецепторные подтипы в дыхательных путях выполняют различные функции (табл. 14-1). М1-рецептор локализуется в альвеолярной стенке, способствует нейротрансмиссии через парасимпатические ганглии и усиливает холинергические рефлексы. М2-рецепторы действует как ауторецепторы на постганглионарные холинергические нервы и ингибируют выделение ацетилхолина. Получены некоторые данные о том, что эти процессы могут быть нарушены при бронхиальной астме (как последствие воспаления в дыхательных путях) и могут увеличивать холинэргические рефлексы [GrossN.J., 1993; Widdicombe J.G., 1979]. М2-рецепторы вызывают спастический ответ гладкой мускулатуры дыхательных путей через гидролиз фосфоинозитида, и являются преобладающими рецепторами подслизистых желез и эндотелия сосудов в дыхательных путях. М4- и М5-рецепторы не определяются в дыхательных путях, но в легких кролика М4-рецепторы выделены в альвеолярной стенке и на гладких мышцах. Антихолинергические средства, которые селективно блокируют М3- и М1-рецепторы могут быть успешно использованы как неселективные антагонисты обструкции дыхательных путей.

Таблица 14-1

Локализация и функция подтипов мускариновых рецепторов в дыхательных путях [Shefer A. L., Arm J.P., 1997]
Тип рецептора Локализация Функция
М1

 

Парасимпатические ганглии Нейротрансмиссия
Подслизистые железы Увеличение секреции?
Стенка альвеол ?
М2

 

Постганглионарные холинергические нервы Ингибиция выделения ацетилхолина
Гладкая мускулатура дыхательных путей Антагонизм бронходилятации
Симпатические нервы Ингибиция выделения норадреналина
М3

 

Гладкая мускулатура дыхательных путей Спазм
Подслизистые железы Увеличение секреции слизи
Эпителиальные клетки Увеличение биения ресничек?
Слизистые клетки? Увеличение секреции
Эндотелиальные клетки Вазодилятация через выделение оксида азота
М4

 

Стенка альвеол ?
Гладкая мускулатура у кроликов ?
Постганглионарные холинэргические нервы? Ингибиция выделения ацетилхолина
MS Еще не идентифицированы в легких

Холинэргические нервные механизмы могут играть роль в сужении дыхательных путей при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких. Холинэргический бронхоконстрикторный рефлекс может провоцироваться при бронхиальной астме воспалительными медиаторами, такими как брадикинин, который активирует сенсорные нервные окончания в дыхательных путях. В связи с тем, что антихолинергические препараты эффективны в лечении обострений при бронхиальной астме, предполагается, что холинергические механизмы задействованы в развитии обострений заболевания.

Экспериментальные исследования показали, что вирус гриппа и основной белок эозинофилов могут ингибировать М2-рецептор скорее, чем МЗ-рецептор. Это может объяснить усиление роли холинэргического рефлекса в развитии бронхоконстрикции при обострении астмы, вследствие заражения вирусом или экспозиции аллергена. Вирусная инфекция нарушает функции М2-холинэргической рецепции не только в связи с развитием воспалительных изменений, но и путем прямого воздействия продуктов репродукции вирусов на состояние рецепторного аппарата клеток эпителия [Shefer A.L., Arm J.P., 1997].

Антихолинергическая терапия.

Главная функция холинэргических волокон заключается в усилении бронхомоторного тонуса, увеличении выделения секрета подслизистыми железами, усилении цилиарной активности эпителиальных клеток. Так как большинство мускариновых рецепторов и холинэргической иннервации сосредоточены в центральных дыхательных путях, действие антихолинергических препаратов в основном направлено на снижение бронхоспазма центральных дыхательных путей [Gross N.J., 1993]. Холинергическая активация оказывает существенное влияние на формирование бронхообструктивного синдрома, что связано не только с вагусными влияниями на бронхомоторный тонус, но и с участием этой системы в регуляции дыхания. Рассматривается также участие этой системы в формировании бронхиальной гиперреактивности.

Антихолинергические препараты варьируют от растительных алкалоидов, включая атропин, до неселективных антагонистов мускариновых рецепторов. Препараты атропинового ряда имеют ряд серьезных побочных эффектов со стороны различных органов и систем, легко проникают через гематоэнцефалический барьер, что ограничивает их использование у детей.

Ипратропиум бромид.

Прогресс в антихолинергической терапии связан с появлением ипратропиума бромида (Атровент), обладающего низкой абсорбцией с поверхности слизистой оболочки. В связи с этим при ингаляционном применении системный эффект ипратропиума бромида минимален. Ипратропиума бромид ингибирует систему циклического-гуанозин-3,5,-монофосфата в парасимпатических нервных окончаниях. Максимальная плотность холинергических рецепторов определяется на уровне крупных и несколько меньше — средних бронхов. Ипратропиума бромид характеризуется высокой конкурентной активностью по отношению к нейромедиатору ацетилхолину. Ипратропиума бромид по сравнению с атропином обладает большей избирательностью (в 1,4-2 раза) в отношении мускариновых рецепторов и меньшим подавлением слизеобразования. Биодоступность при ингаляционном пути введения составляет не более 10%. Действие проявляется через 5-25 мин после ингаляции и достигает максимума через 30-180 мин (в среднем -90 мин). Период полувыведения оставляет от 3 до 4 ч, с продолжительностью действия до 5-6 ч [Silverman М., 1990].

Атровент выпускается в форме аэрозоля (в одной дозе 0,02 мг) и раствора для ингаляций (0,025% раствор, 1 мл содержит 0,25 мг препарата). Ипратропиума бромид входит в состав беродуала, представляющего комбинацию фенотерола и ипратропиума бромида в форме дозирующего аэрозоля и раствора для ингаляций через небулайзер. Одна доза беродуала содержит 0,05 мг фенотерола и 0,02 мг ипратропиума бромида.

Ипратропиума бромид — неселективный антагонист мускариновых рецепторов. Он не имеет существенных токсических эффектов и поэтому используется у детей с бронхообструкцией как самостоятельно, так и в комбинации с бета-2-агонистами, усиливая эффект симпатомиметиков. Полезность ипратропиума бромида в педиатрии показана с начала 80-х годов. Доза ипратропиума бромида для всех возрастов при использовании через небулайзер составляет 250 мкг (детям в возрасте до 1 года — половинная доза). У детей с бронхиальной обструкцией ипратропиума бромид — единственный бронхолитик, который может обеспечить эффект без риска развития гипоксемии [Silverman М., 1990]. Ипратропиума бромид может эффективно использоваться при острых бронхиолитах, при отсутствии ответа на другой бронхолитик. Препарат дает положительный эффект у детей с бронхолегочной дисплазией [Rubin В.К., Alers G.M., 1996]. Ипратропиума бромид может применяться в сочетании с симпатомиметиками. Анализ данных литературы с использованием мета-анализа за период 1966-1992 гг. показал, что добавление ипратропиума к бета-2-агонистам у детей приводит к статистически более значимому улучшению ОФВ1, но существенно не влияет на длительность пребывания в больнице, частоту госпитализации [Osmond M.N., Klassen Т.Р., 1995]. Исследование дозозависимой кривой показало, что оптимальной является доза более 75 мкг. Ипратропиума бромид дает дополнительный положительный эффект при добавлении к сальбутамолу в виде значительного повышения ОФВ1 уже через 1 ч после применения [BekcR., 1995]. У детей в возрасте 5-17 лет использование высоких доз сальбутамола и ипратропиума бромида при тяжелой астме оказалось более эффективным и безопасным, чем одного сальбутамола [SchuhS., 1995]. F.Quereshi и соавт. (1998) в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании показали, что добавление ингаляций ипратропиума бромида через небулайзер (500 мг в 2,5 мл) уменьшало частоту госпитализации детей. Также отмечено значительное улучшение легочной функции у детей с тяжелой бронхиальной астмой, получавших дополнительно ипратропиума бромид. L.H.PIotnick и F.M.Ducharme (1998) провели отбор рандомизированных контролируемых испытаний по нескольким базам данных MEDLINE (с 1966 по 1997 гг.), EMBASE и CINAHL, посвященных сравнению эффективности одной или нескольких доз ингалируемых антихолинергических препаратов в сочетании с бета-2-агонистами и монотерапии бета-2-агонистами при приступах бронхиальной астмы у детей от 18 мес до 17 лет. Показано, что у детей с тяжелыми приступами подключение нескольких доз бета-2-агонистов в комбинации с антихолинергическим препаратом ипратропиума бромидом были эффективны и безопасны.

Для небулайзерной терапии у детей эффективно используется комплексный препарат беродуал, в состав которого входит фенотерол (500 мкг) и ипратропиума бромид (250 мкг) [Watson Т.А., 1988; Гусаров А.М. и соавт., 1999]. Сочетание бета-агониста, имеющего быстрый эффект (5-15 мин), и ипратропиума бромида (максимальный эффект через 30-90 мин) позволяет получить быстрый и пролонгированный эффект, превышающий действие монокомпонентных препаратов [Jedrys U., 1995; Геппе Н.А., 1989]. Для небулайзера раствор беродуала (1 мл — 20 капель) смешивали с физиологическим раствором для получения объема 2,0-4,0 мл. У детей в возрасте 6-14 лет используют 0,5-1,0 мл (10-20 капель), что в большинстве случаев является достаточным для улучшения состояния. В тяжелых случаях может потребоваться доза 2,0 мл (40 капель), которая ингалируется под наблюдением врача. Если необходимо, беродуал назначается повторно, до 4 раз в день. Детям в возрасте до 6 лет рекомендуется 25 мкг ипратропиума бромида и 50 мкг фенотерола (2 капли) на кг массы тела, но не более 0,5 мл (10 капель) 3 раза в день. Продолжительность ингаляции в зависимости от возраста варьирует от 5 до 10 мин.

Ипратропиума бромид используется в лечении легких и средне-тяжелых приступов бронхиальной астмы. При тяжелых обострениях ипратропиума бромид дает дополнительный бронхоспазмолитический эффект. Назначается до 4 раз в день с интервалом 4-5 ч с пиком бронходилятации через 60 мин.

Литература
  • Баранов А.А. Неотложная терапия бронхиальной астмы у детей. Пособие для врачей. -М. -1999.
  • Колосова Н.Г., Бунатян А.Ф. и др. Дифференцированный подход к назначению ингаляционных кортикостероидных препаратов при бронхиальной астме у детей. // Пульмонология. — 1999, № 4.
  • Геппе Н.А., Фаробина Е.Г., Кулешов В.Н. Бронхолитическая активность беротека и беродуала при бронхиальной астме у детей. / Мат. ХУ симпозиума соц. стран по проблемам детской пульмонологии. Киев, 1989. — С. 97 98
  • Гусаров А.М., Коростовцев Д.С., Макарова И.В. и др. Современное лечение детей с бронхиальной астмой в остром приступе, астматическом статусе на догоспитальном этапе и в приемном отделении стационара. // Аллергология. 1999, №2. — С. 42-50. Национальная программа “Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика”. М — 1997.
  • Чучалин А.Г., Черняк Б.А., Медникова Р.Б., Беда М.В. Эффективность сочетанного применения флютиказона пропионата и сальметерола при 18-месячной терапии больных стероидозависимой бронхиальной астмой. // Пульмонология. — 1998, №3.  С. 64-70.
  • Ahkquist R.P. A study of adrenotropic receptors. // Am.J Physiol. 1948. -153. — p. 586.
  • Anenden V., Egemba G., Kessel B. et al. Salmeterol Facilitation of fluticasone-induced apoptosis in eosinophils of asthmatics pre- and post-antigen challenge. // Eur Resp J. -1998.-12,- 157s.
  • Arvidsson P., Larsson S., Lofdahl C.G. ct al Formoterol, a new long-acting bronchodilator for inhalation. // Eur Rcspir J. — 1989. — 2. — p. 325.
  • Aubier М., Pieters W., SchlosserN.J.J. et al. Salmeterol/fluticasone propionate (50/500meg) in combination on a Diskus inhaler (Seretide) is effective and safe in the treatment of steroid dependent asthma. // Respir Med. — 1999. — 93 (12). — p. 876-884.
  • Baraniuc J.N., Ali M., Brody D. et al. Glucocorticoids induce beta-2-adrenergic receptor function in human nasal mucosa. // Am J Respir Crit Care Med. — 1997. — 155. -p. 704-710.
  • Bames P.J. B-adrenoreceptors in smooth muscle, nerves and inflammatory cells. // Life Sci.- 1993.- 52.-p. 2101.
  • Barnes P.J. Neural mechanisms in asthma. In Holgate ST, Austen KF et al. (eds): Asthma Physiology, Immunopharmacology and Treatment-4,h International Symposium. -Academic Press, San Diego. — 1993. — p. 259-273.
  • Bekc R. Use of ipratropium bromide by inhalation in treatment of acute asthma in children. // Arch. De Pediatrie. — 1995. — 2 Supple 2. — p. 1453-1483.
  • Bowton D.L., Goldsmith W.M., Haponik E.F. Substitution of metered-dose inhalers for hand-held nebulizers. Success in cost-saving in a large acute care hospital. // Chest. -1992,- 101.-p. 305 -308.
  • Chung -K.-F. The complementary role of glucocorticocorticosteroids and long-acting beta-adrenergic agonists. // Allergy. — 1998. -53 (42Suppl). — p. 7-13.
  • Colacone A., Afilalo M. A comparison of albuterol administered by metered dose inhaler (and holding chamber) or wet nebulizer in acute asthma. // Chest. — 1993. — 104. — p. 835-841.
  • Crane J., Burgess C., Baesley R. Cardivascular and hypokalemic effects of inhaled salbutamol, fenoterol and isoprenaline. // Thorax. — 1989. — 44. — p. 136.
  • Dahl R., Pedersen B., Vcnge P. The influence of inhaled salmeterol on bronchial inflammation: a bronchoalveolar lavage study in patients with bronchial asthma. // Am Rev Respir Dis. — 1991. — 143 (supple). — p. A 649.
  • Eickelberg O., Roth M., Lorx et al. Ligand-indipendent activation of glucocorticoid receptor by b-2-adrenergic receptor antagonists in primary human lung fibroblastst and vascular smooth muscle cells. // J Biol Mol Chem. — 1999. — 274(2). p. 1005-1010.
  • Fanta C.H., Rossing T.H. McFadden E.R. Treatment of acute asthma is combination therapy with sympathomimetics and methylxanthines indicated. // Am J Med. — 1986. — 80 (1). -p. 5.
  • Green S.A., Spasoff A.P., Coleman R.A. et al. Sustained activation of a G protein couple receptor via ‘anchored’ agonist binding: molecular localization of the salmeterol exosite within the bcta2-adrcnergic receptor. // J. Biol. Chem. — 1996.    271. — p. 24029-2435 .
  • Gross N.J. Anticholinergoc agents. In Weiss EB, Stein M (eds) Bronchial Asthma. Little, Brown and Co, Boston. — 1993. — p. 876-883 .
  • Guidelines for the diagnosis and management of asthma. — National Institute of Health. EPR 2. — NIH Publ. № 97-4051A. 1997. — p. 29-49.
  • Higgins R.M., Cookson W.O. Lane D.J. et al. Cardiac arrhythmia caused by nebulized beta-agonist therapy. // Lancet. — 1987. — 2. — p. 863.
  • Jedrys U., Kurzawa R. et al. Evaluation of bronhodilatory activity of berodual and its components: fenoterol and ipratropium bromide in children with bronchial asthma. // Pneumologia: Allergologia. Polska. — 1994. — 61(11-12). -p. 615-22.
  • Johnson M, The pharmacology of salmeterol. // Lung. — 1990. — 168 (supple). — p. 115.
  • Johnson M. The (3-adrenoreceptor. // Am J Resp Crit Care Med. — 1998. — 158. — p. 146— 153.
  • Jones A.E., Callejas S., Sadre K. et al. The determination of drugs for the treatment of asthma in plasma by automated solid phase extraction and LC-MC-MS. Proceeding of the 45th. ASMS conference on mass spectrometry and allied topics. Palm Springs 1997. p. 560 .
  • Kelsen S.G., Church N.L., Gillman S.A. et al. Salmeterol added to inhaled corticosteroid therapy is superior to doubling the dose of inhaled corticosteroids: a randomized clinical trial. //J Asthma. — 1999. — 36.-p. 703-715.
  • Liggett S.B., Raymond J.R. Pharmacology and molecular biology of adrenergic receptors.In Bouloux PM (ed): Catecholamines. Ballieres Clinical Endocrinology and Metabolism. Vol 7. — WB Sauders Co, London. — 1993. — p. 279.
  • Lofdahl C.G., Chung K.R Long-acting b2-adrenoreceptor agonists: a new perspective in the treatment of asthma. // Eur Respir J. — 1991. — 4. — p. 218-226.
  • Lonky S.A., Tisi G.M. Determining changes in airflow caliber in asthma: the role of submaximal expiratory flow rates. // Chest. — 1980. — 77. — p. 741.
  • Mak J.C., Nishikawa M., Barnes P.J. Glucocorticosteroids increase b2-adreneggic receptor transcription in human lung. // Am J Phisiol. — 1995. -268. — L41-46.
  • McAlpine L.G., Thomas N.C. Prophylaxis of exercise-induccd asthma with inhaled formoterol, a long-acting beta2-adrenergic agonist. // Respir Med. — 1990.-84. -p. 293.
  • Me FaddenE.R. The beta 2-agonists controversy revisited. //Ann Allergy Asthma Immunol.    1995. — 75(2). — p. 173-6.
  • Moler F.W., Hurwitz M.E., Custer J.R. Improvement in clinical asthma score and PaCo2 in children with severe asthma treated with continuously nebulized terbutaline. // J Allergy Clin Immunol. — 1988. — 81. -p. 1101.
  • National Asthma Education Program: Gideline for Diagnosis and Management of Asthma. -National Heart. Lung and Blood Institute. US Department of Health and Human Services publication 91-3042, 1991.
  • Nelson H.S., Spector S.L. et al. The bronchodilator response inhalation of increasing doses of aerosolized albuterol. // J Allergy Clin Immunol. — 1983. — 72. — p. 371.
  • Osmond MN., Klassen TP. Efficacy of ipratropium bromide in acute childhood asthma: a meta-analysis. // Academic Emergency Med. — 1995. — 2 (7). — p. 651-6.
  • Qureshi F., Pestian J., Davis P. Effect of nebulized ipratropium on hospitalization rates of children with asthma. //N Engl J Med. — 1998. — 8. — 339(15). — p. 1030-5.
  • Palmqvist M., Persson G., Lazer L., et al. Inhaled dry powder formoterol and salmeterol in asthmatic patients onset of action, duration of effect and potency. // Eur Resp J. — 1997. v. 10. — p. 2484-2489.
  • Plotnick L.H., Ducharme F.M. Should inhaled anticholinergics be added to b2-agonists for treating acute childhood and adolescent asthma. A systematic review. // BJM. — 1998. -317.-p. 971-7.
  • Phillips P.J., Vedig A.E., Jones P.L. et al. Metabolic and cardiovascular side effects of the b2-adrenoreceptor agonists salbutamol and rimterol. // Br J Clin Pharmacol. — 1980. — 9. -p. 483.
  • Richardson J.B. Innervation of the lung. // Bur J Resir Dis 1982. — 117, Supple. — p. 13.
  • Roth M., Eickelberg O., Kohler E. et al. Ca2+ channel blockers modulate metabolism of collagens within the extracellular matrix. // Proc Nat Acad Sci USA. — 1996. -93. p. 5478-5482.
  • Rubin B.K., Alers G.M. Use of anticholinergic in children.//Am. J.Med. 1996.129. 100(1 A), -p. 49S-53S .
  • Sears M.R., Taylor R.D., Print C.G. et al. Regular inhaled B-agonist treatment in bronchial asthma. // Lancet. — 1990. -336. — p. 1391-1396.
  • Sharma R.K., Edwards K., Hallet C. et al. Perception amongst pediatric patients of the Diskus inhaler, a novel multidose powder inhaler for use in the treatment of asthma. Comparison with the turbuhaler inhaler.//Clin Drug Invest. — 1996.- II. — p. 145-153.
  • Shefcr A.L., Ann J.P. Sympatomimetic and Cholinergic Agents and Antagonists. In: Allen P. Kaplan (2nd ed). — Allergy. — 1997. — p. 664.
  • Silverman M. The role of anticholinergic Antimuscarinic Bronchodilator Therapy in Children. // Lung. — 1990. — p. 304-309.
  • Schuh S., Jonson D.W., Callahan S. et al. Efficacy of frequent nebulized ipratropium bromide added to frequent high-dose albuterol therapy in severe asthma. // J Pediatrics. 1995. — 126(4).-p.639 45.
  • Schlosser N.J.J., Steinmetz K.-O., Aubier M. et al. Evaluation of long term safety of salmeterol/fluticasone propionate (50/500 meg) combination inhaler in patients with reversible airways obstruction. // Eur Res J. — 1998. -12 (Suppl 28). — p. 328.
  • Vathenen A.S., Knox A.J. Higgins et al. Rebound increase in bronchial responsiveness after treatment with inhaled terbutaline. //Lancet. — 1988. — 1. — p. 554-558.
  • Wahedna I., Wong C.S. et al. Asthma control during and after cessation of regular beta2-agonist treatment.//Am Rev RespirDis. 1993,- 148. — p. 707-712.
  • Watson T.A., Becker A.B., Simsons F.E. Comparison of ipratropium solution Fenoterol solution and their combination administered by nebuliscr and face mask to children with acute asthma. //J. Allergy. — 1988. -v. 82. -p. 1012- 1018.
  • Widdicombe J.G. The parasympathetic nervous system in air ways disease.// Scand J Respir Dis. — 1979. — 103 Supple. — p. 38-43.
  • Woolcock A., Lundback B., Ringdal N. ct al. Comparison of addition of salmcterol of inhaled steroid with doubling of the dose of inhaled corticosteroids. //Am J Respir Crit Care Med. — 1996. — 153. — p.1481-1488.
  • Woolcock AJ. Beta agonist and asthma mortality, What have we learned? What questions remain ? //Drugs 1996, 40(5): 653-6

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.