Фармакотерапия при бронхитах у детей

Бронхиты — одно из наиболее распространенных заболеваний респираторного тракта в детском возрасте.

На симпозиуме педиатров-пульмонологов России, состоявшемся в НИИ педиатрии РАМН в 1995 г., бронхит был определен как “воспалительное заболевание бронхов различной этиологии (инфекционной, аллергической, физико-химической и т.д.)” [Рос. вести, перинатол. и педиатрии, 1996, N2].

Выделены следующие формы бронхита у детей:

• острый бронхит (простой);
• острый обструктивный бронхит, бронхиолит;
• острый облитерирующий бронхиолит;
• рецидивирующий бронхит;
• рецидивирующий обструктивный бронхит;
• хронический бронхит;
• хронический бронхиолит (с облитерацией).

Наиболее частая форма бронхита у детей — острый бронхит.

Острый бронхит

Острый бронхит, как правило, связан с острой респираторно-вирусной инфекцией. Поражение нижних дыхательных путей, среди которых большую часть составляют бронхиты, регистрируется у 20% детей, больных ОРВИ (Таточенко В.К., 1987). Среди этиологических факторов острого бронхита первичная роль отводится вирусам. Считается, что у 20% больных вирусы являются самостоятельной причиной болезни, вместе с тем в 40-45% случаев имеет место вирусно-бактериальная ассоциация. Возможно также сочетание вирусов с грибами, простейшими [Самсыгина Г.А., Зайцева О.В., 2000]. Отмечено, что у детей раннего возраста заболевание чаще всего связано с воздействием рино-синцитиального вируса. Вирус гриппа, парагриппа, аденовирус практически с одинаковой частотой встречаются во всех возрастных группах. Вирусная инфекция, поражающая бронхиальное дерево, может быть промотором бактериальной инфекции. При остром бронхите часто высевается пневмококк, гемофильная палочка, моракселла катаралис, а также микоплазмы, хламидии, грибы. Повторные эпизоды бронхита, диагностируемые по 2-3 раза в год, определяют как рецидивирующий бронхит. Изчисла детей, состоящих на у чете какчасто болеющие, более 1/3(27,9%) составляют больные рецидивирующим бронхитом [Почивалов А.В., 1998].

Хронический бронхит

Хронический бронхит у детей — предмет многолетних дискуссий. Согласно учению С.П. Борисова о стадийном развитии хронического воспалительного бронхолегочного процесса, на протяжении длительного времени хронический бронхит рассматривался педиатрами лишь как стадия хронической пневмонии. Только в последние годы появились работы, свидетельствующие о месте и значении хронического бронхита, как одной из форм хронических неспецифических заболеваний легких у детей. На симпозиуме педиатров-пульмонологов (1995) хронический бронхит как самостоятельная нозологическая форма был включен в реестр хронических заболеваний легких у детей. Хронический бронхит был определен как хроническое распространенное поражение бронхов, характеризующееся продуктивным кашлем, разнокалиберными влажными хрипами в легких, наличием 2-3-х обострений заболевания в году на протяжении не менее 2-х лет. При этом обязательным условием диагноза хронического бронхита является исключение у больного других форм хронической патологии легких, протекающих с синдромом бронхита (муковисцидоз, первичная цилиарная дискинезия, пороки развития легких и др.).

Согласно официальным данным, в России в 1999 году насчитывалось более 100000 детей и подростков, страдающих хроническим бронхитом [Здоровье населения России,2000]. По данным Бюро медицинской статистики Комитета здравоохранения г. Москвы в 1991-1994 г.г. распространенность хронического бронхита среди подростков колебалась в пределах 372-427 на 100000 подросткового населения [Никитина Н.А. и др., 1998].

Определяющее значение в формировании хронического бронхита у детей придается инфекционным факторам. Общеизвестна также связь хронического бронхита с раздражающим действием поллютантов, курением. Курение — важный фактор в формировании хронического бронхита подростков. Пассивное курение может иметь определяющее значение в генезе хронического бронхита у детей. В семьях курящих хронический бронхит нередко выявляется и среди некурящих членов семьи, особенно у детей. Хроническому бронхиту свойственно диффузное поражение бронхиального дерева. Особенно страдают при этом бронхи среднего и мелкого калибра [Бойцова Е.В., Богданова А.Ф., 1995]. При хроническом бронхите отмечается гиперплазия слизистых желез, увеличение числа бокаловидных клеток, что приводит к гиперсекреции слизи. Уменьшается число реснитчатых клеток, утолщается базальная мембрана. Следствием этого является нарушение мукоцилиарного очищения [Muller К., SchmitzS., 1997]. Гиперсекреция и застой бронхиального секрета создают основу для персистирования бронхо-пульмональной инфекции.

Облитерирующий бронхиолит

Наиболее тяжелая форма бронхита — облитерирующий бронхиолит. Последний может в чрезвычайно короткие сроки привести к формированию хронической эмфиземы легких у детей [Розинова Н.Н., Каганов С. Ю., 1995; Каганов С.Ю. и соавт., 1998]. Лечение детей, больных острым, рецидивирующим и хроническим бронхитом, включает противовоспалительную терапию, использование различных средств и методов, направленных на снижение гиперсекреции, улучшение мукоцилиарного очищения бронхов. В фармакотерапии воспалительных заболеваний органов дыхания особое место занимают антибиотики. Вопрос о целесообразности использования антибиотиков при различных вариантах бронхитов обсуждается в литературе. Полагают, что при остром бронхите большинство больных не нуждается в назначении антибиотиков. Антибиотикотерапия, по мнению В.К.Таточенко (2000), показана лишь при микоплазменном и хламидийном бронхитах. Считают [Самсыгина Г.А., 1997], что показанием к назначению антибиотиков при остром бронхите у детей являются:

• выраженные симптомы интоксикации;
• гипертермия свыше 3-х дней;
• наличие обструктивного синдрома и клинической картины бронхиолита и пневмонии;
• ранний возраст больного;
• затяжное течение заболевания.

При лечении больных хроническим бронхитом в периоде обострения антибиотикотерапии принадлежит ведущая роль. А.Н.Цой и соавт. (1998) приводят результаты мультицентрового исследования, осуществленного в ряде стран Европы, которые показали, что 90% практикующих врачей считают необходимым назначение антибиотика при обострении хронического бронхита.

Оптимизация антибиотикотерапии базируется на строгих показаниях и адекватном выборе наиболее эффективного препарата с учетом антибиотикограммы. Для оценки этиологической роли микрофлоры, выделяемой из мокроты или бронхиального содержимого, в настоящее время используется количественный подход. Этиологически значимыми считаются те микроорганизмы, которые содержатся в биоматериале в концентрации не менее 10⁶—10⁷ клеток в 1 мл.

Современные исследования свидетельствуют о превалирующей роли в обострении хронического бронхолегочного процесса Н. Influencia, S. Pneumonia и Morax. Catarralis [Середа Е.В., 1999; Синопальников А.И., Фесенко О.В., 1997; Кокосов А.Н.,1998]. Так, по данным Е.В.Середы и соавт. (1999), при обострении хронического бронхолегочного процесса гемофильная палочка составляет 61-70% выделенной флоры, в 69% в виде монокультуры, а в 27% в, ассоциации с пневмококком. На долю пневмококка приходится 36-41 %, Bronchonellae catarrallis — 4-10%. Проведенный при этом мониторинг определения чувствительности к антибиотикам показал, что гемофильная палочка сохраняет высокую чувствительность к ампициллину, амоксициллину, амоксиклаву, аугментину, сумамеду, цефалоспоринам 2-3 поколения и аминогликозидам. Практически все штаммы гемофильной палочки были резистентны к оксациллину, олеандомицину и линкомицину, что свидетельствует о нецелесообразности их использования при лечении больных с обострением хронического бронхолегочного процесса. Пневмококк сохранил высокую чувствительность к препаратам пенициллинового ряда, макролидам, цефалоспоринам. Т. Fill (1997) сформулировал ряд критериев для ориентации в выборе антибиотика при эмпирической терапии хронического бронхита:

1. Препарат должен быть эффективен в отношении наиболее частых возбудителей: И. Influencia, S. Pneumoniae, Morax. Catarralis.
2. Хорошо проникать в ткань бронхов.
3. Обладать хорошей переносимостью в терапевтической дозе.
4. Иметь выгодное соотношение стоимость/эффект.

В последние годы при эмпирической антибиотикотерапии хронического бронхита предпочтение отдается современным макролидам, цефалоспоринам II-III поколения и амоксициллину (клавунату). При лечении больных хроническим бронхитом используются преимущественно пероральный и парентеральный пути введения антибиотика.

У детей старшего возраста без выраженной гнойной интоксикации предпочтение отдается пероральному пути введения препарата. В этом случае особый интерес представляют современные макролиды. Они обладают антибактериальной активностью в отношении доминирующих пневмотропных возбудителей: высокой активностью в отношении Str. Pneumoniae и Morax. Catarralis, умеренной — в отношении Haem. Influencia. [Синопальников А.И., Фесенко О.В., 1997].

По мнению Е.В.Климанской и Ф.С.Возжаевой (1999) у больных с активным гнойным эндобронхитом при эндобронхиальном введении препарата концентрация его в очаге воспаления быстро снижается, в то же время при внутримышечном введении терапевтическая концентрация в очаге воспаления сохраняется длительно. На этой основе автором предложена схема антибиотикотерапии с различными путями введения (эндобронхиальным и внутримышечным) в зависимости от степени активности эндобронхита. Комбинированное эндобронхиальное и внутримышечное введение антибиотика обычно используется у больных с синдромом Картагенера, поликистозом, синдромом Вильямса-Кемпбелла, которые протекают с распространенным гнойным эндобронхитом. При лечении бронхитов у детей получили распространение муколитические препараты. В педиатрической практике используется широкий спектр муколитиков, подробное описание которых приведено в главе 7.

При лечении бронхита у детей традиционно широко применяются лекарственные травы, уменьшающие вязкость мокроты и способствующие увеличению секрета. С этой целью применяются препараты алтея, ипекакуаны, солодки и др. Эффективными фитопрепаратами являются мукалтин, бронхикум. В то же время следует учесть, что действие муколитиков не зависит от исходного состояния секрета, они могут делать его излишне жидким, что затрудняет мукоцилиарный транспорт [Орлова А.В., Гембицкая Т.Е., 1999]. Может возникнуть бронхоррея которая особенно опасна для детей раннего возраста. Крометого, одновременное назначение муколитиков и антибиотиков способно менять активность препаратов. Так, в частности, амброксол, карбоцистеин, бромгексин при сочетанном применении с некоторыми антибиотиками (амоксициллином, цефуроксимом, рифампицином и др.) увеличивают их проникновение в бронхиальный секрет и активность [Синопальников А.И., Клячкина И.А., 1998]. В то же время смешивание при ингаляциях ацетилцистеина с антибиотиками приводит к их взаимной инактивации.

Важнейшее клиническое проявление бронхита у детей — кашель. В этой связи в педиатрической практике нашли широкое применение противокашлевые препараты. По характеру противокашлевого эффекта различают препараты с центральным и периферическим механизмом действия [Геппе Н.А., Малахов А.Б., 1999]. В последнее время в качестве препаратов противокашлевого действия с успехом используется синекод (бутамирата цитрат). Считается, что его эффективность сходна с действием кодеина, но препарат не оказывает подавляющего влияния на дыхательный центр. Комбинированный препарат стоптуссин обладает противокашлевым и бронхолитическим эффектом, связанным с периферическим местноанестезирующим действием на рецепторы бронхов. Противокашлевые средства периферического действия (лидокаин, либексин) используются как симптоматическая терапия для снижения чувствительности кашлевых рецепторов. Нельзя, однако, не заметить, что противокашлевые средства не рекомендуется комбинировать с муколитиками, так как при подавлении кашлевого рефлекса нарастает накопление слизи в дыхательных путях [Орлова А.В., Гембицкая Т.Е., 1998]. Подробнее описание применяемых в педиатрии противокашлевых средств дано в главе 8.

В последние годы в терапии бронхитов используют эреспал (фенспирид) — препарат, выпускаемый фирмой “Сервье” (Франция). Экспериментальные исследования показали, что фенспирид обладает многогранными фармакологическими свойствами, направленными на подавление воспаления в респираторной системе [Lima M.C.R. etal.,1988; Pipy В. etal., 1992; Thardin Y. etal., 1993; Quartulli F. etal., 1998]. Фенспирид влияет на метаболизм арахидоновой кислоты, тормозит поступление Са²⁺ в клетку, снижает активность фосфолипазы А2. В результате блокируется образование конечных продуктов метаболизма арахидоновой кислоты — простагландинов и лейкотриенов. Последние, как известно, обладают мощным провоспалительным и бронхоконстрикторным эффектом.

Фенспирид является антагонистом Н1-гистаминовых рецепторов. Прямое действие фенспирида на метаболизм арахидоновой кислоты потенцируется его антигистаминным эффектом. Фенспирид тормозит секрецию цитокинов, прежде всего фактора некроза опухоли а. Последний является мощным провоспалительным цитокином, стимулирующим секрецию муцина эпителиальными клетками трахеи и бронхов. Уменьшение образования медиаторов воспаления приводит к подавлению миграции эффекторных воспалительных клеток (макрофагов, полиморфно-ядерных лейкоцитов). Фенспирид оказывает также блокирующее влияние на α-адренорецепторы, стимуляция которых сопровождается увеличением бронхиальной секреции [Pipy В., Evrard Y., 1992]. Таким образом, фенспирид подавляет действие различных факторов, которые приводят к гиперсекреции, нарушению мукоцилиарного очищения, воспалительному процессу. По химическому строению и фармакологическому эффекту фенспирид не является ни стероидным, ни нестероидным противовоспалительным средством. Имеющиеся в литературе сведения свидетельствуют об эффективности эреспала при острых респираторных заболеваниях, включая бронхиты и бронхиолиты у детей раннего возраста [Коровина Н.А. и др., 1999; Лебеденко А.А. идр.; и др., 1999].

В работе Г.Л.Балясинской и Д.В.Попова (2000) показана целесообразность применения эреспала у детей при острых синуситах, обострении хронических воспалительных процессов в придаточных пазухах носа. Препарат оказывал выраженное противовоспалительное действие на слизистую оболочку верхних дыхательных путей и околоносовых пазух. Имеются данные об эффективности эреспала при хронических бронхолегочных заболеваниях. Подчеркивается при этом его благоприятное влияние на показатели функции внешнего дыхания и газообмен [Akoun G. et al., 1991], мукоцилиарный клиренс [OlivieryD., Del Donno M., 1987]. Максимальная концентрация препарата в плазме при средней терапевтической дозе достигается через 6 ч после его приема внутрь. Период полувыведения составляет 12 ч, 90% препарата выводится из организма через почки с мочой и 10% через кишечник.

В России в 2000 г. проведено многоцентровое открытое изучение эффективности ферспирида при различных формах бронхитов у детей. В исследовании принимали участие: Научный Центр здоровья детей РАМН, Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ, Клиника детских болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова, Филиал Ивановской государственной медицинской академии (г. Владимир), Воронежская государственная медицинская академия.

Фенспирид был использован при лечении детей с острым, рецидивирующим и хроническим бронхитом. Суточная доза составляла 4 мг/кг на 2-3 приема в виде сиропа. Больные получали препарат в виде монотерапии или в комбинации с антибиотиками, отхаркивающими средствами. В результате проведенного исследования установлено положительное влияние фенспирида на течение различных вариантов бронхита. Так, у больных острым бронхитом терапия фенспиридом без добавления антибиотика оказалась эффективной более чем в 90% случаев. Нельзя вместе с тем не заметить, что почти у половины больных, получавших только фенспирид (40% детей), и у аналогичного числа детей, получавших его в комбинации с антибиотиками (43% больных) лечение в течение недели было недостаточным. Исчезновение симптомов бронхита отмечено при продолжении курса терапии до 14 дней.

Достаточно эффективным было и включение эреспала в терапию больных рецидивирующим бронхитом в периоде обострения заболевания. У 98,1% в течение первых двух недель заболевания прекращался кашель, уменьшались или полностью исчезали физикальные изменения в легких, улучшались показатели функции внешнего дыхания. Особый интерес представляли результаты лечения детей с хроническим бронхитом (у части из этих больных бронхит был проявлением синдрома Картагенера, поликистоза легких, синдрома Вильямса-Кемпбелла). Эта группа больных, как правило, (в 80% случаев) получала фенспирид в сочетании с антибиотиками. При оценке эффективности отмечено, что к 21 дню лечения у половины больных хроническим бронхитом исчез кашель и прекратилось выделение мокроты. В остальных случаях кашель стал более редким, изменился характер мокроты с гнойной на слизистую.

Динамика клинических проявлений заболевания у больных при приеме фенспирида была более быстрой и выраженной, чем у детей в контрольной группе, не получавших фенспирид.Таким образом, фармакологические свойства фенспирида (эреспала) способствующие уменьшению воспаления, гиперсекреции, а таже хорошая переносимость обосновывают целесообразность его включения в комплексную терапию бронхитов у детей.

Итак, лечение бронхита у детей — сложная и многогранная задача. Выбор фармакотерапевтических воздействий определяется формой заболевания (острый, рецидивирующий или хронический бронхит), характером возбудителя, активностью воспалительного процесса. Фармакотерапия бронхита у детей включает современные антибиотические препараты, средства, направленные на уменьшение бронхиальной гиперсекреции, улучшение дренажной функции бронхов и мукоцилиарного клиренса.

Литература

1. Балясинская Г.Л., Попов Д.В. Терапия эреспалом заболеваний верхних дыхательных путей. // Детский доктор. — 2000. — №3. — 27 с.
2. Бойцова Е.В., Богданова А.Ф. и др. Особенности воспалительного процесса в легких при хроническом бронхиолите у детей. // 5 Нац. конгр. по болезням органов дыхания. — 1995. — 1271 с.
3. Геппе Н.А., Малахов А.Б. Муколитические и противокашлевые средства в практике педиатра. // Детский доктор. — 1999. — С. 4, 42-46.
4. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения. Статистические материалы. М, 2000.
5. Каганов С.Ю., Розинова Н.Н., Дрожжев М.Е., Геппе Н.А. Хроническая обструктивная патология легких как проблема пульмонологии детского возраста. // В кн.: А.Г.Чучалина. Хронические обструктивные болезни легких. — М.,С-П. — 1998. — С. 479-500.
6. Климанская Е.В., Возжаева Ф.С. Пути оптимизации антибактериальной терапии хронических воспалительных заболеваний легких у детей. // Росс, всстн. перинатол. и педиатрии. — 1999. — №1.-С. 28-31.
7. Классификация клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей. // Рос. вести, перинатол. и педиатрии. — 1996.    №2. — С. 52 -55.
8. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Овсянникова Е.М. и др. Применение фенепирида у детей раннего возраста с бронхообструктивным синдромом // Мат. конф. “Болезни органов дыхания у детей: диагностика, лечение, профилактика”. М. — 1999. — С. 89-90.
9. Лебеденко А.А., Швыдченко Н.Ю., Пайкова Д.С. и др. Использование препарата эрес-пал в лечении бронхообструктивного синдрома у детей. — Там же. — С. 89-90.
10. Никитина Н А., Буличенко Т.Н., Чучалин А.Г. Распространенность хронических болезней органов дыхания и пневмонии среди подростков Москвы. // Пульмонология. — 1998.- №4. — С. 32-36.
11. Орлова А.В., Гембицкая Т.Е. Бронхиальный секрет: образование, выведение, изменение под влиянием лекарств. // Аллергия. — 1999. — №4. 37-42.
12. Почивалов А.В. Клинико-иммунологические аспекты рецидивирующих бронхитов и бронхиальной астмы у детей. — Автореф. дис. . ..докт. мед. наук. — 1998.
13. Розинова Н.Н., Каганов С.Ю. Хроническая пневмония у детей. /В кн. Пневмонии у детей. — М., 1995. — С. 233-257.
14. Самсыгина Г.А. Антибиотикотерапия пневмоний и бронхитов у детей. Метод, рс-ком.- М.~ 1997.
15. Самсыгина Г.А., Зайцева О.В. Бронхиты у детей. Отхаркивающая и муколитическая терапия. // Педиатрия. — М.-2000. Прил., 24 с.
16. Середа Е.В., Рачинский С.В., Волков И.К.и др. Лечение пороков развития легкого и бронхитов у детей. // Рус. мед. жури. — 1999.    11. — 510-514.
17. Середа Е.В. Современная терапия при бронхитах у детей. //Детский доктор. — 1999. -2. — С. 30-32.
18. Синопальников А.И., Фесенко О.В. Роль и место макролидов в лечении инфекций нижних дыхательных путей. — М. — 1997. — 29 с.
19. Синопальников А.И., Клячкина И.Л. Муколитическая терапия при хроническом обструктивном бронхите. //В кн.: А.Г.Чучалин «Хронические обструктивные болезни легких”. — М..С-П. — 1998. — С. 275-291.
20. Таточенко В.К. Острые бронхиты.//В кн.: “Болезни органов дыхания у детей” (под ред. С.В.Рачинского, В.К.Таточенко). М., 1987.
21. Таточенко В.К. Практическая пульмонология детского возраста. — М. -2000.
22. Цой А.Н., Синопальников А.И., Архипов В.В. Антибактериальная терапия при обострении хронического обструктивного бронхита.//В кн.: А.Г.Чучалин “Хронические обструктивные болезни легких.” — М., С-П. 1998. — С. 321-338.
23. Akoun G, Amaud F., Brauchon F. et al. Effekt of fenspiride sur la fonction respiratoire et gazometrie de patients presentant une brochopathie chronique obstructive stable. // Eur.Resp.rev. -1991. -1, — p.2,51-65.
24. Muller K., Schmitz S. Chronic bronchitis — alterations of the bronchial mucosa. // Wiad lek. — 1997. — 50. — p. 252-266.
25. Lima M.C.R., Hatmi M., Martins M.A. et al. Mediators of inflammation and antagonism of experimental pleurisy in the rat by fenspiride. // Rhinology. 1988, Suppl.4. -p. 87-95.
26. Oliviery D., Del Donno M. Efficacy of fenspiride on mucociliary transport. // Bull Eur Physiopathol. resp. — 1987. -23, Suppl. — p. 12.
27. Pipy B., Evrard Y. Inflammation experimentale et effets du fenspiride sur les cytokines, les metabolites de L’acide arachidonique et la migration cellulaire. //La Lettre du Pharmalogue. — 1992. -N6 (suppl.). — p. 13-19.
28. Quartulli F., Pinelli E. et al. Le fenspiride inhibe les reponses induites par Thistamine daus une lignee celulaire epitheliale pulmonaire. //Eur J. Pharmacol. — 1998. — 348. — p. 297-304.
29. ThardinY., Berand M., Seguelas M.H. et al. Inhibition of LPS-induced TNF-α production in mouse inflammatory macrofages by fenspiride. //Eur.Res.J. 1993. — vol.6 (suppl. 17). -268S.
30. Yilbert D.,Kunin С. Европейское руководство по клинической оценке противоинфек-ционных лекарственных средств. — Смоленск, 1996.