Фармакотерапия при хронической обструктивной патологии легких у детей

Результаты исследований последних лет позволили получить объективные доказательства формирования хронических обструктивных болезней легких уже в раннем детском возрасте, в том числе на первом году жизни ребенка [Margraf L.R. etal., 1991; Northway W.H., 1990].

Бронхолегочную дисплазию и хронический бронхиолит с облитерацией следует рассматривать как отдельные формы хронических обструктивных болезней легких у детей. Эти заболевания включены в современную классификацию клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей как самостоятельные нозологические формы, в основе которых лежит хроническое неаллергическое воспаление нижних дыхательных путей с преимущественным поражением мелких бронхов и бронхиол (частичная или полная облитерация), деструкцией эластичной коллагеновой основы легких с формированием эмфиземы [Рос. вестн, перинатол. и педиатрии, 1996, N2.]. Эти изменения ведут к нарушению легочной вентиляции и газообмена и клинически проявляются одышкой, кашлем и стойкими физикальными изменениями в легких. Перечисленные клинико-морфологические проявления характерны для хронических обструктивных болезней легких [Черняев А.Л., Самсонова М.В., 1998]. Эти заболевания улиц зрелого возраста характеризуется медленно прогрессирующей необратимой бронхиальной обструкцией с нарастающими явлениями дыхательной недостаточности. Известно, что хронический обструктивный бронхит, в конечном итоге приводящий к формированию хронической обструктивной болезни, в течение 10-15 лет протекает бессимптомно [Айсанов З.Р. и соавт., 2001].

Бронхолегочная дисплазия — это одна из форм хронических обструктивных заболеваний легких, которое развивается преимущественно у недоношенных детей, после острого эпизода дыхательных расстройств (респираторный дистресс-синдром) и применения механической вентиляции легких.

В настоящее время это страдание рассматривается как результат действия многих факторов, среди которых наибольшее значение придается незрелости легких и искусственной вентиляции с жесткими параметрами. Сочетанное воздействие высокой концентрации кислорода и положительного давления на выдохе, а также баротравма при длительной механической вентиляции играют, по-видимому, основную роль в развитии бронхолегочной дисплазии [Margraf L.R. etal., 1991; Northway W.H., 1990; Baraldi E. etal., 1997]. Для бронхолегочной дисплазии характерны плоская метаплазия реснитчатого эпителия и гипертрофия гладких мышц бронхов, интерстициальный отек, формирование облитерирующего бронхиолита со спадением альвеол и образованием воздушных кист [Богданова А.В. и соавт., 1999; Farrell Р.А. et al., 1998]. Вторично может поражаться сердечно-сосудистая система (гипертензия малого круга кровообращения, легочное сердце). Нередко это состояние сопровождается нарушением физического развития ребенка.

Цитоморфологические исследования бронхиальных смывов показывают, что в течение 2-7 лет у больных сохраняются признаки хронического нейтрофильно-лимфоцитарного воспаления слизистой оболочки бронхов и повреждения мерцательного эпителия. Особенности морфологических изменений свидетельствуют о необходимости назначения больным мочегонных средств, бронхолитических и противовоспалительных препаратов. Клинически заболевание проявляется симптомами необратимой бронхиальной обструкции, усиливающейся на фоне вирусной инфекции.

При выработке терапевтической тактики необходимо учитывать тяжесть бронхолегочной дисплазии, которая может быть определена по ряду клинических критериев. Выделяется три степени тяжести болезни. Легкая степень тяжести характеризуется появлением клинических симптомов обструкции при наслоении вирусной инфекции. При средней степени тяжести отмечается тахипноэ при физической нагрузке, наличие сухих хрипов на выдохе и влажных мелкопузырчатых в период клинического благополучия. На фоне вирусной инфекции обструкция и тахипноэ усиливаются. Тяжелая степень бронхолегочной дисплазии характеризуется тахипноэ в покое и симптомами выраженной обструкции (коробочным оттенком перкуторного звука, ослабленным дыханием, мелкопузырчатыми и крепитирующими хрипами), признаками формирования легочного сердца [Старевская С.В. и соавт., 1997].

Лечение. В ходе лечения бронхолегочной дисплазии необходимо проведение оксигенотерапии для поддержания сатурации кислорода в пределах 94-96%, назначение стероидных препаратов с целью ликвидации воспалительных изменений в слизистой оболочке дыхательных путей, бронхолитических препаратов, а также антиоксидантов (жирорастворимых витаминов А и Е). В ряде случаев возникает необходимость в применении мочегонных средств [Barrington K.J., Finer N.N., 1998; Kari М.А. et al., 1993]. При применении фуросемида (6 мг/кг/сут) возможны побочные эффекты (гипонатриемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипохлоремия). С учетом этого целесообразно использовать калий — магний сберегающие диуретики, к которым относится альдактон (Змг/кг/сут) и верошпирон (3,3 мг/кг/сут).

Бронходилататоры применяют в виде ингаляций через небулайзер. Бета-2-агонисты — сальбутамол, вентолин — 2,5 мг на ингаляцию, саламол 100 мкг на ингаляцию, или комбинированны препарат — раствор беродула — 0,25 мл на ингаляцию, 3-4 раза в сутки. Длительность курса определяется тяжестью заболевания и степенью выраженности клинических симптомов обструкции.

Системная терапия кортикостероидами осуществляется дексаметазоном -0,5-1 мг/кг/сут в острую фазу в течение 10-14 дней. Из ингаляционных кортикостероидов применяют бекотид — 50-100 мкг на ингаляцию 2-3 раза в сутки, фликсотид — 50 мкг на ингаляцию 2-3 раза в сутки, пульмикорт (через небулайзер) — 0,125-0,25 мг на ингаляцию 2-3 раза в сутки. Длительность курса варьирует. Детям с легкой и средней тяжестью бронхолегочной дисплазии лечение проводят длительно до клинического и рентгенологического улучшения (1мес — 2,5 года). При тяжелой форме суточная доза препарата может быть удвоена на срок до 14 дней и более. Общая продолжительность курса кортикостероидной терапии составляет от 1,5 до 3 лет. Чтобы избежать побочных эффектов гормональной терапии (кандидоз слизистой оболочки полости рта и дыхательных путей), целесообразно проводить обработку полости рта 2% раствором натрия бикарбоната до и после приема препарата. Антибактериальные препараты назначаются при признаках микробного воспаления с учетом чувствительности выделенной микрофлоры.

Исходя из того, что наиболее тяжелое состояние у больных с бронхолегочной дисплазией отмечается на фоне интеркуррентной вирусной инфекции, родителям рекомендуется соблюдение строгого охранительного режима для ребенка. При угрозе инфицирования с профилактической целью назначается человеческий лейкоцитарный интерферон (интраназально). Если инфицирования избежать не удалось, то дозировка базисных препаратов (ингаляционных кортикостероидов) и симптоматических средств может быть изменена с учетом индивидуальных особенностей ребенка и характера заболевания. При длительном обострении — более 7 дней, характеризующемся фебрильной температурой, нарастающими катаральными симптомами, одышкой и дыхательной недостаточностью, рекомендуется проведение антибактериальной терапии коротким курсом (7-10 дней) с учетом выделенной микрофлоры или чувствительности к антибиотикам. При достижении клинической ремиссии базисная терапия ингаляционными кортикостероидами отменяется.

Систематическое наблюдение и лечение в течение 8 лет 182 детей с бронхолегочной дисплазией позволило выработать определенную тактику лечения больных (табл. 10-1). Отмечено клиническое выздоровление у детей с легкой и среднетяжелой формой заболевания при сохранении рентгенологических изменений в легких. У детей с тяжелой формой к возрасту 3 лет наступает значительное улучшение клинического течения болезни. При отсутствии адекватной терапии бронхолегочная дисплазия становится основой хронического бронхиолита с облитерацией.

Хронический бронхиолит (с облитерацией) — хроническое воспалительное заболевание мелких бронхов и бронхиол, характеризующееся частичной или полной окклюзией дистальных дыхательных путей вследствие пролиферации фиброзной ткани в их стенке или просвете и проявляющееся клиническими симптомами необратимой обструкции. Синдром Маклеода представляет собой частный случай данного заболевания.

В начале века хронический бронхиолит был известен, как тяжелое осложнение широко распространенных детских инфекций — кори и коклюша [Скворцов М.А., 1946]. В настоящее время помимо бронхолегочной дисплазии выявлены и другие факторы, являющиеся причиной этого состояния в детском возрасте. Наиболее часто формирование хронического бронхиолита связывается с такими инфекционными агентами, как аденовирус 3, 7 и 21 типов, микоплазма пневмонии, респираторно-синцитиальный вирус, вирус кори и палочка коклюша [Hardy K.N. etal., 1988; Becroft D.M.O., 1971]. Причинами хронического бронхиолита могут быть ожог дыхательных путей горячим воздухом и ингаляция угарного газа (при пожаре), аспирация инородных тел и желудочного содержимого. Морфологические признаки хронического бронхиолита выявлены также при муковисцидозе, первичной цилиарной дискинезии и пороках сердца с переполнением малого круга кровообращения.

При хроническом бронхиолите максимально повреждаются терминальные бронхиолы и мелкие бронхи. Их стенки утолщены, содержат воспалительный инфильтрат, состоящий в начале в основном из лимфоцитов и нейтрофилов, затем появляются фибробласты. Наличие клеточной инфильтрации свидетельствует об активности процесса. Просвет дыхательных путей на этом уровне сужен за счет пролиферации соединительной ткани, содержит слизистые пробки. Более крупные бронхи часто расширены с признаками хронического воспаления, альвеолярная ткань обычно эмфизематозно вздута, но может быть ателектазирована. Спектр морфологических изменений при хроническом бронхиолите колеблется от легкого воспаления и незначительного фиброза в бронхиальной стенке до полной облитерации просвета. Поражение носит мозаичный характер, патологические изменения соседствуют с участками нормальной легочной ткани [Авдеева О.Е. и соавт., 1998].

При хроническом бронхиолите результаты цитоморфологического исследования бронхоальвеолярной лаважной жидкости подтверждают нейтрофильно-лимфоцитарный характер воспаления слизистой оболочки бронхиального дерева. При этом независимо от активности воспалительного процесса отмечается высокое содержание интерлейкина-8, интерлейкина-1β, туморнекротизизирующего фактора-α, дисбаланс в системе протеазы — антипротеазы. При иммунологическом исследовании крови у детей с хроническим бронхиолитом обнаруживается повышение содержания циркулирующих иммунных комплексов, интерлейкина-4, иммуноглобулина Е и фактора некроза опухоли-α. Показатели гамма-интерферона остаются низкими, как в фазе ремиссии, так и в фазе обострения.

Клинические симптомы хронического бронхиолита определяются распространенностью и тяжестью морфологических изменений в легких. У части детей наблюдаются периодические затруднения дыхания или “экспираторные свисты”, напоминающие бронхиальную астму, или постоянная одышка, проявляющаяся тахипноэ и/или участием вспомогательной мускулатуры и западением уступчивых мест грудной клетки при дыхании. У больных с хроническим бронхиолитом выявляются характерные аускультативные признаки обструкции (удлинение выдоха, сухие свистящие хрипы) в сочетании с влажными мелкопузырчатыми хрипами, реже отмечаются локальные влажные мелкопузырчатые хрипы, или только сухие хрипы. Изменения функции внешнего дыхания, выявленные при спирографии, характеризуются обструктивными нарушениями разной степени. Формирование легочного сердца наблюдается у детей с тяжелым течением хронического бронхиолита. Нередко инструментальными исследованиями выявляется легочная гипертензия. Иногда отмечается дилатация и гипертрофия правых отделов сердца.

С учетом выраженности клинических проявлений, изменений функции внешнего дыхания и газового состава крови выделяются три степени тяжести болезни: легкая, средняя и тяжелая. В стадии обострения у всех детей с хроническим бронхиолитом можно выявить аускультативные и спирографические симптомы бронхиальной обструкции. Современные подходы к терапии хронического бронхиолита суммированы в таблице 10-2.

Известно, что кортикостероиды обладают способностью влиять на иммунный ответ и процессы воспаления, тормозят рост фибробластов и синтез коллагена. Несмотря на противоречивость многочисленных исследований [Milner A.D., 1997; Milner A.D, Murray M., 1989], рядом авторов подтверждается эффективность использования системных кортикостероидов при бронхиолите для предотвращения развития хронических симптомов [Van-Woensel J.B.M. et al., 2000; Berget I. et al, 1998]. M. Wolf и V. Chernic (1979) считают оправданным применение системной гормональной терапии для лечения острого бронхиолита у детей. Рекомендуемая ими суточная дозировка составляет 1 мг/кг преднизо-лона или дексаметазона, длительность курса 3-7 дней. По нашим данным, системная кортикостероидная терапия должна использоваться у детей с хроническим бронхиолитом, если имеется угроза необходимости использования искусственной вентиляции при тяжелом обострении, системные кортикостероиды назначают одновременно с бронходилатоторами и ингаляционными кортикостероидами.

Таблица 10-2

Лечение детей с хроническим бронхиолитом в зависимости от степени тяжести и стадии болезни

Ингаляционные кортикостероиды обладают высокой противовоспалительной активностью. Их назначение позволяет уменьшить число эпизодов свистящего дыхания или полностью их исключить. Рекомендуется использование препаратов в течение 5-8 недель, повторные их назначения при возобновлении симптомов [Kajosaari М. et al., 2000]. По нашим данным, использование ингаляционных кортикостероидов у больных хроническим бронхиолитом позволяет облегчить течение заболевания, уменьшить число госпитализаций по поводу обострений. Доза и длительность курса подбирается индивидуально и зависит от тяжести болезни.

Определяющая роль в регуляции тонуса бронхиального дерева принадлежит бета-адренорецепторам, максимальная плотность которых находится на уровне средних и мелких дыхательных путей. Помимо влияния на тонус гладкомышечных клеток бронхов, бета-2-агонисты уменьшают количество секрета и отек слизистой оболочки бронхов. Эффект адреномиметиков при хроническом бронхиолите не столь отчетлив, как при бронхиальной астме, так как ведущим механизмом обструкции является органическое сужение бронхов, а не их спазм. Однако, назначение бета-2-агонистов у части детей при обострении заболевания позволяет быстрее добиться улучшения состояния детей. У части больных не наблюдается улучшения спирометрических показателей после приема адреномиметиков, но отмечаются положительные субъективные ощущения [Kajosaari М. et al., 2000; Price F.G., 1990]. В период обострения используется сальбутамол, вентолин (1-2 ингаляции 3-4 раза в день).

Отчетливым противоспалительным эффектом обладают препараты ипратропиума бромида. У части больных с хроническим бронхиолитом ипратропиум бромид дает достоверно более выраженное улучшение показателей функции внешнего дыхания, чем адреномиметики [Rubin В.К., Albers G.M., 1996; Трифонов В.В. и соавт., 1999]. Учитывая отсроченный эффект, длительное время действия и редкость побочных эффектов, препарат можно использовать как средство постоянной терапии у больных, имеющих выраженные обструктивные нарушения.Наиболее распространенным препаратом является атровент, содержащий 20 мг ипратропиума бромида в одной ингаляционной дозе. При обострении или тяжелом течении болезни назначают 1-2 ингаляции препарата 3-4 раза в день в зависимости от возраста больных в течение 3 недель. В тяжелых случаях на короткий период обосновано применение комбинированной терапии бета-2-адреномиметиками и ипратропиума бромидом.

Эуфиллин и теофиллин могут применяться у больных при тяжелом обострении в комбинации с ингаляционными бронходилататорами. Современный уровень терапии предполагает необходимость определения концентрации метилксантинов в крови. Следует учитывать, что эуфиллин усиливает секрецию соляной кислоты в желудке и расслабляет сфинктеры желудочно-кишечного тракта, способствует гастроэзофагальному рефлюксу и аспирации желудочного содержимого [Wolf М., Chernick V.,1979]. Больным с хроническим бронхиолитом рекомендуется применение муколитиков — ацетилцистеина, амброксола, карбоцистеина [Синопальников А.И. и соавт., 1998; Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В., 1996] (см. главу 7).

Антибактериальное лечение используется при обострении, имеющем признаки микробного воспаления, сопровождающемся длительной фебрильной лихорадкой и гнойной мокротой. У детей с хроническим бронхиолитом как правило, выделяется обычная пневмопатогенная флора (Streptococcus pneumonia, Haemophillus influenzae). Антибиотики назначаются в соответствии с чувствительностью и совместно с бронходилататорами. Кислородотерапия используется у больных при обострении заболевания и снижении PO₂ ниже 65 мм рт. ст.

Одним из современных направлений терапии фиброзирующих процессов, инициированных вирусной инфекцией является лечение препаратами интерферона. Внутримышечное введение рекомбинантного альфа-2-интерферона у детей с острым вирусным бронхиолитом приводило к более быстрому улучшению состояния, чем в контрольной группе [Sung R.Y. etal., 1993]. Адекватная терапия хронического бронхиолита у детей способствует уменьшению частоты и продолжительности обострений, улучшению физического развития детей и качества их жизни.

Литература

1. Авдеева О.Е., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Современные представления об облитерирующем бронхиолите. // Хронические обструктивные болезни легких. Под ред. Чучалина А.Г. — М., 1998. — С. 462-478.
2. Айсанов З.Р., Кокосов А.Н., Овчаренко С.И. и др. Хронические обструктивные болезни легких // Федеральная программа / Р.М.Ж. — 2001. — Т.9., № 1(120). — С. 9-35. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармокология болезней органов дыхания. — М. — 1996. С. 176.
3. Богданова А.В., Попов С.Д., Нариманбеков Э.О., Старевская С.В. Ранние морфологические признаки хронической обструктивной болезни (бронхолегочной дисплазии) у детей раннего возраста. // Мат. 9 Над. конгр. по болезням органов дыхания. -М., 1999. — LVII.13.
4. Классификация клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей. // Рос. вести, перинатол. и педиатрии. — 1996. -№2. — С. 71-75.
5. Синопальников А.И., Клячкина И.Л.. Муколитическая терапия при хроническом обструктивном бронхите // Хронические обструктивные болезни легких. Под ред. Чучалина А.Г. — М. — 1998. — С. 462-478.
6. Скворцов М.А. Патологическая анатомия важнейших заболеваний детского возраста. М,- 1946.-С. 89-121.
7. Старевская С.В., Голубев С.В., Голубев В.А., Бойцова Е.В., Богданова А.В. Факторы риска формирования и клинические особенности бронхолегочной дисплазии у детей. // Сб. мат. Вссрос. научно-практ. конф. «Проблемы терапевтической и хирургической пульмонологии у детей». — С-П. — 1997. — С. 101.
8. Трифонов В.В., Бойцова Е.В., Богданова А.В., Яковлева Н.Г. Изучение обратимости нарушений проходимости дыхательных путей при хроническом облитерирующем бронхиолите. // Мат. 9 Нац. Конгр. по болезням органов дыхания. — М. — 1999. — LXI. 3.
9. Черняев А.Л., Самсонова М.В. Патологическая анатомия хронических обструктивных заболеваний легких. // Хронические обструктивные болезни легких. Под ред. Чучалина А.Г. — М. — 1998. — С. 366-401.
10. Baraldi Е., Carra S.,Vencato F. et al. Ноше oxygen therapy in infants with bronchopulmonary dysplasia a prospective study. // European Journal of Pediatrics. 1997. — Vol. 156, № 11. — P.878-882.
11. Barrington K.J., Finer N.N. Treatment of bronchopulmonary dysplasia. A review // Clinics in Perinatology. 1998. — Vol.25.-P.177-202.
12. Bccroft D.M.O. Bronchiolitis obliterans, bronchiectasis, and other sequela of adenovirus tape 21 infectionin young children. // J. Clin. Path. — 1971. — Vol.24. — P.72-82
13. Berget I., ArgamanZ., Schwatcz S.B. et al. Effecacy of corticosteroids in acute bronchiolitis: shot-term and long-tenn follow-up. // Pediatr. Pulmonol. — 1998. — Vol.26, №6. — P. 162-166.
14. Farrell P.A., Fiascone J.M. Bronchopulmonary dysplasia in the 1990s a review for the pediatrician. // Curr. Probl. Pediatr. — 1998. — Vol.27. — P.129-163.
15. Hardy K.N., Schidlow D.V., Zaeri N. Obliterative bronchiolitis in children. // Chest. -1988. — Vol.3.-P.460-466
16. Kari M.A., Heinonen K., Ikonen R.S.et al. Dexamethasone treatment in preterm infants at risk for bronchopulmonary dysplasia. // Arch. Dis. Child. — 1993. — 68. — P.566-569.
17. Kajosaari M., Syvanen P., Forars M. Inchaled corticosteroids during and after respiratory syncytial virus-bronchiolitis may decrease subsequent asthma. // Pediatr. Allergy Immunol. -2000. -Vol. 11, №3.-P.198 202.
18. Margraf L.R., Tomashefsky J.F. Bruce M. et al. Morphometric analysis of the lung in bronchopulmonary displasia. // Am. Rev Regpir. Dis. — 1991. — Vol. 143. — P.391-400.
19. Milner A.D. The role of corticosteroids in bronchiolitis and croup. // Thorax. — 1997. Vol.52. — P.595-597.
20. Milner A.D, Murray M. Acute bronchiolitis in infants: treatment and prognosis. // Thorax. — 1989. -Vol.44. — P.1-5.
21. Northway W.H. Bronchopulmonary dysplasia: then and now. // Am. J. Dis. Child. — 1990. -Vol. 65. -P.1076 -1081.
22. Price F.G. Acute and long-term effect of viral bronchiolitis in infancy. // Lung. — 1990. uppl.l.-P.414-421.
23. Rubin B.K., Albers G.M. Use of anticholinergic bronchodilatation in children. // Am. J. Med. — 1996. — Vol.29, №100(1 А). -Р.49-53.
24. Sung R.Y., Yin J., Oppenheimer S.J. et al. Treatment of respiratory syncytial virus infection with recombinant interferon alfa-2a. // Arch. Dis. Child. — 1993. — Vol.64, №4. P.440-442
25. Van-Woensel J.B.M., Kimpen J.L.L., Sprikkelman A B. ct al. Long-term effects of prednisolon in acute phase of bronchiolitis caused by respiratory syncytial virus. // Pediatric Pulmonology. — 2000. — Vol.30, №2. — P.92-96.
26. Wolf M., Chemick V. Bronchiolitis. // Am. Rev. Respir. Dis. — 1979. — Vol. 11 8. — P. 759-780.