Продемонстрировано также, что функциональное состояние печени оказывает значительное влияние на элиминацию лекарственных препаратов. Так, в условиях гипоальбуминемии клиренс фузидиевой кислоты, характеризующейся преимущественно внепочечной элиминацией, значительно повышается, тогда как в случае выраженного холестаза отмечается его снижение [Turnidge J., 1999].
Выделение большинства лекарственных веществ и их метаболитов осуществляется почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Установлено, например, что полупериод элиминации препаратов, которые главным образом фильтруются клубочками, у новорожденных в 2-3 раза продолжительнее, чем у детей более старшего возраста. Это можно объяснить более низкой величиной гломерулярной фильтрации у новорожденных.
Для препаратов, которые элиминируются путем канальцевой секреции (например, пенициллин и его полусинтетические производные), период их полувыведения у новорожденных в несколько раз больше, чем у детей 2-4-месячного возраста [Gladtue Е., 1973]. Еще более низкой элиминационной способностью характеризуются недоношенные новорожденные [Van den Oever H.L. etal, 1998]. Таким образом, в самом раннем возрасте выведение лекарственных веществ пролонгировано. С возрастом элиминация медикаментов ускоряется.
Сравнительное изучение клиренса аминогликозидного антибиотика изепамицина у взрослых и новорожденных детей продемонстрировало существенное снижение его у детей первых недель жизни, в связи с чем рекомендуемые дозы препарата для взрослых (15 мг/кг/ сут однократно) у новорожденных составляют лишь 7,5 мг/кг один раз в сутки [Tod М. et al., 2000].
Перенос схем дозировок для взрослых на детский возраст привел бы у новорожденных к массивной передозировке препарата [Koditz И., 1978; Sato Y., 1997]. В этой связи подчеркивают, что детский организм представляет собой текущий во времени период с постоянно меняющимися реакциями на введение лекарственных препаратов [Weingartner L., 1971 ].
Известно [Закусов В.В. и соавт., 1978; Scholton W., 1978 и др.], что всасывание, распределение, продолжительность и интенсивность фармакологического эффекта, элиминация многих лекарств в значительной степени зависит от связывания их с белками сыворотки крови (главным образом с альбуминами), которое у детей, как известно, менее выражено, чем у взрослых.
Для различных групп фармакологических препаратов характерны свои возрастные физиологические особенности фармакокинетики. Для характеристики процессов, ведущих к удалению лекарственного препарата из организма, помимо биологического периода полураспада (времени, в течение которого количество медикамента в сыворотке уменьшится вдвое), используют также объем распределения. Объем распределения лекарственных препаратов изменяется с возрастом детей и зависит от содержания жидкости в тканях организма.
Установление адекватной дозы препарата — ключевой вопрос лекарственной терапии в педиатрии [Wilson J.T., 1976]. Определение концентрации лекарственного средства в крови является важным для выбора эффективной дозы и предупреждения его побочного действия [Fluovatt В., 1976].
В пульмонологической клинике важное место принадлежит антибиотикотерапии, использованию оптимальных ее режимов. В нашей клинике было показано, что фармакокинетика антибиотиков у детей, больных пневмонией, характеризуется выраженной вариабельностью.
При введении препарата (в одинаковой дозе) его концентрация в сыворотке крови у одного больного нередко многократно превышала таковую у другого ребенка [Фирсов А.А., Панкова Г.Ф., Сорокина Е.В., 1987].
Знание концентрации препарата в крови на основе изучения закономерностей его распределения в организме позволяет осуществить моделирование фармакокинетики лекарственного средства, рассчитать параметры индивидуальных режимов применения медикамента.
Математическое моделирование фамакокинетики антибиотиков позволяет поддержать концентрацию препарата на заданном уровне, подавляющем жизнедеятельность возбудителя заболевания, и исключить возможность побочного действия препарата.
В.Н.Соловьев и А.А.Фирсов (1975) рассчитали константы двучастевой модели фармакокинетики ампициллина у детей раннего возраста, больных пневмонией. При этом были определены скорости элиминации, переноса препарата из крови в ткани и в обратном направлении, величины кажущегося объема распределения препарата, параметры плазменного клиренса. Найденные константы были использованы для расчета скорости внутривенной инфузии и начальной дозы ампициллина, обеспечивающих его концентрацию на заданном уровне. Эти теоретические расчеты получили практическое подтверждение.
Моделирование фармакокинетики позволяет обеспечить “коридор безопасности” для тех препаратов, которые характеризуются малым диапазоном между терапевтическими и токсическими дозами. Речь, в частности, идет об антибиотиках аминогликозидной группы, обладающих ототоксическим и нефротоксическим действием.
А.А.Фирсов и Г.Ф.Панкова (1982) на основе математического моделирования создавали в крови у детей раннего возраста, больных пневмонией, заданные концентрации тобрамицина и сизомицина. Клиническая практика показала, что концентрация этих антибиотиков в плазме крови детей находилась в рамках терапевтического диапазона.
Важно подчеркнуть, что исследования фармакокинетики сизомицина, тобрамицина и амикацина, проведенные А.А.Фирсовым, Е.В.Сорокиной, Г.Ф.Панковой и соавт. (1991), Е.В.Сорокиной и А.А.Фирсовым (1998), показали, что уровень антибиотиков в крови определялся тяжестью состояния больных пневмонией.
У детей, находившихся в критическом состоянии, концентрация антибиотика в крови была на всем протяжении интервала дозирования значительно выше, чем у других больных. Это связывают с тем, что при критических состояниях общий клиренс и кинетический объем распределения антибиотика оказались наиболее низкими. Поэтому коррекция режима дозирования у таких больных должна быть направлена не на увеличение, а на снижение дозы антибиотика. Это может способствовать предупреждению развития побочных эффектов.
Нельзя не подчеркнуть, что аминогликозиды имеют узкий терапевтический индекс, поэтому при их использовании у детей следует осуществлять фармакокинетический мониторинг. Проблеме безопасности фармакотерапии придается в настоящее время важное значение. В этой связи во многих странах мира созданы национальные центры по контролю безопасности лекарств, по регистрации нежелательных побочных действий лекарств [Лепахин В.К. и со-авт., 2000].
Следует подчеркнуть, что развитию побочных эффектов лекарственных препаратов способствует одновременное назначение многих лекарств — полипрагмазия [Кассирский И.А.,1970]. При этом нельзя не учитывать, что сочетанное применение лекарственных препаратов может сопровождаться изменением (иногда неожиданным) фармакологического эффекта каждого из них [Замотаев И.П., 1976]. В частности, оказалось, что назначение детям, больным бронхиальной астмой, одновременно ампициллина и теофиллина приводило к увеличению в крови максимальной концентрации последнего и уменьшению времени ее достижения [Тарасова О.Н., 1999].
Изучение комбинированного действия лекарственных средств — один из важных разделов клинической фармакологии [Закусов В.В. и др., 1978]. Следует отметить, что неожиданные и извращенные эффекты лекарственной терапии могут быть обусловлены генетически детерминированным дефицитом ферментов, участвующих в метаболизме того или иного медикамента. Наследственные различия описаны для всех составных частей фармакокинетического процесса [Бочков Н.П., 2000]. Знание конкретных форм фармакогенетических реакций крайне важно для педиатра, так как с этим может быть связана непереносимость лекарственных препаратов. Изучение этих реакций лекарственной непереносимости лежит в сфере интересов фармакогенетики [Кудрин А.Н. и Скакун Н.П., 1976].
И еще один важный аспект рациональной фармакотерапии. Это фармакоэкономический анализ, который в настоящее время в детской пульмонологической клинике только начинается. Между тем, оценка таких параметров, как стоимость прямых (медицинских) расходов, непрямых затрат (пенсии по инвалидности, оплата больничных листов и др.) на заболевание, неизмеримых расходов (качество жизни) в современных условиях необходимы [Медников Б.Л., 1998]. В заключение следует отметить, что лечение, как подчеркивал И.А.Кассирский, должно быть рациональным и искусным.