Переносимость БТ при правильной, индивидуально подобранной терапии достаточно высока даже с учетом современных стандартов. Производные 1,4 бензодиазепина до сих пор являются одной из наиболее безопасных групп препаратов в медицине, что обусловлено достаточно широким коридором между терапевтическими и токсическими дозами. Данных о летальных исходах при лечения БТ в терапевтических дозах не выявлено (WHO, 1996), крайне редки летальные исходы даже при значительной передозировке бензодиазепнов (Holmgren et al., 2003). Препараты не оказывает значимого влияния на сердечно-сосудистую, печеночную, эндокринную и мочевыделительную системы (Смулевич с соавт., 2005). Однако, при назначении БТ нужно учитывать возможность их взаимодействия с некоторыми препаратами, применяемыми как в психиатрической, так и соматической терапии. Особенно стоит упомянуть о способности БТ в сочетании с барбитуратами и опиатами угнетать дыхательный центр. Необходимо учитывать это возможное осложнение и при назначении бензодиазепинов у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких (Авруцкий, Недува, 1988; Костовски, 1988). Данные о некоторых побочных эффектах БТ приведены на рисунке 3.

Рис. 3. Побочные эффекты бензодиазепиновых транквилизаторов

Редко наблюдаются парадоксальные реакции с неожиданными вспышками агрессии, раздражительности, гнева, усилением симптомов тревоги и депрессии.

Значительно более серьезным аспектом неадекватного использования БТ является синдром отмены. Наиболее часто этот феномен возникает при резкой отмене препарата или отмене после неоправданно длительного (более 1 месяца) курса терапии. Типичными симптомами отмены являются тревога, раздражительность, нарушения сна, головные боли, мышечные подергивания, тремор, повышенное потоотделение, головокружение (Roy-Byme, Hommer, 1988). Различают легкий и тяжелый клинические варианты синдрома отмены (табл. 4).

Таблица 4. Варианты синдрома отмены бензодиазепиновых транквилизаторов

В подавляющем большинстве случаев для купирования явлений синдрома отмены достаточно использовать отмененный препарат.

Так, при опросе врачей общей практики и психиатров г. Москвы из случаев, оцененных как синдром отмены, в 83 % отмечалась легкая форма расстройства, не потребовавшая медикаментозного лечения (Смулевич А. Б. с соавт., 2005). Часто сложно отличить феномен отмены от проявлений основного заболевания, протекающего преимущественно с тревожной симптоматикой (Roy-Byrne, Hommer, 1988). Есть данные об эффективности когнитивно-бихевиоральной психотерапии (КБТ) при синдроме отмены БТ. Так, назначение КБТ на этапе отмены БТ существенно снижало проявления «синдрома отмены» (Barclay, 2004).

Трагичность судьбы БТ заключается в том, что помимо мощного и быстрого фармакотерапевтического действия, эти препараты обладают и некоторым аддиктивным потенциалом. Способность производных бензодиазепинов вызывать формирование лекарственной зависимости, широко описана в литературе (Александровский, 1973; Schmauss, Krieg 1987; Авруцкий, Недува, 1988; Мосолов, 1996; Аведисова, 1999).

Так, в США к 1979 году более 15 % пациентов, принимавших бензодиазепины, получали их более 1 года, а к 1990 году это число увеличилось до четверти всех принимавших анксиолитики (Balter, Uhlenhuth, 1991). При проведении фармакоэпидемиологического исследования амбулаторных больных выявлено, что среди пациентов, принимавших производные бензодиазепина, лишь 5,6 % принимали их менее полугода, а остальные получали их в виде более длительных сроков (Аведисова с соавт, 2005). Согласно обобщенным данным ВОЗ, собранным в 44 странах, зависимость развивается у 10% пациентов при применении БТ менее года и у 25-50% больных при приеме более 1 года (WHO, 1996). Приведенные данные показывают, что проблема злоупотребления БТ связана в первую очередь с неоправданно длительными курсами лечения. В настоящее время проделана большая работа по определению длительности курсов терапии бензодиазепинами, так как основной проблемой, приводящей к формированию зависимости, является их необоснованно длительный прием. Начиная с 90-х годов, в связи с описанными проблемами, большинство международных и отечественных рекомендаций предлагает резко ограничить длительность лечения БТ до 1 месяца или даже 1-2 недель для купирования острой тревожной симптоматики (Каплан, Сэдок, 1994). Был проведен ряд мероприятий, ограничивающих частоту назначений, приведших однако к спорным результатам. Так, программа, проводившаяся в штате Нью-Йорк с 1988 по 1990 годы и ограничивающая выписку рецептов на транквилизаторы, привела к снижению их использования на 57 %, однако параллельно увеличилось злоупотребление другими психоактивными веществами, в первую очередь барбитуратами и алкоголем (Reidenberger, 1991). Существует ряд рекомендаций по минимизации риска развития зависимости при применении БТ (табл. 5).

Таблица 5. Минимизация риска развития зависимости и синдрома отмены при применении бензодиазепиновых транквилизаторов (Мосолов С.Н., 1996)

• ограничение длительности курса и дозы (контроль явлений тахифилаксии и скорости эскалации дозировок, включая самопроизвольное повышение дозы)
• ограничение применения у лиц с признаками зависимости к психоактивным веществам в анамнезе (алкоголь, наркотики, психостимуляторы, седативные средства и др.)
• психообразование
• постепенная отмена с крайне медленной титрацией (4-6 недель)
• терапия «прикрытия» (назначение анксиолитических препаратов другого механизма действия, бета-блокаторов или бензодиазепинов с более длительным периодом полувыведения, подключение активной психотерапии)
• рациональная терапия с ограничением симптоматического подхода и полипрагмазии
• выявление пациентов с гипертрофированной установкой на лечение и склонностью к самолечению

Таким образом, анализируя итоги 50-летнего опыта применения БТ можно отметить удивительную широту их действия и клинических эффектов. Вместе с тем, в настоящее время сформулирован базовый принцип применения этой группы препаратов, ограничивающий длительность курса терапии 1 месяцем (Каплан, Сэдок, 1994, WHO, 1996, British National Formulary, 1996). Ожидания, что другие, более современные препараты, вытеснят бензодиазепины из клинической практики, во многом не оправдались, и они по-прежнему имеют широкое применение, особенно в качестве дополнительной терапии к антидепрессантам или психотерапевтическим методам для быстрого симптоматического купирования тревоги (Rosenbaum, 2005). Хотя спектр применения БТ в настоящее время очерчен более узко, тем не менее новые препараты также не решили всех клинических задач, связанных с терапией тревожных расстройств. Антидепрессанты достигают терапевтического эффекта в лучшем случае через 3-4 недели лечения. Влияние БТ на ГАМК-ергическую систему (наиболее мощную тормозную нейротрансмиттерную систему мозга) обуславливает такие их преимущества, как широта терапевтического действия, мощность и быстрота наступления анксиолитического эффекта при достаточно высокой переносимости. Рациональное использование бензодиазепинов позволяет значительно повысить эффективность фармакотерапии всего спектра тревожных расстройств. Основные преимущества и недостатки БТ по сравнению с другими группами психофармакологических препаратов при терапии тревожных расстройств приведены в таблице 6.

Таблица 6. Достоинства и недостатки применения бензодиазепиновых транквилизаторов в клинической практике

Несмотря на экспансию современных антидепрессантов при лечении тревожных расстройств применение БТ при строгом соблюдении длительности курса терапии по-прежнему остается широко востребованным в практической медицине.

Литература

1. Аведисова А. С. К вопросу о зависимости к бензодиазепинам//Психиатрия и психофармакотерапия, 1999, № 1, с. 78-84.
2. Аведисова А. С., Ястребов Д. В., Костачева Е. А. и др. Фармакоэпидемиологический анализ амбулаторного назначения транквилизаторов группы бензодиазепина в психиатрических учреждениях//Российский психиатрический журнал, 2005; № 4, с. 10-12.
3. Авруцкий Г. Я., Недува А.А, Лечение психических больных. Руководство для врачей. М. Медицина, 1988.
4. Александровский Ю. А. Клиническая фармакология транквилизаторов. М. Медицина, 1973.
5. Каплан Г. И., Сэдок Б. Д., Клиническая психиатрия, М., Медицина, 1994.
6. Костовски В. Бензодиазепины: механизмы действия и применение. М., Наука, 1988.
7. Мосолов С. Н. Основы психофармакотерапии. М. Восток, 1996.
8. Смулевич А. Б., Дробижев М. Ю., Иванов С. В. Клинические эффекты бензодиазепино-вых транквилизаторов в психиатрии и общей медицине. М. Медиа Сфера. 2005.
9. Balter М. В., Uhlenhuth Е. Н. The beneficial and adverse effects of hypnotics//J. Clin. Psychiatry, 1991, Vol. 52, № 6, Suppl, p. 16-23.
10. British national formulary, № 31. London, 1996.
11. Barclay L. Cognitive Therapy With Supervised Taper Allows Benzodiazepine Discontinuation//Am. J. Psychiatry, 2004, Vol. 161, p. 332-342.
12. Charney DS, Woods SW. Benzodiazepine treatment of panic disorder: a comparison of alprazolam and lorazepam//J. Clin. Psychiatry, 1989, Vol. 50, p. 418-423
13. Davidson JR. Pharmacotherapy of social phobia//Acta Psychiatr Scand, 2003, Suppl. 417, p. 65-71.
14. Dunner DL, Ishiki D, Avery D. et al. Effect of alprazolam and diazepam on anxiety and panic attacks in panic disorder: a controlled study//J. Clin. Psychiatry, 1986, Vol. 47, p. 458-460.
15. Furukawa ТА, Streiner DL, Young LT, Kinoshita Y. Antidepressants plus benzodiazepines for major depression Cochrane Database Syst Rev 2001; (2).
16. Gorman, J. M. Treating generalized anxiety disorder//Journal of Clinical Psychiatry, 2003, Vol. 64 (Suppl. 2), p. 24-29.
17. Holmgren R, Jones A. W., Forensic S. Coexistence and concentrations of ethanol and diazepam in postmortem blood specimens: risk for enhanced toxicity?//Journal of Forensic Sciences, 2003, Vol. 48. № 6, p. 1416-142.
18. Jefferson J. M. Social Anxiety Disorder: More Than Just a Little Shyness//J. Clin. Psychiatry, 2001. Vol. 2,3(1), p. 4-9.
19. Lydiard RB, Lesser IM, Ballenger JC et al. A fixed-dose study of alprazolam 2 mg, alprazolam 6 mg, and placebo in panic disorder//J. Clin.Psychopharmacol, 1992, Vol. 12, p. 96-103.
20. Moroz G, Rosenbaum JF. Efficacy, safety, and gradual discontinuation of clonazepam in panic disorder: a placebo controlled, multicenter study using optimized dosages//J. Clin.Psychiatry, 1999, Vol. 60, p. 604-612.
21. Noyes R, Burrows GD, Reich JH. et al. Diazepam versus alprazolam for the treatment of panic disorder//J. Clin. Psychiatry, 1996, Vol. 57, p. 349-355.
22. O’Connor K., Belanger L., Marchand A., et al. Psychological distress and adaptational problems associated with discontinuation of benzodiazepines//Addictive Behaviors, 1999, Vol. 24, p. 537-541.
23. Reidenberger M. M. Effect of requirement for triplicate prescription for benzodiazepines in New York state//Clin. Pharmac and Terap., 1991, Vol. 50, p. 129.
24. Rickels K., Douning R., Schweizer E. et al. Antidepressants for the treatment of generalized anxiety disorder: a placebo controlled comparison of imipramine, trazodone and diazepame//Arch. Gen. Psychiatry, 1993, Vol. 50, p. 884-895.
25. Rickels K., Rinn M., Pharmacotherapy of generalized anxiety disorder//!. Clin. Psychiatry, 2002, Vol. 63, Suppl. 14, p. 9-16.
26. Roy-Byrne P. P, Hommer D. Problems discontinuation of benzodiazepines//Am. J. Med. 1988, Vol. 84, p. 1041-1052.
27. Rosenbaum JF, Moroz G, Bowden CL. Clonazepam in the treatment of panic disorder with or without agoraphobia: a dose-response study of efficacy, safety, and discontinuance. Clonazepam Panic Disorder Dose-Response Study Group//J. Clin. Psychopharmacol, 1997, Vol. 17, p.390-400.
28. Rosenbaum T. F. Attitudes forward benzodiazepines over the years//T. Clin. Psychit., 2005, Vol. 66, suppl. 2, p.4-8.
29. Schmauss C, KriegJ.C. Enlargement of cerebrospinal fluid spaces in long-term benzodiazepine users//Psychol. Med, 1987, Vol. 17, p.869-873.
30. Sternbach L. H. The benzodiazepine story//Basel, 1978,51 p.
31. WHO. Programme on substance abuse. Rational use benzodiazepines, Copenhagen, WHO,1996.
32. Wiltink J, Haselbacher A, Kncbel A. et al. Social Phobia — An Anxiety Disorder Underdiagnosed in Outpatient and Consultation-Liaison Service?//Psychother Psychosom, Med Psychol., 2009, Vol. 6, p.18.