В статье в соответствии с методами доказательной медицины приводится обзор исследований эффективности и безопасности бензодиазепиновых транквилизаторов (БТ) при тревожном синдроме и отдельных тревожных расстройствах, включая паническое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, социально-фобическое расстройство и тревожно-депрессивные состояния. Излагаются краткие сведения о ГАМК-ергической системе как мишени действия БТ, фармакокинетические и фармакодинамические показатели этой группы препаратов. Подробно рассматриваются многочисленные клинические эффекты БТ, в том числе побочные эффекты и формирование зависимости. Большая часть статьи посвящена практическим аспектам применения БТ в комплексной терапии тревожных расстройств, включая их достоинства и недостатки; даются рекомендации по минимизации риска развития зависимости.

Открытие группы бензодиазепиновых транквилизаторов (БТ) в конце 50-х годов прошлого века, начавшееся с появления хлор-диазепоксида (Sternbach L. Н., 1978), принципиально расширило возможности психиатрии. Особенно БТ были и остаются востребованными в области «малой» или пограничной психиатрии (генерализованное тревожное расстройство, различные невротические, психастенические, тревожно-невротические состояния, обсессивно-компульсивное расстройство и др.). В отличие от препаратов, используемых до появления БТ (прежде всего барбитураты, мепробамат, нейролептики), в распоряжении психиатров оказались препараты с селективным анксиолитическим эффектом и широким терапевтическим индексом. Многочисленные исследования показали высокую эффективность БТ при тревожном синдроме с наступлением эффекта уже в первую неделю лечения.

Разработка БТ практически завершилась к концу 20 века. Однако, в связи с тем, что наши знания о нейроанатомии и нейрохимии тревоги значительно пополнились, появилась возможность лучше понять их место в современной фармакотерапии тревожных расстройств. В связи с тем, что ГАМК-ергические синапсы представлены практически во всех отделах головного мозга (кора, мозжечок, лимбическая система, базальные ганглии…) БТ воздействует на большую часть психических функций. На сегодня известно большое количество подтипов ГАМК-ергических рецепторов. Известно, что ГАМК-А рецептор состоит из а, β, у и d — субъединиц. Причем, каждая из этих субъединиц имеет несколько разновидностей. БТ взаимодействуют только с теми рецепторами, которые содержат d — субъединицу. Клинические последствия агонистического взаимодействия с подтипами бензодиазепиновых рецепторов представлены в таблице 1.

Таблица 1. Клинические последствия агонистического воздействия на подтипы бензодиазепиновых рецепторов

• ГАМК — Ala
— Седативное и анксиолитическое действие
• ГАМК — А2 а
— Анксиолитическое действие
• ГАМК -АЗ а
— Миорелаксирующее действие
• ГАМК — А5 а
— Миорелаксирующее действие, влияние на память

ГАМК является основным тормозным нейромедиатором мозга и, несмотря на участие других механизмов в патогенезе тревоги, влияние на ГАМК-ергическую систему остается незаменимым способом контролировать тревожную симптоматику. Фактически БТ усиливают тормозное влияние ГАМК-ергических вставочных нейронов на возбуждающие амигдалярные нейроны и препятствуют выбросу глутамата. Любопытно, что аналогичное опосредованное действие на ГАМК-ергические вставочные нейроны оказывают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) путем стимуляции серотониновых рецепторов, расположенных на этих нейронах. Механизм действия БТ представлен на рисунке 1.

Среди БТ наиболее распространенными и популярными являются 1,4-бензодиазепины. К этой группе относятся хлордиазепоксид, лоразепам, клоназепам, нитразепам, диазепам, медазепам и феназепам.

Рис. 1. Взаимодействие ГАМК-ергических рецепторов и БТ (Gorman J.M. (2003))

Важнейшим психофармакологическим параметром, определяющим клинические показания к применению БТ, является период полувыведения из организма. По периоду полувыведения БТ делятся на короткие (до 5 часов), средние (5-24 часа) и длительные (более 24 часов). Клинические эффекты БТ различаются в зависимости от двух фармакокинетических показателей: начала эффекта и периода полувыведения. Эти данные приведены в таблице 2.

Таблица 2. Сравнительные фармакокинетические параметры бензодиазепиновых транквилизаторов

Бензодиазепины с быстрым временем создания максимальной концентрации в плазме крови и коротким периодом полувыведения, как правило, эффективны для кратковременного купирования острых состояний, а БТ с длительным периодом выведения успешно применяются при стойких формах тревоги (например, генерализованное тревожное расстройство). В связи с этим каждый БТ имеет свой индивидуальный клинический профиль, что определяет показания к его применению. Эти данные приведены в таблице 3.

Таблица 3. Влияние периода полувыведения БТ на их использование в клинической практике

По клиническому действию транквилизаторы делятся на большие и малые (дневные), а также на анксиолитики и гипнотики.

Все производные 1,4-бензодиазепина обладают следующими эффектами (Мосолов, 1996):

1. транквилизирующий или анксиолитический (успокаивающий, снимающий тревогу, страх, эмоциональную напряженность);
2. седативный (вызывающий психомоторную заторможенность, дневную сонливость, снижение концентрации внимания, уменьшение быстроты реакции, потенцирование действия алкоголя и других депримирующих ЦНС средств);
3. миорелаксирующий (в клинических условиях часто проявляется в виде ощущений слабости, вялости, усталости);
4. противосудорожный (подавляющий пароксизмальные, эпилептические проявления; в эксперименте у животных свойственен всем препаратам, у человека — для купирования судорожного синдрома применяются внутривенные вливания диазепама и для лечения различных форм эпилепсии — клоназепам);
5. гипнотический (вызывающий сон, в зависимости от применяемой дозы свойственен всем бензодиазепинам, но особенно препаратам с коротким периодом полувыведения);
6. вегетостабилизирующий (регулирующий деятельность вегетативной нервной системы, обнаруживается при купировании нейровегетативных проявлений тревоги и диэнцефальных кризов);
7. психостимулирующий (триоксазин, медазепам, клоразепат, оксазепам, тофизепам, клобазам и другие так называемые «дневные» транквилизаторы) и даже тимоаналептический (алпразолам, адиназолам) компоненты действия;
8. антифобический (паническое расстройство, фобии, навязчивости: алпразолам, клоназепам).

Соотношение всех этих клинико-фармакологических свойств в спектре действия отдельных препаратов определяет особенности его психотропного эффекта, клинические показания и побочное действие. В зависимости от преобладания в спектре того или иного компонента действия выделяют БТ с преимущественно противотревожным действием (хлордиазепоксид, диазепам, феназепам, оксазепам, лоразепам, клозепам, медазепам, алпразолам, грандаксин), БТ с преимущественно снотворным действием (нитразепам, флунитразепам, темазепам, триазолам, мидазолам, эстазолам) и БТ с преимущественно с противосудорожным действием (клоназепам).

Наиболее мощными БТ с сильным противотревожным эффектом являются лоразепам (короткий период полувыведения), клоназепам, диазепам (особенно в инъекционной форме), феназепам и алпразолам. Высокопотентные БТ обычно назначают короткими (1-2 недели) курсами. Это связано с тем, что к препаратам с коротким периодом полувыведения (исключение составляет феназепам) значительно быстрее формируется зависимость и чаще встречается выраженный синдром отмены. Другая группа БТ обладает умеренным аксиолитическим эффектом (хлордиазепоксид, клобазам, медазепам, оксазепам, тофизепам), они обладают меньшим седативным и миорелаксирующим влиянием, поэтому их иногда называют «дневные транквилизаторы».

Главная клиническая мишень БТ- тревожный синдром при различных заболеваниях (тревожная депрессия, генерализованное тревожное расстройство, посттравматическое расстройство, обсессивно — компульсивное расстройство, социальная фобия и др.).

Паническое расстройство (ПР)

Для купирования острого периода ПР успешно используется лоразепам — мощный БТ с коротким периодом полувыведения, для более длительного использования также рекомендованы клоназепам и алпразолам. Известно, что эффективность БТ значительно снижается при наличии в клинической картине ПР стойкой агорафобии. Алпразолам превосходил плацебо и был столь же эффективен, как препараты сравнения в ряде исследований (Lydiard et al., 1992; Noyes et al., 1996). Клоназепам был эффективен в нескольких рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) (Rosenbaum et al., 1997; Moroz, Rosenbaum, 1999). Диазепам превосходил плацебо и был столь же эффективен, как алпразолам в двух исследованиях (Dunner et al., 1986; Noyes et al., 1996). Лоразепам был столь же эффективен, как алпразолам, и оба препарата превосходили плацебо (Charney, Woods, 1989).