Оценка и лечение депрессивных симптомов при шизофрении создают определенные трудности в клинической работе. Развитие психофармакотерапии и других методов лечения повышает значимость установления диагноза на ранней стадии заболевания. Терапевтическая цель — значительно уменьшить избыточную болезненность и смертность, связанную с депрессией. Отдельной задачей является предотвращение суицида, от которого погибают от 4 до 10% пациентов шизофренией (Roy, 1982). По последним данным, препаратом выбора при высоком суицидальном риске является клозапин (Meltzer H.Y. et al., 2003).

Samuel и Siris предложили стратегии лечения депрессии при шизофрении, которые можно свести к набору рекомендаций, изложенных ниже (Siris S.G., 2000). Рациональный подход в лечении депрессии при шизофрении вытекает из дифференциального диагноза. Также, необходимо определить является ли вновь возникшая депрессия преходящей психогенной реакцией на заболевание или продромом нового психотического эпизода. Наиболее благоразумный первоначальный подход — усилить наблюдение и обеспечить дополнительную неспецифическую поддержку больному. Преходящая реакция разочарования или стресса разрешится спонтанно, а начинающийся психотический эпизод вскоре сам о себе заявит. В последнем случае тщательное наблюдение позволит своевременно назначить адекватную антипсихотическую терапию.

Если эпизод депрессии присутствует у пациента, получающего лечение традиционным нейролептиком, возникает вопрос, насколько антипсихотическая терапия ответственна за симптомы сходные с депрессией как экстрапирамидного характера (акинезия или акатизия), так и непосредственно дисфории, индуцированной нейролептиками. К решению этой ситуации есть три подхода

1. уменьшение дозы нейролептика, при условии наличия времени, чтобы сделать это безопасно;
2. включение в терапию и титрование дозы антипаркинсонического средства (предпочтительнее использовать для акинезии, в меньшей степени для акатизии), бензодиазепинового препарата, или бета-блокатора (последние средства эффективны при акатизии (Fleischhacker W.W. et al., 1990)); или
3. замена традиционного нейролептика на атипичный.

Если эпизод депрессии развивается у пациента, уже получающего атипичные нейролептики, то применимы те же подходы. Уменьшение дозы и добавление корректоров наиболее целесообразно при применении атипичных антипсихотиков, которые дают дозозависимые экстрапирамидные побочные эффекты (рисперидон, амисульприд, зипрасидон) (Jones Н., 1997; Tarsy D., Baldessarini R.J. et al., 2007). Назначение антихолинергических средств в этой ситуации также будет адекватным. В последнее время появились также данные, что холинолитики, возможно, обладают собственной антидепрессивной активностью (Bermanzohn Р.С., Siris S.G., 1992; Dilsaver S.C., Coffman J.A., 1989) и оказывают антинегативное действие (Tandon R., Greden J.F., 1989). Альтернативной возможностью является замена одного атипичного антипсихотика другим. У больных шизофренией без положительного эффекта антипаркинсонических средств, к положительному результату может привести дополнительное назначение антидепрессанта (Siris S.G., 1987; 1991; Siris S.G. et al., 1987; Hogarty G.E. et al., 1995; Plasky P., 1991; Levinson D.F. et al., 1999).

Считается, что достаточным основанием для назначения антидепрессантов при шизофрении являются стойкие депрессивные симптомы, возникающие вне психоза. Однако данные об эффективности антидепрессантов при шизофрении достаточно противоречивы. Так, в мета-анализе Plasky (1991) были проанализированы 11 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований присоединения трициклических антидепрессантов. Улучшение по сравнению с плацебо наблюдалось только в пяти исследованиях. К сожалению, следует отметить погрешности в формировании выборки пациентов, но в исследованиях с наилучшим дизайном отмечалась тенденция к подтверждению лечебного эффекта антидепрессантов (Plasky Р., 1991). В целом по данным этого мета-анализа, назначение трициклического антидепрессанта в комбинации с нейролептиком после купирования острой психотической симптоматики связано с минимальным риском экзацербации позитивных симптомов, однако имеется риск развития антихолинергических побочных эффектов за счет фармакокинетических лекарственных взаимодействий. Ряд исследований показал, что наиболее эффективным трициклическим антидепрессантом при лечении депрессии у больных шизофренией является имипрамин, возможно за счет своих отчетливых стимулирующих свойств (Siris S.G. ct al., 1994; 1982). Siris et al. выявил также антинегативное действие этого препарата (Plasky Р, 1991), однако другие авторы данный эффект отрицают (Plasky Р, 1991). В некоторых случаях лекарственные взаимодействия нейролептиков и трициклических антидепрессантов приводят к усилению тимоаналептического эффекта последних (аугментация). Этому может быть несколько объяснений:

1. повышение концентрации трициклических антидепрессантов в плазме за счет конкурентного ингибирования нейролептиком процессов гидроксилирования в печени,
2. дофаминергическая блокада и
3. усиление серотонинергической и норадренергической активности (Amore М. et al., 1996).

Однако, при назначении трициклических антидепрессантов необходимо соблюдать меры предосторожности, поскольку может обостриться продуктивная психопатологическая симптоматика.

Клинические исследования селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) в целом подтвердили их действие на депрессивные симптомы при шизофрении. Однако единственным СИОЗС, эффективность которого была убедительно доказана при депрессиях у больных шизофренией, является сертралин (Micallef J. et al., 2006). Так, по данным Mulholland, в двойном-слепом плацебо-контролируемом исследовании сертралин оказался эффективнее плацебо. Редукция среднего балла по шкале Гамильтона в группе сертралина составила 31 % против 8,6% в группе плацебо (Mulholland С. et al., 2003). По эффективности сертралин не уступает имипрамину, однако обладает лучшей переносимостью, более быстрым развитием эффекта, и меньшим риском обострения продуктивной симптоматики (Kirli S., Caliskan М., 1998). В некоторых исследованиях больше внимания уделялось негативным симптомам, при этом пациенты с депрессивной симптоматикой не включались (Sepehry А.А. et al., 2007). Однако преимущество СИОЗС по сравнению с плацебо было выявлено только у пациентов с наличием депрессии, поэтому целесообразность применения этих препаратов для лечения негативных симптомов сомнительна (Mulholland et al., 1997; Андрусенко М. П., Морозова М.А., 2001). Учитывая относительную безопасность СИОЗС по сравнению с трициклическими антидепрессантами, первые, по-видимому, могут быть препаратами выбора. Однако необходимо иметь в виду возможные лекарственные взаимодействия с антипсихотическими препаратами вследствие ингибирующего действия некоторых СИОЗС на активность цитохрома Р450 (Micallef J. et al., 2006).

В последнее время появились данные об эффективности при лечении депрессий у больных шизофренией селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Так, венлафаксин оказался эффективным при лечении резистентных постпсихотических депрессий (Mazeh D. et al., 1999). Аналогичные данные получены в отношении дулоксетина (Zink М, 2006), однако имеющиеся в литературе публикации по применению препаратов этой группы у пациентов шизофренией касаются в основном описания отдельных клинических случаев. В ряде других исследований показана эффективность бупропиона (ингибитор обратного захвата дофамина) в отношении депрессии, негативных симптомов и никотиновой зависимости у больных шизофренией (Noordsy DL, Green Al, 2003; Evins AE et al., 2005). Также имеют место сведения об эффективности ингибиторов моноаминоксидазы (Evins AE, Goff DC, 1996; Bucci L, 1987; Bodkin AJ, Cohen BM, Salomon MS et al., 1996; Perenyi A, Goswami U, Frecska Eet al., 1992) и дофаминстимулирующих препаратов у данной категории больных (Мосолов С. Н., Миссионжник Э. Ю., Шаров А. И., 1993; Цукарзи Э.Э., 1996).

Несмотря на хороший эффект, применение последних связано с риском экзацербации процесса (Мосолов С. Н., 1995). Дополнительное назначение солей лития может быть полезным как минимум в некоторых случаях депрессии при шизофрении, хотя определенных исследований еще не опубликовано. Большинство сообщений об использовании солей лития при шизофрении сфокусировано на их применении при психотических обострениях, а не в процессе длительной поддерживающей терапии (Plasky Р., 1991; Christison G.W. et al., 1991). Наиболее часто упоминаемые клинические предикторы эффективности терапии солями лития при шизофрении являются возбуждение, гиперактивность и повышенное настроение. Тем не менее, некоторые авторы среди этих предикторов выделяют и депрессивные симптомы (Lerner Y. et al., 1988). Другими прогностическими признаками положительного ответа на соли лития у больных шизофренией являются предшествующие аффективные эпизоды, наследственная отяготщенность аффективными расстройствами, а также эпизодический тип течения заболевания (Atre-Vaidya N., Taylor М.А., 1989).

Несмотря на то, что многие антипсихотики второго поколения в той или иной степени обладают тимоаналептическими свойствами, наибольшее число доказательных исследований в этом отношении было выполнено при применении кветиапина. Механизм действия этого препарата и его основного метаболита норкветиапина включает в себя ингибирование обратного нейронального захвата норадреналина, что и объясняет его антидепрессивную активность. Кветиапин показал свою эффективность в качестве монотерапии при биполярной депрессии (Sanford М., 2011), а также в качестве препарата для аугментации при лечении большого депрессивного эпизода (Janicak P.G., Rado J.T., 2011). Имеются данные о превосходстве кветиапина над рисперидоном в отношении действия на депрессивную симптоматику при шизофрении (Dollfus S., 2011).

Отдельно стоит осветить вопрос о применении при депрессиях у больных шизофренией частичного агониста дофаминовых рецепторов арипипразола. В настоящее время этот атипичный антипсихотик официально одобрен для аугментации тимоаналептической фармакотерапии при аффективных расстройствах (Philip N.S. et al., 2008). Стимулирующее действие арипипразола на дофамино-вые рецепторы в переднем полосатом теле (ventral striatum) при дефиците эндогенного лиганда приводит к активации механизма «вознаграждения», что опосредует антидепрессивный эффект этого препарата. У больных шизофренией арипипразол способствует уменьшению выраженности ангедонии и улучшению качества жизни (Liemburg Е. et al., 2011). Многочисленные исследования показали положительное влияние арипипразола на негативную и аффективную симптоматику при шизофрении, а также на когнитивные функции (Stip Е., Tourjman V, 2010). В тоже время в литературе имеются описания отдельных случаев, когда назначение арипипразола приводило к усилению продуктивных психопатологических симптомов (Avari J. et al., 2011).

Также стоит отметить новый атипичный антипсихотический препарат азенапин в связи с имеющимися данными о его эффективности в отношении негативной и депрессивной симптоматики у больных шизофренией (Citrome L., 2011). Было установлено, что этот препарат активизирует моноаминергическую нейротрансмиссию в коре головного мозга, что возможно и обуславливает его тимоаналептический эффект (Franberg О. et al., 2009).

Следует обратить внимание на сочетанное применение оланзапина с флуоксетином в виду данных об эффективности этой комбинации при терапии резистентных депрессий (Tohen М. et al., 2010).

Несмотря на последние достижения психофармакотерапии, большинством авторов подчеркивается трудная курабельность депрессий при шизофрении, особенно постпсихотических депрессий (Мосолов С.Н, 1996; Цукарзи Э. Э., Мосолов С. Н., 1998). У части больных данной категории имеют место явления терапевтической резистентности. В связи с этим несомненный интерес представляют возможности и перспективы использования у таких больных нелекарственных методов терапии. Длительное время очерченная тяжелая депрессия при шизофрении являлась одним из показаний к проведению электросудорожной терапии (ЭСТ). Эта методика получила распространение благодаря результатам проведенных в 40-х годах прошлого века клинических наблюдений, подтвердивших, что у больных шизофренией с выраженной аффективной симптоматикой улучшение нередко наступало именно после курса ЭСТ. Однако следует отметить, что ЭСТ в то время была единственным эффективным методом лечения психических расстройств. По данным мета-анализа 26 исследований ЭСТ при шизофрении, проведенных с 1966 по 2004 г., в целом была подтверждена эффективность этого метода лечения (Tharyan R, Adams С.Е., 2002). В отечественных исследованиях лучшие результаты ЭСТ были получены при лечении острых депрессивно-бредовых состояний (Орлов В. М., 1976). Некоторые авторы отмечают нестойкость эффекта ЭСТ, другие видят преимущество этого метода только при лечении депрессии с наличием психотической симптоматики (Cooper et al., 1995).

Из других методов нелекарственной терапии депрессий следует отметить транскраниальную магнитную стимуляцию (ТМС) -метод локальной, безэлектродной стимуляции мозга (Капилетти С. Г. с соавт., 1999; Simons W, Dierick М., 2005). Наиболее выраженный тимоаналептический эффект отмечается при высокочастотной циклической ТМС в проекции левой дорсолатеральной префронтальной коры. С дисфункцией именно этого отдела мозга многие авторы связывают развитие депрессии, а также негативных симптомов и когнитивного дефицита у больных шизофренией. Эти нарушения были описаны в литературе как феномен гипофронтальности. Существует несколько сообщений об использовании циклической ТМС у больных шизофренией, по данным которых улучшение наступало больше в отношении негативных симптомов, тогда как симптомы депрессии и тревоги практически не менялись (Cohen Е et al., 1999; Nahas Z. et al., 1999; RollnikJ. D. et al., 2000; Prikryl R et al., 2007). Помимо этого, была показана эффективность внутривенного лазерного облучения крови при постпсихотических депрессиях, резистентных к психофармакотерапии (Сайкин М. А., 2002), а также некоторых других методов нелекарственной терапии с общебиологическими механизмами действия (Мрыхин В. В., Шуркова И.Н., 2007).

Таким образом, анализ литературных данных свидетельствует о достаточно большом внимании, особенно в последние годы, уделяемом проблеме депрессии при шизофрении. Авторы единодушны в отношении оценки депрессии как фактора ухудшающего адаптацию, прогноз, а также увеличивающего смертность при шизофрении. Данные о распространенности депрессии у этой категории больных весьма противоречивы, что в первую очередь связано со сложностями выявления и дифференциальной диагностики этой патологии, требующей порой «ювелирной техники» от клинициста. Психометрические шкалы могут помочь в оценке степени тяжести состояния, но не в установлении диагноза. В отношении лечения депрессии при шизофрении в литературе имеется тенденция к ограничению применения антидепрессантов, особенно при нетяжелых депрессиях. В ряде случаев достаточно купирования нейролептических побочных эффектов или замены одного антипсихотического препарата на другой с лучшей переносимостью. Также может помочь психотерапевтическое вмешательство, особенно если развитие депрессии связано с «реакцией личности на психотический опыт» и такими социально-психологическими факторами, как стигматизация. Данные об использовании антидепрессантов у больных шизофренией весьма противоречивы. Большинство авторов рекомендует назначать эти препараты только после купирования острой психотической симптоматики. Предпочтение следует отдавать СИОНЗС, т.к. они по эффективности не уступают трициклическим антидепрессантам, но обладают лучшей переносимостью и их применение связано с меньшим риском экзацербации процесса. Исследований по применению других классов антидепрессантов, особенно последнего поколения, у данной категории больных недостаточно. При терапевтической резистентности, особенно у пациентов с постпсихотическими депрессиями, возможно применение некоторых нелекарственных методов терапии, прежде всего ЭСТ и ТМС. Таким образом, депрессия при шизофрении является актуальной проблемой, требующей дальнейшего изучения, а также поиска новых диагностических и терапевтических подходов.

Анализ литературных данных позволяет представить алгоритм лечения депрессии при шизофрении, который приводится в приложении 1 с пояснениями изложенными ниже. При выявлении депрессии у больного шизофренией, первоначально необходимо определить, насколько выражена продуктивная симптоматика и связана ли с ней депрессия. Также необходимо оценить степень суицидального риска. При наличии острой психотической симптоматики следует усилить нейролептическую терапию. При высоком суицидальном риске препаратом выбора является клозапин. Если же депрессия остается после купирования психоза, то необходимо определить,насколько связана депрессия с побочными эффектами антипсихотических препаратов. При наличии экстрапирамидной симптоматики следует добавить корректоры. Если это окажется неэффективным, то следует заменить один антипсихотический препарат на другой с лучшей переносимостью. При смене нейролептика, следует отдавать предпочтение препаратам с выраженным тимоаналептическим компонентом действия, таким как кветиапин и арипипразол. В тоже время необходимо оценить риск обострения продуктивной симптоматики в связи со сменой антипсихотической терапии. Также следует выявить роль реактивных факторов в развитии депрессии и при необходимости подключить психотерапевтические и реабилитационные мероприятия. Имеет значение и тяжесть депрессии. При легкой депрессии целесообразно продолжить наблюдение за пациентом в течение 2 недель, т.к. она может разрешиться спонтанно. При неэффективности вышеуказанных мер, следует начать терапию тимоаналептическими препаратами. Препаратами первой линии являются СИОЗС. При отсутствии эффекта от них в течение 4-6 недель, следует сменить антидепрессант на препарат с другим механизмом действия (СИОЗСН, трициклические антидепрессанты). Альтернативной возможностью на данном этапе является замена антипсихотического препарата на кветиапин или арипипразол при продолжении терапии прежним антидепрессантом. Также возможно использование комбинации оланзапина с флуоксетином. Если депрессивная симптоматика сохраняется в течение 6-8 недель, следует приступить к проведению последовательных противорезистентных мероприятий, включающих ТМС, плазмаферез, ЭСТ. При невозможности осуществления последних, следует продолжить подбор психофармакотерапии с использованием других антипсихотиков (амисульприд, зипрасидон, флупентиксол, клозапин, сульпирид и др.) и антидепрессантов.

Приложение № 1. Алгоритм лечения депрессии при шизофрении

Сокращения:

1. СИОЗС — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
2. СИОЗСН — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина
3. ТЦА — трициклические антидепрессанты
4. ТМС — транскраниальная магнитная стимуляция
5. ЭСТ — электросудорожная терапия