Антипсихотическое действие нейролептиков связано преимущественно с блокадой D2-рецепторов и изменением дофаминергической нейротрансмиссии, что в свою очередь может вызвать экстрапирамидные расстройства и гиперпролактинемию. Развитие тех или иных клинических эффектов блокады D2-рецепторов зависит от воздействия на различные дофаминергические пути в ЦНС. С блокированием трансмиссии в нигростриальной системе связано развитие экстрапирамидных симптомов (ЭПС), в мезолимбической системе -антипсихотического эффекта, в тубероинфундибулярной системе — гиперпролактинемии, мезокортикальной — усиление негативной симптоматики и когнитивных нарушений. Антипсихотические препараты не одинаково связываются с D2-рецепторами в разных структурах мозга. Некоторые препараты в зависимости от применяемой дозы способны блокировать пресинаптические D2/3-рецепторы и парадоксально облегчать дофаминергическую нейропередачу, в том числе на корковом уровне (сульпирид, амисульприд). В клинике это может проявляться в виде дезингибирующего или активирующего эффекта. Атипичные антипсихотики могут также блокировать 5-НТ2-серотониновые рецепторы, с чем связывают их способность уменьшать выраженность негативной симптоматики и когнитивных нарушений у больных шизофренией, т. к. серотониновые рецепторы 2 типа расположены преимущественно в коре головного мозга, и их блокада приводит к опосредованной стимуляции дофаминергической передачи.
Разрешённые к применению в России нейролептики относятся к следующим химическим группам:
- Фенотиазины и другие трициклические производные:
- алифатические (алимемазин, промазин, хлорпромазин);
- пиперидиновые (перициазин, пипотиазин, тиоридазин);
- пиперазиновые (перфеназин, прохлорперазин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин).
- Тиоксантены (зуклопентиксол, флупентиксол, хлорпротиксен);
- Бутирофеноны (бенперидол, галоперидол, дроперидол);
- Замещённые бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд);
- Производные дибензодиазепина или бензотиазепина (кветиапин, клозапин, оланзапин, азенапин);
- Производные индола или диона:
- бензизоксазола (рисперидон, палиперидон);
- бензизотиазолилпиперазина (зипрасидон);
- индола (сертиндол);
- пиперазинилхинолинона (арипипразол).
Алифатические фенотиазины обладают сильной адренолитической и холинолитической активностью, что клинически проявляется выраженным седативным эффектом и мягким действием на экстрапирамидную систему. Пиперазиновые фенотиазины и бути-рофеноны обладают слабыми адренолитическими и холинолитическими, но сильными дофаминблокирующими свойствами, т. е. наиболее выраженным глобальным антипсихотическим действием и значительными экстрапирамидными и нейроэндокринными побочными эффектами. Пиперидиновые фенотиазины, тиоксантены и бензамиды занимают промежуточное положение и обладают преимущественно средним антипсихотическим действием и умеренно или слабовыраженными экстрапирамидными и нейроэндокринными побочными явлениями. Отдельную группу составляют атипичные антипсихотики (амисульприд, кветиапин, клозапин, оланзапин, рисперидон, палиперидон, зипрасидон, арипипразол, азенапин), которые обладают достаточно выраженным общим антипсихотическим действием и отсутствием или дозозависимыми экстрапирамидными и нейроэндокринными побочными эффектами. Классификация по химическому строению более характерна для антипсихотиков первого поколения (АПП). Часто химическая классификация атипсихотиков второго поколения (АВП) излишне детализирована при родстве химического строения, каждая группа может состоять всего лишь из одного препарата.
Другой принцип классификации нейролептиков основан на особенностях нейрохимического механизма их действия, которое обусловливает развитие антипсихотического эффекта (табл. 1). Традиционно его связывают с влиянием на дофаминергическую систему (блокада дофаминовых, особенно D2-рецепторов в коре и лимбической системе). Обычно степень связывания нейролептиков с дофаминовыми рецепторами коррелирует с выраженностью силы их антипсихотического эффекта. Однако это правило не абсолютно. Например, клозапин, высокопотентный нейролептик, является слабым антагонистом D2-рецепторов, а некоторые их мощные антагонисты (сульпирид, хлорпромазин, арипипразол) обладают умеренной антипсихотической активностью. Возникновение паркинсоноподобной симптоматики зависит также от взаимодействия с мускариновыми холинергическими рецепторами (M1). В нигростриальной области дофаминергические нейроны образуют постсинаптические связи с холинергическими нейронами, и эти системы находятся в реципрокных отношениях.
Поэтому препараты с сильным аффинитетом к М1 рецепторам, например, тиоридазин, хлорпротиксен, клозапин и оланзапин (табл. 2), реже вызывают ЭПС, но могут приводить к серьезным холинолитическим побочным эффектам. С выраженностью антигистаминного действия связывают развитие седативного эффекта, повышение аппетита и антиаллергические свойства, а с блокадой а1-адренорецепторов — седацию, гипотензивные и другие вегетативные эффекты. Важное значение для клинических эффектов, в частности, для когнитотропного и антинегативного, имеет соотношение блокады 2 типа дофаминовых и серотониновых рецепторов (табл. 2). Дело в том, что большинство АВП в большей степени блокирует 5-НТ2-рецепторы, которые широко представлены в мезокортикальных структурах, и где их блокада ведет к опосредованному увеличению содержания дофамина. Как известно, развитие негативной симптоматики и когнитивного дефицита при шизофрении связывают с гипофункцией дофаминовых нейронов в префронтальных корковых структурах. Большинство АВП (IV и V группы) имеют сильный антагонизм в отношении 5-НТ2А-рецепторов, поэтому их иногда называют дофамино-серотониновыми антагонистами (рис. 2).
