Мосолов С.Н., Капилетти С.Г., Цукарзи Э.Э.
Статья посвящена 60-летней эволюции антипсихотической терапии шизофрении, представлены современные классификации антипсихотиков, основанные на структурном, нейрохимическом и клиническом принципах и определяющие спектры психотропной активности препаратов. Проведен сравнительный анализ нейрохимических механизмов действия антипсихотиков, показаны ограничения дофаминергической модели. В соответствии с дименсиональным подходом к симптоматике шизофрении предлагаются новые способы более эффективного воздействия на первичную негативную симптоматику и когнитивный дефицит. Дается анализ систематических обзоров рандомизированных контролируемых исследований со сравнением антипсихотиков первого и второго поколений.
Антипсихотики второго поколения обладают рядом преимуществ перед антипсихотиками первого поколения при лечении негативных симптомов и когнитивных нарушений, но в целом, все современные антипсихотические препараты имеют больше сходств, чем различий, примерно одинаково эффективны при глобальной оценке и различаются в основном по вызываемым побочным эффектам. Все антипсихотики имеют существенные ограничения, как по эффективности, так и по побочным эффектам. В настоящее время дифференцированный (индивидуализированный) подход к терапии по-прежнему является определяющим в достижении оптимального терапевтического результата. Приводятся терапевтические алгоритмы и практические рекомендации по мониторингу состояния больных на различных этапах терапии заболевания. Предложен новый подход к оценке эффективности (результативности) длительной амбулаторной терапии больных шизофренией, учитывающий достижение и поддержание симптоматической ремиссии, выраженность аффективной симптоматики и когнитивных нарушений, уровень социального функционирования и удовлетворенность больным лечением.
За последние шесть десятилетий накоплен огромный опыт фармакотерапии шизофрении. Тысячи исследований позволили существенно расширить объём знаний, касающихся этиологии, патогенеза, нейробиологии, клинических особенностей лечения и профилактики заболевания, а также этических и организационных подходов к оказанию психиатрической помощи.
Шизофрения — одно из наиболее распространенных психических расстройств, характеризующееся сочетанием продуктивной (галлюцинаторно-бредовой, кататоно-гебефренной, аффективной и др.) и негативной (апатия, абулия, алогия, эмоциональная и социальная отгороженность и др.) симптоматики, поведенческих и когнитивных нарушений (памяти, внимания, мышления и др.) и приводящее к неблагоприятным социальным и экономическим последствиям. При шизофрении отмечаются определенные морфологические и нейропатологические изменения мозга, приводящие к нарушениям его развития и созревания. Во многих случаях в детском и подростковом возрасте, задолго до манифестации заболевания, наблюдаются отклонения в формировании когнитивных, моторных и речевых функций, а также социальные и поведенческие нарушения. Современные патогенетические теории шизофрении предполагают, что заболевание развивается вследствие неблагоприятного взаимодействия генетических, эпигенетических и средовых факторов.
В соответствии с современным дименсиональным подходом и многофакторной моделью все многообразие симптоматики шизофрении можно разделить на несколько относительно самостоятельных категорий или сфер поражения психической деятельности: позитивную (бред, галлюцинации, дезорганизация речи, мышления и поведения, включая кататоно-гебефренную симптоматику), негативную (эмоциональноволевые нарушения, бедность речевой продукции, аутизм и социальная изоляция, снижение мотивации и энергетического потенциала и др.), когнитивную (нарушения памяти, критики, внимания, планирования, исполнительских функций и др.) и аффективную (возбуждение, тревога, депрессия и др.). У отдельных больных и на разных этапах течения заболевания представленность этих групп симптомов может быть различной и соответственно требует различных терапевтических подходов. Кроме того, почти у половины больных шизофренией встречаются коморбидные соматические (респираторные, сердечно-сосудистые, эндокринные и др.) и психические расстройства (тревожные расстройства, зависимость от психоактивных веществ, включая массовое табакокурение, частое злоупотребление алкоголем и каннабиноидами, депрессия и др.). Все эти состояния требуют дополнительного учета
при выборе терапии и, кроме того, меняют реактивность и чувствительность организма к фармакотерапии, а также способствуют развитию терапевтической резистентности и интолерантности. Несмотря на то, что все современные стандарты рекомендуют придерживаться монотерапии, многообразие клинических проявлений шизофрении и многочисленные сопутствующие заболевания в реальности у большинства больных требуют применения комбинаций различных препаратов, что существенно увеличивает риск развития лекарственных взаимодействий, побочных эффектов и общую преждевременную смертность больных (Weinmann et al., 2009).
Базовым фармакологическим классом для лечения как острых проявлений шизофрении, так и для длительной противорецидивной терапии являются нейролептики или антипсихотики, открытые Делеем и Деникером во Франции 60 лет назад.
Основной мишенью действия нейролептиков в рамках клинической модели всегда являлась продуктивная (позитивная) симптоматика, на которую все препараты этой группы оказывают положительное воздействие, то есть собственно антипсихотический эффект. Между тем, в связи со сменой клинической парадигмы развития заболевания на биопсихосоциальную модель, которая ориентируется прежде всего на качество жизни больных и социальные исходы заболевания, контроль только за продуктивной симптоматикой, который обеспечило открытие и введение в практику нейролептических средств, оказывается недостаточным. В ряде исследований было показано, что на уровень социально-трудовой адаптации и качество жизни больных шизофренией влияют не столько отсутствие галлюцинаторно-бредовых расстройств, сколько выраженность негативной симптоматики и когнитивных нарушений (Tandon, 2010), на которые первое поколение нейролептиков не оказывало практически никакого влияния, а в ряде случаев в связи с развитием псевдопаркинсонизма и нейролептических депрессий приводило даже к их утяжелению (рис. 1).
Кроме того, частые неврологические побочные эффекты, включая малокурабельную позднюю дискинезию, и практически неизбежное применение антихолинергических корректоров также способствовали формированию дополнительных когнитивных нарушений и социальной стигматизации больных. Появление второго поколения антипсихотических средств (АВП), так называемых атипичных антипсихотиков (АА), изменило эту ситуацию в лучшую сторону, поскольку новые препараты по сравнению с традиционными нейролептиками значительно реже вызывают экстрапирамидные побочные эффекты, включая позднюю дискинезию, уменьшают выраженность когнитивных нарушений и вторичной негативной симптоматики, а, возможно, и приводят к лучшим социальным исходам.
