Терапия атипичной депрессии представляет большие трудности, и подходы к ее лечению имеют свои особенности по сравнению с принятыми при меланхолической депрессии. Трициклические антидепрессанты (ТЦА) эффективны лишь у 40-50% больных с признаками атипичной депрессии (Robinson D. S. с соавт., 1973; Paykel Е. S. с соавт., 1994; Zisook В. с соавт., 1985; Liebowitz М. R. с соавт., 1988; Klein D.F., 1993). Из ТЦА наиболее изучен имипрамин. Так, в 16-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 239 пациентов с симптомами большого депрессивного эпизода, у 25% больных имела место реактивность настроения, и один из следующих атипичных симптомов: гиперсомния, гиперфагия или увеличение веса тела. У больных с чертами атипичной депрессии имипрамин по эффективности был равен плацебо (Sotsky S. М., 1999).
Флуоксетин является наиболее изученным селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС) при атипичной депрессии. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование флуоксетина и имипрамина при атипичной депрессии с участием 154 пациентов показало, что имипрамин и флуоксетин одинаково эффективны (McGrath P.J. с соавт., 2000) (рис.З).
Рис. 3. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование флуоксетина и имипрамина при атипичной депрессии
Аналогичные результаты получены в другом небольшом двойном слепом плацебо контролируемом исследовании с участием 28 пациентов, в котором различий между флуоксетином и импрамином установлено не было (Quitkin ЕМ. с соавт., 1988). Особенно хороший результат СИОЗС наблюдался при наличии в клинической картине атипичной депрессии явлений булимии (повышение аппетита и прибавка веса тела, гиперфагия, тяга к сладкому) (Wood А., 1993 и др.).
В соответствии с рекомендациями Британской ассоциации психофармакологов и ТМАР (Texas Medication Algorithm Project) «золотым стандартом» в лечении больных с атипичной депрессией являются ИМАО (Anderson с соавт., 2000, Trivedi с соавт., 1999).
В связи с большим числом побочных эффектов необратимые ИМАО в настоящее время в России не применяются. В то же время более современная группа обратимых ИМАО широко используется для лечения депрессивных состояний.
Эффективность при лечении атипичной депрессии необратимых ИМАО ранее была хорошо изучена. Несколько рандомизированных контролируемых исследований, включая 2 — с перекрестным дизайном, показали преимущества ИМАО перед ТЦА при лечении больных депрессией с атипичными чертами (Quitkin F.М. с соавт., 1991; Mcgrath P.J. с соавт.,1993). Мета-анализ исследований эффективности ИМАО и ТЦА при лечении атипичной депрессии (Henkel V. с соавт., 2006) показал значительное преимущество (уровень эффекта 0,45) МАО перед плацебо и умеренное преимущество (уровень эффекта 0,27) МАО перед ТЦА.
За рубежом, в частности в США, используются следующие необратимые ИМАО:
- изокарбоксазид (марплан);
- транилципромин (парнат);
- фенелзин (нардил);
- селегилин-трансдермальная система (СТС, Емсам). Селегилин (L- депренил) является ИМАО типа В и используется для лечения болезни Паркинсона.
Двойное слепое плацебо-контролируемое 12-недельное сравнительное исследование ИМАО — фенелзина и ТЦА — имипрамина у 328 больных показало, что фенелзин более эффективен, чем имипрамин — 72% и 44% респондеров, соответственно, в группах активной терапии и 26% — в группе плацебо (McGrath P.J. с соавт., 1993) (рис. 4). На втором этапе этого исследования был проведен кроссовер, то есть 58 больных, оказавшихся резистентными к терапии импрамином, были переведены на фенелзин, и 33 больных резистентных к фенелзину — на имипрамин. Кроссовер подтвердил большую эффективность фенелзина (55% респондеров) по сравнению с имипрамином (27%).
В 90-е годы был проведен ряд сравнительных исследований селегилина, фенелзина и имипрамина при лечении атипичной депрессии. Открытое дозозависимое исследование показало эффективность селегилина у 59% больных (Quitkin с соавт., 1988). Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование подтвердило достоверно большую эффективность фенелзина по сравнению с плацебо (в 67% и 29% респондеров, соответственно) (Quitkin с соавт., 1988). Другое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование селегилина и имипрамина показало, что селегилин эффективен у 50% пациентов, имипрамин — у 49% (Quitkin с соавт., 1988). Таким образом, фенелзин оказался более эффективным, чем селегилин, а селегилин по эффективности оказался равен имипрамину, и оба препарата превосходили плацебо (Licbowitz с соавт., 1988, Quitkin с соавт., 1988). Применение селегилина внутрь имеет существенный недостаток, связанный с его усиленным метаболизмом в кишечнике ферментом моноаминоксидазой А, в связи с чем максимальная дозировка 40 мг в сутки, использованная в настоящем исследовании, оказалась недостаточно эффективной. Учитывая данную особенность метаболизма препарата, была предложена альтернативная лекарственная форма — селегилин трансдермальная система (СТС), которая позволяет избежать метаболизма препарата в кишечнике.
Мета-анализ 4 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований показал эффективность СТС по сравнению с плацебо у больных атипичной депрессией (Nemeroff С. В., 2000).
Рис. 4 Сравнительная эффективность фенелзина, имипрамина и плацебо при атипичной депрессии (двойное слепое плацебо контролируемое исследование)
Таблица 4. Результаты основных клинических исследований антидепрессантов различных групп при атипичной депрессии
В резистентных случаях эти препараты можно комбинировать с ТЦА (кломипрамин, имипрамин, дезипрамин) или СИОЗС (пароксетин, флуоксетин, флувоксамин, сертралин, циталопрам, эсциталопрам). При нетяжелых вариантах атипичных депрессий последние могут быть эффективны и при изолированном применении (Quitkin Е М., 1992; Liebowitz М. R., 1993 и др.). Курс терапии в этом случае продолжается до 3-4 месяцев и более. Обратимые ИМАО (пирлиндол и моклобемид) оказались наиболее эффективны и почти на 25% превосходили трициклические антидепрессанты и лишь па 10%-СИОЗС. Результаты наших собственных исследований в целом совпадают с данными зарубежной литературы (Мосолов С. Н., 1997).
В нескольких небольших открытых исследованиях показана эффективность при атипичной депрессии дофаминергического антидепрессанта со стимулирующим эффектом — бупропиона (NelsonЕ. В., McElproy S. L, 2003). В двух исследованиях бупропион оказался более эффективным при атипичной депрессии по сравнению с меланхолической (Goodnick P.J. с соавт., 1998, Rye D. В. с соавт.,1998). Одним из вероятных объяснений эффективности бупропиона при атипичной депрессии является стимулирующее действие препарата вследствие которого прежде всего редуцируется гиперсомния и гиперфагия. В отличие от трициклических антидепрессантов и СИОЗС, бупропион, как и ИМАО, в большей степени оказывает стимулирующее действие на дофаминергическую систему (NelsonЕ.В., McElroy S.L., 2003).
Открытое 8-недельное исследование эффективности при атипичной депрессии селективного ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина венлафаксина в диапазоне дозировок от 37,5 до 300 мг в сутки, включавшее 17 пожилых пациентов с атипичной депрессией (средний возраст 66 лет, из них 77% женщин), показало, что он сопоставим с ИМАО (Roose S. Р., с соавт., 2004).
Данные литературы об эффективности при атипичной депрессии других психофармакологических средств весьма немногочисленны. Так, эффективным в лечении атипичной депрессии оказался гепирон — частичный агонист серотониновых рецепторов I типа. Двойное слепое плацебо-контролируемое 8-недельное исследование гепирона в дозе 30-120 мг, включавшее 60 пациентов с атипичной депрессией, показало эффективность статистически значимое превосходство исследуемого препарата по сравнению с плацебо (62% и 20% респондеров, соответственно, р<0,001)(McGrath P.J., с соавт., 1994).
Кроме того, в литературе есть указание на успешный опыт клинического использования комбинации венлафаксина и бупропиона при симптомах депрессии и гиперфагии (Nelson Е. В., McElroy S. L, 2003). Возможным объяснением эффективности сочетанной терапии этими препаратами при атипичной депрессии является то, что механизм действия такой фармакологической комбинации имеет сходство с механизмом действия ИМАО (усиление нейротрансмиссии серотонина, норадреналина и дофамина). При этом такая комбинация лишена побочных эффектов ИМАО, таких как прибавка веса. В то же время при использовании подобной комбинированной терапии наблюдалась фармакогенная гипомания (инверсия фазы).
Эти наблюдения позволяют предположить, что реактивность настроения и повышенная чувствительность к межперсональному отрицанию могут быть маркерами биполярного аффективного расстройства. В пользу этого говорит и факт выявления значительного числа случаев биполярного расстройства II типа среди пациентов с диагнозом атипичной депрессии. По данным McElroy S.L. с соавт. (2000), присоединение топирамата к нормотимической терапии у таких больных может не только редуцировать колебания настроения, но и уменьшать выраженность гиперфагии.
Нами было проведено открытое исследование эффективности нового антидепрессанта агомелатина при лечении депрессивных состояний различной типологии, в том числе, и у больных атипичной депрессией (п=20). Механизм действия агомелатина обусловлен стимуляцией МТ1 и МТ2 рецепторов с дополнительным антагонизмом в отношении 5-НТ2С рецепторов и опосредованным увеличением содержания дофамина и норадреналина во фронтальной коре при отсутствии влияния на уровень внеклеточного серотонина и незначительным аффинитетом к другим рецепторам (Audinot V., 2003).
Общая эффективность терапии агомелатином больных с атипичной депрессией была достаточно высокой. Как видно из рис. 5, уже на 14-й день терапии эффект был достигнут у 42,9% больных, а у 38,1% пациентов на 21-й день была достигнута ремиссия. К концу терапии у 47,6% больных наблюдался положительный эффект терапии и у такого же числа — ремиссия. Эти показатели позволяют сделать вывод о достаточно быстром действии агомелатина у этой, обычно торпидной к терапии, категории больных.
Больные с атипичной депрессией реагировали на терапию агомелатином быстрее, чем остальные больные из общей группы. Эти различия были особенно ощутимыми, хотя и не достигающими статистической значимости, на 14-й день терапии, когда число респондеров в группе атипичной депрессии составляло 42,9% против 25,7% в группе больных с другими вариантами депрессивного синдрома (рис. 6).
Рис. 6. Процентное соотношение респондентов с ремиссией при атипичной и «типичной» депрессии в процессе терапии агомелатином (LOCF)
Спорными являются результаты исследований хромиум пиколината. Механизм действия препарата связывают с увеличением чувствительности к инсулину, вследствие которой увеличивается центральная норадренергическая и серотонинергическая активность (Anderson R. А., 1998; Attenburrow M.J. с соавт., 2002). В одном плацебо контролируемом исследовании статистически значимых различий в эффективности плацебо и хромиум пиколината в дозировке 600 мг в сутки установлено не было (Anderson R. А. с соавт., 1998; Attenburrow M.J. с соавт., 2002). Во втором исследовании это различие было значимым: 30% респондеров в группе плацебо и 65% -в группе хромиум пиколината.
В ряде исследований изучалась роль психотерапевтических методов в лечении атипичной депрессии. Так, например, в одном плацебо-контролируемом исследовании было показано, что когнитивно-бихевиоральная терапия (КБТ) (20 сессий) и ИМАО фенелзин были сопоставимы по эффективности и превосходили плацебо (58%, 58% и 28% респондеров, соответственно) (Jarret R. В. с соавт., 1999).
В другом 10-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом сравнительном исследовании было показано, что эффективность когнитивной психотерапии превосходит плацебо и сопоставима с эффектом фенелзина (60% респондеров в группах фенелзина и психотерапии и 30% — в группе плацебо) (Rothbaum В. О., 2000; Jarret R. В., 2001). По данным Stewart J.W. с соавт. (1998), ТЦА имипрамин имел преимущество перед плацебо по эффективности терапии депрессии без атипичных черт, но не при депрессиях с атипичными чертами, в то время как КБТ и интерперсональная терапия (ИПТ) превосходили плацебо как в труппе больных депрессией с атипичными чертами, так и в группе больных депрессией без атипичных черт (Stewart J.W. с соавт., 1998).
Parker G., Crawford J. (2009) провели ретроспективную самооценку эффективности терапии среди людей, когда-либо переживавших депрессию. Исследование проводилось методом он-лайн анкетирования с использованием специальных опросников. В анализ были включены 1934 анкет людей, которые отвечали пяти критериям включения: возраст — не моложе 18 лет, живущие в Австралии, заполнившие опросник впервые, сообщавшие о депрессивном эпизоде длительностью не менее 2-х недель и не имевшие признаков биполярности. Результаты исследования показали, что лишь несколько опрошенных (<4%) из группы «атипичной депрессии» (п=338) когда-либо получали ИМАО.
Между группами «атипичной депрессии» и «не-атипичной депрессии» имелись некоторые статистически значимые различия в эффективности лекарственной терапии, при этом различий в эффективности психотерапевтических методов между этими группами выявлено не было. Каких-либо преимуществ лекарственной терапии (включая антидепрессанты, не относящиеся к ИМАО) или психотерапии у больных с атипичной депрессией не обнаружено. Конечно, это исследование имеет существенные методологические недостатки (ретроспективная самооценка, выборка обследуемых по интернету), однако его результаты согласуются с данными, полученными в исследованиях с более строгим дизайном, и еще раз показывают, что психотерапевтические методы (КБТ и И ПТ) не менее эффективны при атипичной депрессии, чем лекарственная терапия.
Весьма интересным результатом этого исследования, с нашей точки зрения, являются данные о наиболее часто используемых методах терапии атипичной депрессии. Так, примерно, две трети обследованных были проконсультированы специалистом, половина — проходили курс КБТ, одна треть — И ПТ, при этом наиболее часто назначались СИОЗС и редко — ИМАО и электросудорожная терапия.