Фармакотерапия атипичной депресии


Терапия атипичной депрессии представляет большие трудности, и подходы к ее лечению имеют свои особенности по сравнению с принятыми при меланхолической депрессии. Трициклические антидепрессанты (ТЦА) эффективны лишь у 40-50% больных с признаками атипичной депрессии (Robinson D. S. с соавт., 1973; Paykel Е. S. с соавт., 1994; Zisook В. с соавт., 1985; Liebowitz М. R. с соавт., 1988; Klein D.F., 1993). Из ТЦА наиболее изучен имипрамин. Так, в 16-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 239 пациентов с симптомами большого депрессивного эпизода, у 25% больных имела место реактивность настроения, и один из следующих атипичных симптомов: гиперсомния, гиперфагия или увеличение веса тела. У больных с чертами атипичной депрессии имипрамин по эффективности был равен плацебо (Sotsky S. М., 1999).

Флуоксетин является наиболее изученным селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС) при атипичной депрессии. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование флуоксетина и имипрамина при атипичной депрессии с участием 154 пациентов показало, что имипрамин и флуоксетин одинаково эффективны (McGrath P.J. с соавт., 2000) (рис.З).

Рис. 3. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование флуоксетина и имипрамина при атипичной депрессии

Рис. 3. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование флуоксетина и имипрамина при атипичной депрессии


Аналогичные результаты получены в другом небольшом двойном слепом плацебо контролируемом исследовании с участием 28 пациентов, в котором различий между флуоксетином и импрамином установлено не было (Quitkin ЕМ. с соавт., 1988). Особенно хороший результат СИОЗС наблюдался при наличии в клинической картине атипичной депрессии явлений булимии (повышение аппетита и прибавка веса тела, гиперфагия, тяга к сладкому) (Wood А., 1993 и др.).

В соответствии с рекомендациями Британской ассоциации психофармакологов и ТМАР (Texas Medication Algorithm Project) «золотым стандартом» в лечении больных с атипичной депрессией являются ИМАО (Anderson с соавт., 2000, Trivedi с соавт., 1999).

В связи с большим числом побочных эффектов необратимые ИМАО в настоящее время в России не применяются. В то же время более современная группа обратимых ИМАО широко используется для лечения депрессивных состояний.

Эффективность при лечении атипичной депрессии необратимых ИМАО ранее была хорошо изучена. Несколько рандомизированных контролируемых исследований, включая 2 — с перекрестным дизайном, показали преимущества ИМАО перед ТЦА при лечении больных депрессией с атипичными чертами

(Quitkin F.М. с соавт., 1991; Mcgrath P.J. с соавт.,1993). Мета-анализ исследований эффективности ИМАО и ТЦА при лечении атипичной депрессии (Henkel V. с соавт., 2006) показал значительное преимущество (уровень эффекта 0,45) МАО перед плацебо и умеренное преимущество (уровень эффекта 0,27) МАО перед ТЦА.

За рубежом, в частности в США, используются следующие необратимые ИМАО: 1) изокарбоксазид (марплан); 2) транилципромин (парнат); 3) фенелзин (нардил); 4) селегилин-трансдермальная система (СТС, Емсам). Селегилин (L- депренил) является ИМАО типа В и используется для лечения болезни Паркинсона.

Двойное слепое плацебо-контролируемое 12-недельное сравнительное исследование ИМАО — фенелзина и

ТЦА — имипрамина у 328 больных показало, что фенелзин более эффективен, чем имипрамин — 72% и 44% респондеров, соответственно, в группах активной терапии и 26% — в группе плацебо (McGrath P.J. с соавт., 1993) (рис. 4). На втором этапе этого исследования был проведен кроссовер, то есть 58 больных, оказавшихся резистентными к терапии импрамином, были переведены на фенелзин, и 33 больных резистентных к фенелзину — на имипрамин. Кроссовер подтвердил большую эффективность фенелзина (55% респондеров) по сравнению с имипрамином (27%).

В 90-е годы был проведен ряд сравнительных исследований селегилина, фенелзина и имипрамина при лечении атипичной депрессии. Открытое дозозависимое исследование показало эффективность селегилина у 59% больных (Quitkin с соавт., 1988). Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование подтвердило достоверно большую эффективность фенелзина по сравнению с плацебо (в 67% и 29% респондеров, соответственно) (Quitkin с соавт., 1988). Другое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование селегилина и имипрамина показало, что селегилин эффективен у 50% пациентов, имипрамин — у 49% (Quitkin с соавт., 1988). Таким образом, фенелзин оказался более эффективным, чем селегилин, а селегилин по эффективности оказался равен имипрамину, и оба препарата превосходили плацебо (Licbowitz с соавт., 1988, Quitkin с соавт., 1988). Применение селегилина внутрь имеет существенный недостаток, связанный с его усиленным метаболизмом в кишечнике ферментом моноаминоксидазой А, в связи с чем максимальная дозировка 40 мг в сутки, использованная в настоящем исследовании, оказалась недостаточно эффективной. Учитывая данную особенность метаболизма препарата, была предложена альтернативная лекарственная форма — селегилин трансдермальная система (СТС), которая позволяет избежать метаболизма препарата в кишечнике.

Мета-анализ 4 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований показал эффективность СТС по сравнению с плацебо у больных атипичной депрессией (Nemeroff С. В., 2000).

Рис. 4 Сравнительная эффективность фенелзина, имипрамина и плацебо при атипичной депрессии (двойное слепое плацебо контролируемое исследование)

Рис. 4 Сравнительная эффективность фенелзина, имипрамина и плацебо при атипичной депрессии (двойное слепое плацебо контролируемое исследование)


Таблица 4. Результаты основных клинических исследований антидепрессантов различных групп при атипичной депрессии

Таблица 4. Результаты основных клинических исследований антидепрессантов различных групп при атипичной депрессии


В резистентных случаях эти препараты можно комбинировать с ТЦА (кломипрамин, имипрамин, дезипрамин) или СИОЗС (пароксетин, флуоксетин, флувоксамин, сертралин, циталопрам, эсциталопрам). При нетяжелых вариантах атипичных депрессий последние могут быть эффективны и при изолированном применении (Quitkin Е М., 1992; Liebowitz М. R., 1993 и др.). Курс терапии в этом случае продолжается до 3-4 месяцев и более. Обратимые ИМАО (пирлиндол и моклобемид) оказались наиболее эффективны и почти на 25% превосходили трициклические антидепрессанты и лишь па 10%-СИОЗС. Результаты наших собственных исследований в целом совпадают с данными зарубежной литературы (Мосолов С. Н., 1997).

В нескольких небольших открытых исследованиях показана эффективность при атипичной депрессии дофаминергического антидепрессанта со стимулирующим эффектом — бупропиона (NelsonЕ. В., McElproy S. L, 2003). В двух исследованиях бупропион оказался более эффективным при атипичной депрессии по сравнению с меланхолической (Goodnick P.J. с соавт., 1998, Rye D. В. с соавт.,1998). Одним из вероятных объяснений эффективности бупропиона при атипичной депрессии является стимулирующее действие препарата вследствие которого прежде всего редуцируется гиперсомния и гиперфагия. В отличие от трициклических антидепрессантов и СИОЗС, бупропион, как и ИМАО, в большей степени оказывает стимулирующее действие на дофаминергическую систему (NelsonЕ.В., McElroy S.L., 2003).

Открытое 8-недельное исследование эффективности при атипичной депрессии селективного ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина венлафаксина в диапазоне дозировок от 37,5 до 300 мг в сутки, включавшее 17 пожилых пациентов с атипичной депрессией (средний возраст 66 лет, из них 77% женщин), показало, что он сопоставим с ИМАО (Roose S. Р., с соавт., 2004).

Данные литературы об эффективности при атипичной депрессии других психофармакологических средств весьма немногочисленны. Так, эффективным в лечении атипичной депрессии оказался гепирон — частичный агонист серотониновых рецепторов I типа. Двойное слепое плацебо-контролируемое 8-недельное исследование гепирона в дозе 30-120 мг, включавшее 60 пациентов с атипичной депрессией, показало эффективность статистически значимое превосходство исследуемого препарата по сравнению с плацебо (62% и 20% респондеров, соответственно, р<0,001)(McGrath P.J., с соавт., 1994).

Кроме того, в литературе есть указание на успешный опыт клинического использования комбинации венлафаксина и бупропиона при симптомах депрессии и гиперфагии (Nelson Е. В., McElroy S. L, 2003). Возможным объяснением эффективности сочетанной терапии этими препаратами при атипичной депрессии является то, что механизм действия такой фармакологической комбинации имеет сходство с механизмом действия ИМАО (усиление нейротрансмиссии серотонина, норадреналина и дофамина). При этом такая комбинация лишена побочных эффектов ИМАО, таких как прибавка веса. В то же время при использовании подобной комбинированной терапии наблюдалась фармакогенная гипомания (инверсия фазы).

Эти наблюдения позволяют предположить, что реактивность настроения и повышенная чувствительность к межперсональному отрицанию могут быть маркерами биполярного аффективного расстройства. В пользу этого говорит и факт выявления значительного числа случаев биполярного расстройства II типа среди пациентов с диагнозом атипичной депрессии. По данным McElroy S.L. с соавт.

(2000), присоединение топирамата к нормотимической терапии у таких больных может не только редуцировать колебания настроения, но и уменьшать выраженность гиперфагии.

Нами было проведено открытое исследование эффективности нового антидепрессанта агомелатина при лечении депрессивных состояний различной типологии, в том числе, и у больных атипичной депрессией (п=20). Механизм действия агомелатина обусловлен стимуляцией МТ1 и МТ2 рецепторов с дополнительным антагонизмом в отношении 5-НТ2С рецепторов и опосредованным увеличением содержания дофамина и норадреналина во фронтальной коре при отсутствии влияния на уровень внеклеточного серотонина и незначительным аффинитетом к другим рецепторам (Audinot V., 2003).

Общая эффективность терапии агомелатином больных с атипичной депрессией была достаточно высокой. Как видно из рис. 5, уже на 14-й день терапии эффект был достигнут у 42,9% больных, а у 38,1% пациентов на 21-й день была достигнута ремиссия. К концу терапии у 47,6% больных наблюдался положительный эффект терапии и у такого же числа — ремиссия. Эти показатели позволяют сделать вывод о достаточно быстром действии агомелатина у этой, обычно торпидной к терапии, категории больных.
Больные с атипичной депрессией реагировали на терапию агомелатином быстрее, чем остальные больные из общей группы. Эти различия были особенно ощутимыми, хотя и не достигающими статистической значимости, на 14-й день терапии, когда число респондеров в группе атипичной депрессии составляло 42,9% против 25,7% в группе больных с другими вариантами депрессивного синдрома (рис. 6).

Рис. 6. Процентное соотношение респондентов с ремиссией при атипичной и «типичной» депрессии в процессе терапии агомелатином (LOCF)

Рис. 6. Процентное соотношение респондентов с ремиссией при атипичной и «типичной» депрессии в процессе терапии агомелатином (LOCF)


Спорными являются результаты исследований хромиум пиколината. Механизм действия препарата связывают с увеличением чувствительности к инсулину, вследствие которой увеличивается центральная норадренергическая и серотонинергическая активность (Anderson R. А., 1998; Attenburrow M.J. с соавт., 2002). В одном плацебо контролируемом исследовании статистически значимых различий в эффективности плацебо и хромиум пиколината в дозировке 600 мг в сутки установлено не было (Anderson R. А. с соавт., 1998; Attenburrow M.J. с соавт., 2002). Во втором исследовании это различие было значимым: 30% респондеров в группе плацебо и 65% -в группе хромиум пиколината.

В ряде исследований изучалась роль психотерапевтических методов в лечении атипичной депрессии. Так, например, в одном плацебо-контролируемом исследовании было показано, что когнитивнобихевиоральная терапия (КБТ) (20 сессий) и ИМАО фенелзин были сопоставимы по эффективности и превосходили плацебо (58%, 58% и 28% респондеров, соответственно) (Jarret R. В. с соавт., 1999).

В другом 10-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом сравнительном исследовании было показано, что эффективность когнитивной психотерапии превосходит плацебо и сопоставима с эффектом фенелзина (60% респондеров в группах фенелзина и психотерапии и 30% — в группе плацебо) (Rothbaum В. О., 2000; Jarret R. В., 2001). По данным Stewart J.W. с соавт. (1998), ТЦА имипрамин имел преимущество перед плацебо по эффективности терапии депрессии без атипичных черт, но не при депрессиях с атипичными чертами, в то время как КБТ и интерперсональная терапия (ИПТ) превосходили плацебо как в труппе больных депрессией с атипичными чертами, так и в группе больных депрессией без атипичных черт (Stewart J.W. с соавт., 1998).
Parker G., Crawford J. (2009) провели ретроспективную самооценку эффективности терапии среди людей, когда-либо переживавших депрессию. Исследование проводилось методом он-лайн анкетирования с использованием специальных опросников. В анализ были включены 1934 анкет людей, которые отвечали пяти критериям включения: возраст — не моложе 18 лет, живущие в Австралии, заполнившие опросник впервые, сообщавшие о депрессивном эпизоде длительностью не менее 2-х недель и не имевшие признаков биполярности. Результаты исследования показали, что лишь несколько опрошенных (<4%) из группы «атипичной депрессии» (п=338) когда-либо получали ИМАО. Между группами «атипичной депрессии» и «не-атипичной депрессии» имелись некоторые статистически значимые различия в эффективности лекарственной терапии, при этом различий в эффективности психотерапевтических методов между этими группами выявлено не было. Каких-либо преимуществ лекарственной терапии (включая антидепрессанты, не относящиеся к ИМАО) или психотерапии у больных с атипичной депрессией не обнаружено. Конечно, это исследование имеет существенные методологические недостатки (ретроспективная самооценка, выборка обследуемых по интернету), однако его результаты согласуются с данными, полученными в исследованиях с более строгим дизайном, и еще раз показывают, что психотерапевтические методы (КБТ и И ПТ) не менее эффективны при атипичной депрессии, чем лекарственная терапия.

Весьма интересным результатом этого исследования, с нашей точки зрения, являются данные о наиболее часто используемых методах терапии атипичной депрессии. Так, примерно, две трети обследованных были проконсультированы специалистом, половина — проходили курс КБТ, одна треть — И ПТ, при этом наиболее часто назначались СИОЗС и редко — ИМАО и электросудорожная терапия.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.