Ревматоидный артрит (РА) — хроническое аутоиммунное системное воспалительное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением суставов по типу эрозивно-деструктивного прогрессирующего полиартрита с последующей деформацией суставов и развитием анкилозов.

Применяется трехэтапная система лечения больных РА: стационар (ревматологическое или терапевтическое отделение) → ревматологический или терапевтический кабинет поликлиники → санаторий.

Показаниями для госпитализации больного в ревматологический стационар являются:

• впервые установленный диагноз РА — для уточнения диагноза, отработки адекватной программы лечения больного;
• РА со средней и высокой степенью активности воспалительного процесса;
• РА с системными проявлениями;
• РА с быстро прогрессирующим и торпидным течением (для подбора адекватного вида лечения).

Лечение зависит от формы РА, степени активности воспалительного процесса, стадии заболевания, быстроты прогрессирования РА, возраста больного и сопутствующих заболеваний.

Лечебная программа при РА.

1. Противовоспалительные средства быстрого действия.
2. Базисные средства.
3. Средства и методы иммунокорригирующего (иммунотропного) действия.
4. Внутрисуставное введение лекарственных средств и локальная терапия.
5. Физиотерапевтическое лечение.
6. Лечебная физкультура, массаж, трудотерапия.
7. Санаторно-курортное лечение.
8. Хирургическое лечение.
9. Реабилитация.
10. Диспансеризация.

1. Противовоспалительные средства

Основу современного лечения больных РА составляет лекарственное лечение и прежде всего противовоспалительные средства.

Группа противовоспалительных средств включает в себя:

• НПВС;
• глюкокортикоидные препараты.

1.1. НПВС

НПВС назначаются больным РА в первую очередь, с этих препаратов начинается лечение любого больного РА.

7.7.1. Производные салициловой кислоты

Производные салициловой кислоты применяются с 1876 г.

Ацетилсалициловая кислота (аспирин) — выпускается в таблетках по 0.5 г, назначается по 1 г 4 раза в день после еды. В редких случаях можно повысить суточную дозу до 5-6 г, однако такие дозы значительно хуже переносятся больными.

Побочные действия: эрозивные гастриты, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, кожные сыпи (полиморфная эритема, скарлатиноподобная эритродермия, узелковые и буллезные сыпи, синдром Лайелла), крапивница, отек Квинке, бронхиальная астма (в связи с усилением синтеза простагландинов, вызывающих бронхоспазм), в некоторых случаях тромбоцитопения.

У больных с дефицитом глюкозо-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах возможно развитие острого внутрисосудистого гемолиза и острой почечной недостаточности. У некоторых больных могут быть снижение слуха, головокружение.

При запивании аспирина молоком, содовой водой, щелочными минеральными водами отрицательное влияние на желудок снижается, но при этом существенно уменьшается скорость всасывания аспирина и увеличивается скорость выведения салицилатов с мочой, что снижает концентрацию препарата в крови.

Микристин, кольфарин — микрогранулированная форма аспирина, заключенная в поливинилацетатную оболочку, в меньшей мере, чем аспирин, оказывает отрицательное влияние на желудок. Применяется при РА в той же дозе, что и аспирин.

Ацетисал pH 8 — ацетилсалициловая кислота в таблетках по 500 мг, покрытых защитной оболочкой, благодаря чему проходит желудок, не повреждая его. В щелочной среде двенадцатиперстной кишки оболочка растворяется, препарат всасывается. Суточная доза препарата та же, что и для аспирина.

Аспизоль — форма ацетилсалициловой кислоты для внутривенного и внутримышечного введения. В 1 флаконе с сухим веществом содержится 0.9 г DL-лизинмоноацетилсалицилата, что соответствует 0.5 г ацетилсалициловой кислоты и 0.1 г аминоуксусной кислоты. Сухое вещество флакона растворяется в 5 мл воды для инъекций и вводится внутримышечно или внутривенно очень медленно 1-3 раза в день. Аспизоль применяется обычно для купирования сильных болей в суставах.

Аспирин-С —1 шипучая таблетка содержит 400 мг ацетилсалициловой кислоты и 240 мг витамина С. Добавление витамина С улучшает переносимость аспирина, уменьшает отрицательное влияние на желудок. Суточные дозы при РА те же, что и для аспирина.

Для лечения РА можно применять также неацетилированные салицылаты. Это:

• натрия салицилат — 3-4 г в сутки;
• салициламид — 1-4 г в сутки;
• долобид — 1.5 г в сутки (принимается в 2 приема);
• трилисат — 5 г в сутки (принимается в 2 приема);
• дисалцид — 4.5 г в сутки (принимается в 2 приема).

Эти препараты не менее эффективны, чем аспирин, реже вызывают гастропатию, бронхоспазм, почти не влияют на функцию тромбоцитов и почечный кровоток. Натрия салицилат всасывается быстрее, чем ацетилсалициловая кислота, салициламид лучше переносится и реже вызывает диспептические явления по сравнению с аспирином.

Производные салициловой кислоты противопоказаны при язве желудка, двенадцатиперстной кишки, эрозивных гастритах, бронхиальной астме, геморрагических диатезах, тромбоцитопениях.

7.7.2. Производные пиразолона

Бутадион — назначается внутрь в таблетках по 0.15 г от 2 до 4 раз в день после еды. Эффективность бутадиона выше, чем ацетилсалициловой кислоты.

Побочные действия:

• диспептические явления;
• раздражающее влияние на слизистую оболочку желудка;
• лейкопения;
• задержка жидкости, отеки;
• возможно развитие язв желудка и двенадцатиперстной кишки, острого интерстициального нефрита;
• задержка натрия;
• тромбоцитопения.

Противопоказания к назначению бутадиона: лейкопения, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный гастрит, артериальная гипертензия и сердечная недостаточность (в связи с задержкой натрия и воды), поражение печени, почек, беременность (вызывает хромосомные аберрации у плода); геморрагические диатезы.

Реопирин (пирабутол, бутапирин, иргапирин) — таблетки амидопирина и бутадиона по 0.125 г, покрытые оболочкой. Принимается по 1 таблетке .3-4 раза в день после еды.

Реопирин и пирабутол выпускаются также в ампулах, содержащих по 0.75 г натриевой соли бутадиона и 0.75 г амидопирина в 5 мл раствора. Препарат вводится внутримышечно.

Побочные действия и противопоказания те же, что у бутадиона.

Бенетазон (трибузон), тандерил — применяются внутрь в таблетках по 0.025 г 4-6 раз в день после еды, через 2-4 дня дозу постепенно снижают до 1 таблетки 2-3 раза в день.

Побочные действия и противопоказания те же, что. у бутадиона.

Клофезон (перклюзон) — равномолекулярное соединение клофексамида и фенилбутазона (бутадиона). Оказывает выраженное противовоспалительное действие, усиливает выделение мочевой кислоты. В связи с наличием в молекуле клофезона бутадиона препарат рекомендуется применять тогда, когда другие НПВС неэффективны. Выпускается в таблетках и капсулах по 0.2 г, в свечах и в виде мази. Суточная доза в таблетках составляет 1200-1800 мг (по 1-2 таблетки 2-3 раза в день). Свечи применяют ректально по 400 мг (1 свеча) 1 или 2 раза в день. Побочные действия и противопоказания те же, что у бутадиона.

Азапропазон (реймокс, промексан) — выпускается в таблетках по 0.3 и 0.6 г. Наряду с обезболивающим и противовоспалительным обладает также урикозурическим действием.

Суточная доза составляет 1200 мг (иногда 1800 мг) в два или четыре приема. Лица, длительно принимающие препарат, должны употреблять его в меньших дозах; лицам пожилого возраста следует принимать 300 мг утром и 300-600 мг на ночь.

Побочные реакции: диспепсия, желудочно-кишечные кровотечения, головная боль, головокружение, отек, аллергические кожные реакции, возможна лейкопения.

Анальгин — применяется в таблетках по 0.5 г 2-4 раза в день и внутримышечно 2 мл 5% раствора только при выраженном болевом синдроме.

В 70-х годах было установлено, что анальгин может вызывать тяжелые реакции: анафилактический шок и агранулоцитоз.

В США с 1977 г. анальгин запрещен, он запрещен также в Норвегии, Австралии, Ирландии.

1.1.3. Производные индолуксусной кислоты

Индометацин (индоцид, метиндол, интебан, амуно) — высокоэффективный противовоспалительный жаропонижающий, анальгетический препарат.

Формы выпуска: драже по 0.025 г, капсулы по 0.025 г, свечи по 0.1 г, форма ретард (продленного действия) по 0.075 г, мазь (метиндоловая, индометациновая).

Суточная доза составляет 75-150 мг (т.е. 1-2 таблетки или капсулы 3 раза в день до получения эффекта), в дальнейшем переходят на поддерживающую дозу 75 мг в сутки.

Препарат продленного действия метиндол-ретард назначают по 1-2 таблетки 1 раз в день. При плохой переносимости препарата внутрь применяют индометациновые свечи по 1 свече в задний проход 1-2 раза в день.

Побочные действия индометацина (наблюдаются у 18-20% больных):

• со стороны ЖКТ — боли в эпигастрии, тошнота, отсутствие аппетита, понос, развитие острой язвы желудка, эрозивного гастрита, желудочно-кишечное кровотечение;
• со стороны ЦНС — головная боль, головокружение, обморочные состояния, сонливость, спутанность сознания и мыслей, депрессия и судороги;
• реакция повышенной чувствительности к индометацину (сыпь, крапивница, кожный зуд, выпадение волос, одышка, описаны астматические приступы); БА обусловлена торможением синтеза PgE и увеличением — PgF2a;
• снижение функции почек;
• со стороны глаз — помутнение роговицы, изменение полей зрения и зрачка;
• изменения крови — лейкопения, редко — гипопластическая анемия.

Противопоказания к применению индометацина:

• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• бронхиальная астма;
• паркинсонизм, эпилепсия, психические нарушения;
• повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте;
• беременность, кормление грудью.

Сулиндак (клинорил) — инденовое производное индометацина. Особенностью этого НПВС является хорошая переносимость. Препарат выводится из организма в основном почками (преимущественно в натриевой конъюгированной форме) в неактивном виде, поэтому считается, что он в меньшей степени влияет на их функцию, чем другие НПВС.

Препарат обладает удовлетворительной переносимостью, назначается в суточной дозе 400 мг (редко 600 мг) в 3 приема после еды, можно в 2 приема. Выпускается в таблетках по 100 мг и 200 мг.

Этодолак (лодин) назначается в суточной дозе 1200 мг.

1.1.4. Производные антраниловой кислоты

Флуфенамовая кислота — назначается по 600 мг в сутки (по 0.2 г 3 раза в день).

Мефенамовая кислота — выпускается в таблетках по 0.25 и 0.5 г, принимается внутрь по 0.25-0.5 г 3 раза в день.

Препарат хорошо переносится (иногда его назначают при плохой переносимости салицилатов), однако может вызвать тошноту, рвоту, боли в брюшной полости, понос. Целесообразно принимать после еды и запивать молоком.

Нифлумовая кислота — препарат близок к мефенамовой кислоте, назначается по 0.25 г (по 1 капсуле) 3 раза в день после еды.

Толфенамовая кислота (клотам) — выпускается в капсулах по 100 мг, суточная доза составляет 400-600 мг.

Препараты антраниловой кислоты обладают слабым противовоспалительным и обезболивающим действием, поэтому в настоящее время в ревматологии они применяются редко.

Наиболее часто встречающиеся побочные действия препаратов этой группы: понос, тошнота, рвота, кожные сыпи, нестойкая лейкопения.

1.1.5. Производные пропионовой кислоты

Ибупрофен (бруфен) — обладает хорошим анальгетическим эффектом и минимальными противовоспалительными свойствами. Для него характерна хорошая переносимость, отсутствие симптомов раздражения ЖКТ даже при длительном применении препарата. Ибупрофен выпускается в драже по 200 мг, назначается по 200 мг 4-5 раз в день, однако в последние годы показано, что более адекватной разовой дозой является 400 мг, а средней суточной — 1200 мг, допускается максимальная суточная доза 2400-3200 мг (В. А. Насонова, 1994).

У ряда больных возможны диспептические явления. Препарат противопоказан при язвенной болезни, БА, язвенном колите.

Кетопрофен (орудие, профенид, кнавон) — выпускается в капсулах по 50 и 100 мг. Назначается по 1 капсуле 2-3 раза в день.

Побочные действия и противопоказания те же, что у ибупрофена.

Продленные формы препарата — таблетки профенид пролонгированный по 0.2 г (принимают по 1 таблетке в день) и кетонал ретард в таблетках по 0.1 г (принимают по 1 таблетке 2 раза в день).

Флурбипрофен (флугалин) — выпускается в драже по 50 и 100 мг. Оказывает выраженное противовоспалительное, болеутоляющее и жаропонижающее действие.

Препарат принимают внутрь в суточной дозе 150-200 мг, разделив на 3-4 приема. У больных с выраженным обострением заболевания суточную дозу можно повысить до 300 мг, разделив на 3-4 приема.

Возможны побочные действия: тошнота, боли в эпигастрии, головная боль. Флурбипрофен противопоказан при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Напроксен (напросин, норитис) — выпускается в таблетках по 250 мг. Препарат оказывает преимущественно анальгетическое действие и отличается хорошей переносимостью. По сравнению с вольтареном и ортофеном противовоспалительный эффект напроксена менее выражен. Период полувыведения препарата составляет 12 ч, и поэтому его можно применять 2 раза в сутки.

Опыт Института ревматологии показал, что при лечении ревматоидного артрита адекватная суточная доза напроксена составляет 750 мг. Назначение более высоких доз обычно не приводит к большему лечебному эффекту. 500 мг препарата целесообразно принимать за 1 ч до наступления пика болевого синдрома, а 250 мг — через 12 ч после первой дозы. Иногда приходится повысить суточную дозу до 1500 мг.

Препарат используют как в виде таблеток по 0.25 г, так и в виде комбинации таблеток и свечей по 0.5 г.

Напроксен не рекомендуется при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Апранакс (натриевая соль напроксена) — выпускается в таблетках по 275 и 550 мг. После приема внутрь всасывается быстрее, чем напроксен. Это обусловлено тем, что препарат растворяется в желудочном соке и сразу осаждается в виде очень мелких частиц напроксена. В общий кровоток препарат поступает в большей концентрации и быстрее, чем обычный напроксен.

После приема апранакса до еды пик концентрации напроксена создается в крови через час (после еды — через 2 ч). Благодаря этому лечебный эффект наступает быстро. Средний период полу-выведения препарата составляет 13 ч, что позволяет применять его 2 раза в сутки.

Суточная доза препарата составляет 550-1100 мг (в 2 приема утром и вечером). При длительном лечении дозу можно уменьшить или увеличить, например, до 1650 мг в сутки на ограниченный период времени.

Переносимость препарата удовлетворительная, однако возможны те же побочные явления, что и у других НПВС, прежде всего гастропатия.

Сургам (теопрофеновая кислота) — селективно подавляет синтез PgE₂ и PgF_2a, практически не ингибирует образование защитных простагландинов желудка. Выпускается в таблетках по 300 мг, назначается по 1 таблетке 2 раза в день, обладает выраженным противовоспалительным и болеутоляющим эффектом, сравнимым с таковым у индометацина.

Переносимость препарата удовлетворительная, возможны диспептические явления, кожные реакции.

Противопоказания те же, что и у других НПВС: язва желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальная астма, индивидуальная непереносимость.

Ренгазил (пирирофен) — выпускается в капсулах по 0.4 г, в ампулах (в 1 ампуле содержится 0.4 г активного вещества), в свечах по 0.6 г. По лечебному противовоспалительному и болеутоляющему эффекту превосходит ибупрофен, сравним с напроксе-ном и флугалином.

Суточная доза — 1200 мг (в 3 приема) в течение 2-3 недель; затем суточную дозу можно снизить до 800 мг.

Фенопрофен (фенопрон, налфон) — назначается в суточной дозе 3200 мг в 3 приема,

Фенбуфен (ледерлен) — назначается в суточной дозе 900 мг в 2 приема.

1.1.6. Производные фенилуксусной кислоты

Диклофенак-натрий (вольтарен, ортофен, наклофен) — выпускается в таблетках по 0.025 и 0.05 г, в таблетках длительного действия (ретард) по 0.1 г, в свечах с содержанием в них лекарства 0.05 и 0.1 г, в ампулах с содержанием вещества 0.075 г, в виде мазей, гелей.

Средняя суточная доза препарата — 100-150 мг, при необходимости она увеличивается до 200-300 мг.

Препарат стойко и сильно подавляет синтез провоспалительных простагландинов.

Диклофенак-натрий имеет следующие особенности:

• дольше и в более высокой концентрации находится в синовиальной жидкости и в синовиальной ткани, чем в крови. Препарат оказывает выраженное противовоспалительное и болеутоляющее действие при РА;
• выпускается в таблетках с устойчивым к действию желудочного сока покрытием (этим объясняется его слабое раздражающее действие на слизистую оболочку желудка); всасывание активного препарата начинается только в двенадцатиперстной кишке, но уже через 30 мин достигается максимальный уровень его в плазме;
• в связи с малым влиянием на ЖКТ возможно длительное применение препарата (месяцами, даже годами);
• по противовоспалительному действию превосходит индометацин.

В редких случаях при лечении диклофенак-натрием возможно развитие гастропатии (боли в эпигастрии, тошнота), головных болей, головокружений. Не рекомендуется применять препарат при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Диклофенак-натрий нельзя сочетать с ацетилсалициловой кислотой, так как последняя снижает содержание вольтарена в плазме крови на 30%.

Вольтарен-ретард-диклофенак-натрий продленного действия, в 1 таблетке содержит 100 мг препарата, применяется 1 раз в сутки.

Диклофенак-калий (вольтарен-рапид) — назначается в суточной дозе 150 мг.

Фентиазак (норведан, донорест) — применяется в суточной дозе 900 мг.

Лоназалак-кальций (ирритен) — применяется в суточной дозе 600 мг.

1.7.7. Оксикамы

Пироксикам — является бензотиазиновым производным, обладает активным противовоспалительным действием, период полу-выведения составляет около 36-45 ч, это обусловливает длительность действия препарата и возможность приема его 1 раз в день.

Пироксикам выпускается по 10 мг в таблетках и капсулах, принимают по 10-20 мг 1 раз в день, возможен также прием по 10 мг 2 раза в день, суточную дозу можно увеличить до 40 мг.

Переносимость препарата удовлетворительная, однако у некоторых больных возможны побочные действия, такие же, как у других НПВС. Противопоказания те же, что у индометацина и других НПВС. При сочетании приема пироксикама с ацетилсалициловой кислотой уровень пироксикама в плазме крови снижается.

Роксикам — аналогичен пироксикаму.

Теноксикам — близок к пироксикаму, но период полувыведения препарата составляет 60-75 ч, т.е. теноксикам действует более длительно, чем роксикам и пироксикам. Препарат хорошо и быстро проникает в синовиальную жидкость. По противовоспалительному эффекту равен или превосходит вольтарен.

Назначается по 20 мг 1 раз в день. Допускается доза 40 мг 1 раз в день.

1.1.8. Производные хиназолонов

Производные хиназолонов — новая группа НПВС. Сюда относятся проквазон и флупроквазон, которые быстро всасываются уже в полости рта и в ЖКТ.

Препараты назначается в дозе 300 мг 3 раза в день, что соответствует по эффективности 75 мг индометацина, 500 мг напроксена, 1200 мг ибупрофена.

1.1.9. Побочные действия НПВС. Влияние НПВС на ЖКТ и печень

Наиболее частое осложнение при лечении НПВС — поражение ЖКТ.

У 30-40% больных, получающих НПВС, наблюдаются диспептические нарушения, у 10—20% — развивается язва желудка, у 2-5% — кровотечение и перфорация язвы.

Признается существование специфического синдрома, связанного с применением НПВС — гастропатии.

Согласно данным Hart (1980), наибольшей ульцерогенной активностью обладают аспирин, пироксикам, индопрофен и индометацин.

Противовоспалительное и анальгетическое действие НПВС связано прежде всего с торможением синтеза провоспалительных простагландинов (за счет угнетения простагландинсинтетазы), которые являются одними из основных медиаторов боли и воспаления. Но наряду с этим угнетается и синтез простагландинов, повышающих защитные свойства слизистой оболочки желудка, усиливающих образование слизи и бикарбонатов и понижающих секрецию соляной кислоты.

Следовательно, развитие НПВС-гастропатии во многом связано с нарушением синтеза гастропротекторных простагландинов.

Основными факторами риска развития НПВС-гастропатии считаются следующие:

• пожилой возраст (особенно у женщин);
• наличие в анамнезе язвы желудка, желудочно-кишечного кровотечения, мелены;
• одновременная терапия глюкокортикоидами;
• длительная терапия НПВС в больших дозах или одновременный прием 2-3 препаратов этой группы.

НПВС-гастропатия имеет следующие клинические особенности:

• поражение преимущественно антрального отдела желудка (эритема слизистой оболочки, кровоизлияния, эрозии, язвы);
• нередкое отсутствие клиники поражения желудка, поэтому диагноз обычно устанавливают при гастроскопии;
• первым проявлением НПВС-гастропатии более чем у половины больных оказываются желудочно-кишечные кровотечения, угрожающие жизни;
• у больных пожилого возраста значительно реже наблюдаются клинические симптомы, позволяющие заподозрить развитие осложнений, и выше риск летального исхода.

Существуют три пути улучшения переносимости НПВС и профилактики НПВС-гастропатии:

• одновременное применение препаратов, защищающих слизистую оболочку ЖКТ;
• применение кишечно-растворимых лекарственных форм НПВС и ректальных форм;
• разработка препаратов, оказывающих селективное действие на ферменты или рецепторы, участвующие в синтезе медиаторов боли и воспаления (прежде всего простагландинов и лейкотриенов).

Для защиты слизистой оболочки ЖКТ при лечении НПВС применяются блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов, омепразол, но наиболее перспективным считается мизопростол (сайтотек) — гастроцитопротекторный простагландин Е₂, который предупреждает развитие язвы желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, получающих НПВС.

Мизопростол назначается в таблетках по 0.2-0.4 мг 4 раза в день после еды или после приема НПВС.

Применяется также комбинированный препарат артротек, в состав которого входит диклофенак в дозе 50 мг и мизопростол в дозе 200 мкг. Язвы и эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки при длительном лечении артротеком встречаются почти в 2 раза реже, чем при лечении РА только диклофенаком.

Доказано существование двух изоферментов циклооксигеназы, на которую действуют НПВС. Первый изофермент (СОХ1) оказывает влияние на целостность слизистой оболочки, функцию тромбоцитов и почечной кровоток. Второй изофермент (СОХ2) является “воспалительным”, т.е. контролирует продукцию простагландинов при воспалительных состояниях.

Учитывая эти данные, в качестве НПВС, избирательно действующего на СОХ2 и, следовательно, подавляющего синтез провоспалительных простагландинов и воспалительные реакции, и не подавляющего синтез гастроцитопротекторных простагландинов, создан препарат намебутон. При длительном применении намебутона язвы, осложнившиеся кровбтечением, наблюдались лишь в 0.03% случаев (т.е. у 1 больного из 3315), в то время как при лечении другими НПВС — в 0.5% случаев (у 6 из 1099 больных) (Espinosa, 1993; Morgan, 1993).

Помимо простагландинов в развитии воспаления большую роль играют лейкотриены и фактор активации тромбоцитов, а также металлопротеиназы. Изучается возможность применения в качестве НПВС ингибиторов 5-липооксигеназы, снижающих образование лейкотриенов, а также препарата нимезулида (он ингибирует продукцию кислородных радикалов активированными нейтрофилами, высвобождение гистамина тучными клетками и фактора активации тромбоцитов базофилами, а также угнетает активность фосфодиэстеразы IV типа).

Влияние НПВС на печень

Из других побочных действий НПВС следует указать на возможность поражения печени (холангиолитический и паренхиматозный гепатит), степень тяжести этого гепатита бывает разная — от “невинного”, преходящего повышения в крови уровня трансаминаз до тяжелого токсического гепатита. Наиболее часто поражения печени встречаются при лечении фенилбутазоном (бутадионом), индометацином, аспирином. Из новых препаратов гепатотоксичность могут проявить сулиндак, диклофенак, пироксикам. В ходе длительного лечения РА НПВС следует контролировать уровень в крови щелочной фосфатазы, аминотрансфераз,γ -глютамилтранспептидазы, фруктозо-фосфатальдолазы и других показателей функционального состояния печени.

Влияние НПВС на почки

Почки занимают ведущее место в синтезе и метаболизме простагландинов, участвующих в регуляции почечного кровотока, клубочковой фильтрации, секреции ренина, канальцевом транспортеионови обмене воды. Поэтому НПВС, влияя на синтез простагландинов, могут изменять их действие у пациентов с сердечной недостаточностью, ХПН, нефротическим синдромом и другими заболеваниями.

Аспирин уменьшает на 60% клиренс эндогенного креатинина у больных люпус-нефритом; ибупрофен, напроксен, фенопрофен могут вызвать острый канальцевый некроз; бутадион также способен вызывать поражение канальцев почек и значительно стимулирует урикозурию с дальнейшим отложением уратов в канальцах почек.

Применение индометацина, напроксена и некоторых других НПВС может вызвать развитие нефротического синдрома (за счет снижения клубочковой фильтрации, скорости образования мочи, клиренса свободной воды и экскреции электролитов).

Побочные гематологические эффекты НПВС

Наиболее часто НПВС вызывают такие гематологические нарушения, как анемия, лейкопения, тромбоцитопения, в некоторых случаях агранулоцитоз, панцитопения. Обычно такие осложнения развиваются при лечении фенилбутазоном (бутадионом), реже — сулиндаком, диклофенаком, пироксикамом. Частота гипопластической анемии при лечении бутадионом составляет 1 на 10,000—20,000 больных.

Побочные психические и неврологические эффекты НПВС

Психические нарушения и неврологические расстройства наблюдаются в 196 случаев при лечении НПВС и наиболее характерны для аспирина и индометацина.

При лечении индометацином могут быть головные боли, головокружение, сонливость, депрессия, повышение АД, психические нарушения.

При передозировке салицилатов и при повышении уровня салицилатов в крови более 20 мг развиваются тошнота, рвота, головная боль, учащенное дыхание, шум в ушах, психические расстройства.

При лечении аспирином возможны 3 типа реакции идиосинкразии: “аспириновая астма”, крапивница, ангионевротический отек Квинке, анафилактический шок.

При длительном лечении ибупрофеном у некоторых больных возможно развитие токсической амблиопии.

Кожные реакции на применение НПВС

Кожные реакции при лечении НПВС могут выражаться в виде синдрома Стивенса-Джонса (буллезная многоформная экссудативная эритема с поражением слизистых оболочек), синдрома Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), мультиформной эритемы, эксфолиативного дерматита. Последний наиболее часто наблюдается при лечении индометацином.

По данным Albengres (1988), дерматологические побочные реакции наиболее присущи фенилбутазону (развиваются в 1 случае на 10,000 назначений), фенбуфену (1:25,000) и тиапрофеновой кислоте (1:80,000) и реже всего отмечаются при назначении ибупрофена (1:200,000) и сулиндака (1:90,000).

Тщательный и длительный (на протяжении 3 лет) контроль за частотой и выраженностью побочных реакций самого разного характера был проведен в США у 2747 больных РА, принимавших

11 препаратов из группы НПВС (Fries, 1991). Суммарный “индекс токсичности” оказался наибольшим у индометацина, толметина, меклофенамовой кислоты (соответственно 3.9, 3.96, 3.86), а наименьшим — у салсалата (1.28), кишечно-растворимого аспирина (1.37) и ибупрофена (1.94). У сулиндака, фенопрофена, пироксикама, напроксена и кетопрофена “индекс токсичности” был примерно одинаковым (2.89-3.44). Таким образом, наименее токсичными из НПВС являются “старые препараты” — производные салициловой кислоты.

1.1.10, Взаимодействие НПВС с другими лекарствами

Все НПВС имеют высокую степень сродства к белкам плазмы крови, в основном к альбумину. Являясь органическими кислотами, НПВС способны вытеснять из связи с белком другие препараты (также являющиеся органическими кислотами) и занимать их место. Вытеснение лекарства из связи с белками приводит к увеличению концентрации его фармакологически активной свободной фракции.

Взаимодействие НПВС и метотрексата

При комбинированном применении салицилатов и метотрексата последний вытесняется из связи с белком, одновременно угнетается секреция метотрексата в проксимальном отделе почечных канальцев, в результате резко возрастает концентрация метотрексата в крови, и, естественно, его токсичность.

Взаимодействие НПВС и антикоагулянтов

При одновременном применении салицилатов (аспирин) с антикоагулянтами непрямого действия (производными индандиона) усиливается действие антикоагулянтов, угнетается функция тромбоцитов. При одновременном применении бутадиона и антикоагулянтов удлиняется протромбиновое время, повышается риск геморрагий. Другие НПВС также усиливают действие антикоагулянтов. Однако при взаимодействии кетопрофена, индометацина, диклофенака, сулиндака, напроксена с кумариновыми антикоагулянтами гипокоагулирующий эффект последних усиливается незначительно или по крайней мере меньше, чем при взаимодействии с салицилатами.

Взаимодействие НПВС и диуретиков

Эндогенные простагландины являются медиаторами эффектов петлевых диуретиков. НПВС, подавляя синтез простагланди-нов, снижают мочегонный эффект петлевых диуретиков. При совместном применении НПВС и калийсберегающих диуретиков (амилорид, верошпирон, триамтерен) наблюдается уменьшение натри йуретического эффекта.

Вследствие вышеизложенного возможно усугубление явлений сердечной и почечной недостаточности и отечного синдрома при лечении НПВС (особенно бутадионом), прежде всего лиц пожилого возраста.

Взаимодействие НПВС и гипотензивных средств

НПВС противодействуют гипотензивному эффекту лекарств, применяемых при артериальной гипертензии. Индометацин ослабляет гипотензивный эффект тиазидовых диуретиков, β-адрено-блокаторов, гидралазина, каптоприла, празозина. Пироксикам значительно снижает гипотензивный эффект β-блокаторов.

Эти эффекты связаны с блокирующим действием НПВС на синтез гипотензивных простагландинов.

Взаимодействие НПВС с сердечными гликозидами

При одновременном назначении фенилбутазона (бутадиона) с сердечным гликозидом Дигитоксином усиливается метаболизм дигитоксина в печени, концентрация его в крови снижается, наряду с этим бутадион вызывает задержку натрия и воды, все это может усугубить сердечную недостаточность.

Взаимодействие НПВС и гипогликемизирующих препаратов

При совместном применении салицилатов и гипогликемизирующих производных сульфанилмочевины происходит угнетение метаболизма сульфанилмочевины и толбутамида и усиливается их гипогликемизирующий эффект.

Взаимодействие НПВС и кортикостероидов

При одновременном применении аспирина и глюкокортикоидов снижается уровень аспирина в крови в связи с усилением его метаболизма, при уменьшении дозы глюкокортикоидов без изменения дозы аспирина возможно накопление салицилатов с риском интоксикации.

Взаимодействие НПВС и нейротропных средств

Фенилбутазон (бутадион) при одновременном применении с карбамазепином, фенобарбиталом ингибирует метаболизм последних и ведет к повышению уровня их в крови.

Взаимодействие НПВС между собой

В целях усиления противовоспалительного и анальгезирующего действия иногда комбинируют НПВС.

При одновременном применении аспирина и индометацина в крови снижается концентрация индометацина в связи с уменьшением его всасывания в ЖКТ и повышением экскреции с желчью. Аспирин также понижает концентрацию вольтарена в крови.

При сочетанном применении аспирина и кетопрофена уменьшается связывание кетопрофена с белками плазмы крови, повышается плазменный клиренс кетопрофена, снижается метаболическое превращение его в конъюгированные формы и их элиминация, в итоге уровень кетопрофена в плазме возрастает.

Взаимодействие НПВС и аминогликозидных антибиотиков

При совместном применении аминогликозидов и индометацина снижается выделение аминогликозидов из организма и возможна интоксикация ими.

1.1.11. Рекомендации по рациональному применению НПВС у больных ревматоидным артритом

1. Лечебный эффект НПВС проявляется достаточно быстро — обычно в течение первой недели. Если за это время состояние больного не улучшается, следует заменить препарат другим НПВС.
2. В лечении РА НПВС рекомендуется придерживаться принципа монотерапии, т.е. лечить одним НПВС, так как при приеме двух и более препаратов из группы НПВС увеличивается риск развития побочных эффектов и возможны нежелательные взаимодействия препаратов.
3. Не существует одного самого лучшего препарата для всех больных. Выбор оптимального НПВС и его дозы производится эмпирически, поскольку индивидуальная эффективность и переносимость отдельных препаратов колеблется в широких пределах. Препарат не следует менять, пока он проявляет свое действие и пока нет выраженных побочных действий.
4. Надо внимательно следить за появлением побочных действий и своевременно отменять препарат и переходить на другой.
5. Любой новый препарат для данного больного назначают сначала в заведомо небольшой дозе, чтобы уменьшить выраженность возможных аллергических реакций. При хорошей переносимости через 2-3 дня суточную дозу повышают.
   Противовоспалительная и анальгетическая активность НПВС в среднем прямо пропорциональна величине разовой и суточной дозы. Если результат терапии признается недостаточным, дозу препарата увеличивают до полной.
6. При сочетании НПВС с другими лекарственными препаратами следует помнить об их перекрестном взаимодействии с про-тивосудорожными, противодиабетическими средствами, дигитоксином и др.
7. Рекомендуется начинать противовоспалительную терапию при РА с аспирина или неацетилированных салицилатов, так как эти средства достаточно эффективны, дешевы и имеют невысокий “индекс токсичности”.
   Большинство ревматологов начинают лечение РА салицилатами еще и потому, что в последние годы созданы лекарственные формы аспирина с кишечно-растворимым покрытием таблеток (исприн, экотрин), микрокристаллизованные формы в поливинил-ацетатной оболочке (микристин и др.). Это позволило снизить частоту эрозивно-язвенных изменений желудка. Создан также аспирин продленного действия (достаточно однократного приема этого препарата в течение дня).
   В ряде случаев лечение РА целесообразно начинать с неацетилированных салицилатов (долобид, трилисат, дисалцид), которые, по данным двойных слепых исследований, не уступают по эффективности аспирину. Частота побочных реакций и гастропатий у этих препаратов значительно меньшая, чем у аспирина. Они практически не влияют на функцию тромбоцитов, не усиливают бронхоспазм у больных бронхиальной астмой, не уменьшают почечный кровоток, их можно применять 2 раза в сутки.
   Побочные реакции неацетилированных салицилатов (шум в ушах, вестибулярные нарушения, снижение слуха) не опасны, зависят от дозы и полностью исчезают после отмены. При отсутствии эффекта от салицилатов можно перейти на производные пропионовой кислоты (бруфен, напроксен, пироксикам). “Индекс токсичности” этих препаратов, особенно бруфена, ниже, чем у индометацина. Индометацин и вольтарен остаются в качестве резерва. В случае доступности бруфена, напроксена, сулиндака или плохой переносимости аспирина лечение можно начать с них, так как они переносятся хорошо.
8. Кратность приема препаратов в течение дня зависит от особенностей фармакокинетики НПВС. Для большинства из них оптимален 3-4-разовый прием (короткодействующие препараты). Предпочтение следует отдавать препаратам длительного действия.
   Ретард-формы разработаны для диклофенак-натрия (вольта-рена), индометацина (метиндол-ретард), кетопрофена, аспирина, флурбипрофена. Их принимают 1 раз в день.
9. Для повышения эффективности НПВС имеет значение индивидуальное распределение величины разовых доз препарата в течение дня в зависимости от колебаний выраженности болей и скованности у конкретного человека. При выраженной утренней скованности и интенсивных болях в суставах утром и ночью целесообразно как можно более раннее применение быстровсасывающихся НПВС или назначение длительно действующих препаратов на ночь. Наибольшей быстротой всасывания в ЖКТ и соответственно более быстрым началом действия (в пределах 1 ч) обладают ибупрофен, кетопрофен (орудие), толектин, меклофенамовая кислота, диклофенак-натрий, диклофенак-калий, натриевая соль напроксена.
   На ночь больному целесообразно принять продленные формы НПВС: метиндол-ретард — 0.075 г, метиндол в свечах — 0.075 г (ректально), диклофенак-натрий (вольтарен) ретард — 0.1 г. На недолгое время, а при хорошей переносимости — и на более продолжительные сроки больным с сильными болями ночью и утром и выраженной утренней скованностью можно рекомендовать применение двух препаратов в разное время дня (например, быстровсасывающегося или короткодействующего утром и днем — напроксена или бруфена и длительно действующего вечером — метиндол-ретарда или вольтарен-ретарда).
10. В случае сохранения интенсивных болей в суставах, несмотря на применение вольтарена или индометацина, целесообразно на некоторое время добавить анальгин или пирабутол (реопирин), разумеется, с учетом возможных побочных действий этих препаратов.
11. У большинства больных лучшим препаратом является вольтарен (диклофенак-натрий).
12. НПВС применяются при РА в течение многих месяцев, лет и даже постоянно, если они эффективны, хорошо переносятся, не вызывают серьезных побочных явлений, особенно гастропатий.
13. Монотерапия НПВС применяется только при легком течении РА. При остальных формах РА НПВС входят в комплексную терапию и применяются в сочетании с базисными средствами, нередко с глюкокортикоидами.

1.2. Кортикостероидные противовоспалительные средства (глюкокортнкоидные препараты)

Механизм действия глюкокортикоидных препаратов обусловлен прежде всего влиянием на транскрипцию генов клетки-мишени через глюкокортикоидные рецепторы.

1. В последние годы установлено, что основой иммунорегуляции и развития воспаления является система цитокинов. Глюкокортикоиды способны подавлять транскрипцию и трансляцию генов провоспалительных цитокинов — интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли (ФНО), интерлейкина-8 (ИЛ-8), кроме того, глюкокортикоиды усиливают деградацию генов ИЛ-2 и ИЛ — 2 — рецепторов. Эти эффекты обеспечивают противовоспалительный эффект глюкокортикоидов.
2. В развитии воспалительных реакций большую роль играет липокортин, который обнаруживается в лейкоцитах, эпителиальных клетках и предотвращает мобилизацию арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов путем подавления их гидролиза фосфолипазой А₂ и таким образом тормозит синтез простацикли-нов, тромбоксана, лейкотриенов. У больных РА обнаружены антитела к липокортину, которые могут подавлять его действие. Глюкокортикоиды индуцируют синтез липокортина, что ведет к подавлению активности фосфолипазы А₂ и торможению синтеза провоспалительных простагландинов и лейкотриенов, в итоге воспалительный процесс подавляется.
3. Глюкокортикоиды подавляют транскрипцию генов метал-лопротеиназ (коллагеназы, стромелизина), участвующих в конечных этапах деструкции хряща при РА, Следовательно, глюкокортикоиды способны затормозить деструкцию хряща.
4. Глюкокортикоиды уменьшают проницаемость капилляров и лизосомальных мембран, выход из лизосом протеолитических лизосомальных ферментов, тем самым снижаются их повреждающий эффект и выраженность воспалительных реакций.
5. Глюкокортикоиды подавляют фагоцитоз и миграцию ней-трофилов в очаг воспаления, что уменьшает активность воспаления.
6. Глюкокортикоиды блокируют компоненты комплемента С₁ -С₃, что тормозит воспаление.
7. Глюкокортикоиды обладают выраженным иммунодепрес-сантным эффектом, причем Т-лимфоциты-хелперы гораздо более чувствительны к действию глюкокортикоидов, чем Т-лимфоциты-супрессоры; блокируется продукция антител и аутоантител при РА.
8. Глюкокортикоиды подавляют активность фибробластов и развитие соединительной ткани, тормозят процесс фиброза.

При лечении больных РА используются следующие варианты глюкокортикоидной терапии:

1. Локальное (внутрисуставное) введение глюкокортикоидов.
2. Местное (накожное) применение глюкокортикоидов в виде мазей,
3. Системное применение глюкокортикоидов:
   • ежедневный прием глюкокортикоидов внутрь;
   • альтернирующий режим приема глюкокортикоидов;
   • пульс-терапия метилпреднизолоном;
   • сочетанное применение глюкокортикоидов с базисными противоревматическими препаратами (в первую очередь с цитостатиками).

В этом разделе будет рассматриваться системное применение глюкокортикоидов при РА. Остальные варианты глюкокортикоид-ной терапии будут обсуждены ниже.

Для системного лечения применяются следующие препараты:

• преднизолон (преднизон) — таблетки по 0.005 г, ампулы в 1 мл 30 мг (внутривенно, внутримышечно);
• триамцинолон (полькортолон, берликорт, кенакорт) — таблетки по 0.004 г;
• кеналог-40 — для внутримышечного введения (в 1 мл препарата содержится 40 мг триамцинолона);
• дексаметазон (дексазон, дексон) — таблетки по 0.0005 и 0.00075 г (т.е. 0.5 и 0.75 мг), ампулы для внутримышечного и внутривенного введения (в 1 мл содержится 4 мг дексаметазон-21-фосфата в виде натриевой соли);
• метилпреднизолон — таблетки по 0.004 г, ампулы для внутривенного и внутримышечного введения по 20, 40 и 8 мг натрия сукцината метилпреднизолона с приложением ампул с растворителем. Для длительного применения удобен препарат медрол (выпускается фирмой Upjohn), в таблетках по 4, 16, 32 и 100 мг;
• флостерон — суспензия, в 1 мл которой содержится 2 мг бетамезона динатрия фосфата и 5 мг бетамезона дипропионата. Первый является легкорастворимым глюкокортикоидом, который хорошо всасывается в ткани и обеспечивает быстрый эффект; всасывание второго глюкокортикоидного компонента происходит медленно, за счет чего увеличивается длительность действия препарата. Флостерон вводится внутримышечно (1 мл каждые 2-4 недели) или внутрисуставно, действует длительно;
• бетаметазон — 9а-фтор-16β-метилпреднизолон;
• дипрофос — аналог флостерона (США).

Побочные действия глюкокортикоидов развиваются преимущественно при длительном системном их применении (длительная пероральная терапия), особенно при назначении больших доз. При коротких курсах глюкокортикоидной терапии побочные явления бывают редко.

Основные побочные действия:

• поражение ЖКТ: развитие хронического гастрита с повышенной секреторной функцией, эрозий и язв желудка и двенадцатиперстной кишки, нередко осложняющихся кровотечением;
• кушингоидный синдром: ожирение с преимущественным отложением жира в области лица (лунообразное, круглое лицо), груди, живота; появление багрово-фиолетовых стрий (полос растяжения) в области бедер, в низу живота, в подмышечных впадинах; гипертрихоз у женщин;
• артериальная гипертензия;
• стероидный сахарный диабет (явный, манифестный или скрытый — т.е. нарушение толерантности к глюкозе);
• атрофия кожи и мышц (как проявление катаболического эффекта) и снижение мышечной силы;
• остеопороз костей и позвоночника (в редких случаях даже переломы и асептические некрозы костей);
• задержка натрия и воды в организме;
• повышенное выведение калия и кальция из организма;
• обострение хронических инфекций (в первую очередь туберкулеза);
• при длительном лечении детей задержка роста, процессов окостенения, запаздывание полового развития;
• нарушение менструального цикла;
• в редких случаях психозы, катаракты, кожные кровоизлияния;
• при длительном, особенно многолетнем лечении глюкокортикоидами развивается недостаточность коры надпочечников и при внезапном уменьшении или отмене глюкокортикоидов развивается надпочечниковый криз.

Учитывая побочные эффекты глюкокортикоидной терапии, она противопоказана при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, артериальной гипертензии II и III степени, недостаточности кровообращения II и III степени, сахарном диабете, активном туберкулезе и других активных формах инфекции, выраженном остеопорозе, тромбоэмболическом синдроме.

Для системного лечения глюкокортикоидами при РА существуют строгие показания:

• тяжелые формы РА с системными проявлениями, висцерита-ми, высокой лихорадкой, максимальной активностью процесса; в этом случае глюкокортикоиды часто комбинируют с цитостатиками (терапевтический эффект усиливается, побочные явления уменьшаются);
• неэффективность всех остальных методов лечения активного ревматоидного воспаления при суставной форме РА;
• социальные показания для назначения глюкокортикоидов в малых дозах по утрам, если больной является единственным кормильцем семьи и вынужден продолжать работу.

1.2.1. Рациональная терапия глюкокортикоидами (системная пероральная глюкокортикоидная терапия)

1. Глюкокортикоиды не должны быть первым препаратом, назначающимся сразу после постановки диагноза ревматоидного артрита.
2. Глюкокортикоиды должны назначаться по изложенным выше строгим показаниям при отсутствии эффекта от других методов лечения. Средняя суточная доза преднизолона составляет 7.5-15-30 мг, в наиболее тяжелых случаях — 40-60 мг или проводится пульс-терапия. Указанные дозы назначают до получения терапевтического эффекта, затем каждые 5-7 дней доза постепенно снижается на 1/4-1/8 таблетки до поддерживающей дозы (обычно 2.5-5-7.5 мг преднизолона). Эту дозу принимают до стойкого улучшения. Длительность курса лечения зависит от тяжести течения РА.
   При достижении поддерживающих доз можно попытаться перейти на методику альтернирующей терапии, т.е. назначение удвоенной поддерживающей дозы через день. Альтернирующая терапия позволяет уменьшить вероятность подавления функции надпочечников и их атрофии, так как в день, когда глюкокортикоиды не принимаются, происходит повышенный выброс гипофизом кортикотропина, что стимулирует пучковую зону коры надпочечников. Однако перевод больного на альтернирующий метод глюкокортикоидной терапии должен проводиться под контролем его состояния. При усилении болей в суставах и скованности на фоне альтернирующего метода приходится прибегать к ежедневной терапии глюкокортикоидами.
   В дни перерыва целесообразно применить этимизол по 0.1 г 2-3 раза в день для стимуляции гипофизарно-надпочечниковой системы.
   
3. Если первоначальные (исходные) дозы глюкокортикоидов сравнительно невелики (7.5-10 мг преднизолона в сутки), можно сразу попытаться применить альтернирующую терапию. Существует мнение, что тканевые биологические эффекты преднизолона сохраняются в течение 2 суток. Однако альтернирующий метод обычно используют после подавления воспалительной и иммунологической активности, т.е. с переходом на поддерживающую терапию.
4. Для длительного лечения наиболее пригоден метилпредни-золон (медрол); эти препараты меньше других обладают катаболи-ческими эффектами (в меньшей мере вызывают атрофию кожи, мышц, остеопороз костей, позвоночника). Препараты триамцино-лон, дексаметазон в связи с их выраженным катаболическим действием рекомендуется применять кратковременно при обострении и непереносимости преднизолона. Дозы триамцинолона и декса-метазона пересчитываются по отношению к преднизолону “таблетка за таблетку”.
5. Целесообразно попытаться ввести всю суточную дозу глюкокортикоида в 8 ч утра. Именно в это время наблюдается наибольшая активность пучковой зоны надпочечников и при приеме суточной дозы глюкокортикоидов в это время вероятность угнетения надпочечников наименьшая. Если такой метод приема глюкокортикоидов не обеспечивает уменьшения скованности и боли в суставах на длительный промежуток времени, можно назначить ²/₃ дозы в 8 ч утра и 1/3 дозы в 10-12 ч, т.е. вся доза принимается в первой половине дня. Однако у ряда больных возникает необходимость трех- и даже четырехкратного приема в течение суток (утром, 2 раза днем и на ночь). Но и в этом случае большую часть дозы приходится давать утром.
6. Нецелесообразно использовать для системной глюкокорти-коидной терапии депо-препараты внутримышечно, так как в этом случае невозможно учесть суточный ритм болей, препарат адсорбируется неравномерно, уровень его в крови колеблется, кроме того, депо-препараты могут вызвать тяжелые атрофии глютеаль-ных мышц, а также стойкую блокаду функции надпочечников.
7. Перед назначением глюкокортикоидов надо оценить все “за” и “против” этого метода, учесть противопоказания к нему, а в ходе лечения следить за появлением побочных эффектов глюкокортикоидной терапии и вовремя отменить ее, если же это невозможно, то снизить дозу и с корригировать неблагоприятные эффекты лечения.
8. Следует также всегда помнить о возможности развития кортикостероидной зависимости, особенно при назначении больших доз глюкокортикоидов и длительной терапии. Поэтому важно пытаться обойтись меньшими дозами и непродолжительными курсами, а также использовать альтернирующий метод лечения.
9. Глюкокортикоиды не должны быть единственным препаратом, они должны быть лишь составной частью комплексной медикаментозной терапии. Как правило, их сочетают с НПВС (что позволяет иногда сократить дозу глюкокортикоидов даже на 50%) и с базисными средствами.

1.2.2. Пульс-терапия метилпредпизолопом

Пульс-терапия метилпреднизолоном заключается во внутривенном введении очень больших доз в течение короткого времени.

Этот метод применяется при наиболее тяжелых, быстро прогрессирующих суставно-висцеральных формах РА, ревматоидном васкулите, остром активном воспалении суставов.

Метод пульс-терапии осуществляется следующим образом: внутривенно капельно в течение 30-60 мин вводятся большие дОзы метилпреднизолона (не менее 1 г) 1 раз в день на протяжении 3 суток. Наиболее часто для пульс-терапии используют метилпреднизолон, который был впервые синтезирован фармацевтической компанией Upjohn (США). Лекарственная форма метилпреднизолона натрия сукцинат, используемая для внутривенного вливания, выпускается под торговым названием “Солу-Медрол”. Солумедрол при внутривенном введении в течение 1 ч достигает максимальной концентрации в плазме с последующим быстрым снижением ее в течение последующих 6-7 ч. Через 4 дня в периферической крови обнаруживают только следовые количества активного метилпреднизолона, недостаточные для депо-эффекта. Однако метилпреднизолон активно накапливается в различных тканях, особенно в эритроцитах, некоторых висцеральных тканях и головном мозге. Метилпреднизолон обладает способностью в большей степени депонироваться в воспаленных, чем в нормальных тканях. Эти фармакологические свойства солу-медрола, а также минимальная минералокортикоидная активность позволяют рассматривать его как средство выбора для пульс-терапии. Больным пожилого возраста с тенденцией к артериальной гипертензии и поражением миокарда более целесообразно введение меньших доз солу-медрола (250-500 мг) в течение нескольких дней.

Пульс-терапию метилпреднизолоном у больных РА с наиболее тяжелыми формами, ревматоидным васкулитом необходимо сочетать с активной цитостатической терапией, в первую очередь циклофосфамидом, так как только комбинированная терапия позволяет реально улучшить прогноз заболеваний (методику комбинированной пульс-терапии метилпреднизолоном и циклофосфамидом — см. в разделе “Базисные средства”).

Преимуществом пульс-терапии метилпреднизсшоном является достаточно низкая частота побочных действий, а также возможность в дальнейшем использовать более низкие дозы глюкокортикоидов для поддерживающей терапии.

Побочные эффекты пульс-терапии метилпреднизолоном: Частые: гиперемия лица, изменение вкусовых ощущений, транзиторная артериальная гипертензия, транзиторная гипергликемия, артрит, артралгии, миалгии.

Редкие: некупирующаяся икота, анафилактические реакции, коллапс, неврологические расстройства (судороги, галлюцинации, головные боли, тошнота), диссеминация инфекции, внезапная смерть (аритмии на фоне электролитных нарушений — гипокалиемии).

При пульс-терапии метилпреднизолоном запрещается применение фуросемида.

2. Базисные средства

Базисные средства являются препаратами, которые оказывают влияние на основные механизмы патогенеза РА, способны существенно повлиять на его течение и замедлить прогрессирование, чего не могут сделать НПВС.

В связи со способностью базисных средств изменить течение РА, эти препараты получили широкое распространение.

Общими особенностями терапевтического действия базисных средств являются:

• медленное развитие лечебного действия и медленное достижение терапевтического эффекта (обычно через 2-4 месяца после начала лечения);
• выраженное подавление иммунных, лабораторных, клинических проявлений болезни);
• замедление темпов суставной деструкции;
• сохранение признаков улучшения и даже ремиссии в течение нескольких месяцев после отмены препарата, что связано с кумуляцией лекарственного средства в организме;
• близкая эффективность всех базисных средств (особенно на ранней стадии заболевания), которая снижается по мере прогрессирования болезни, когда на первый план выступает индивидуальный подбор препарата и его дозы;
• все базисные средства достаточно часто вызывают побочные реакции, которые заставляют прекращать лечение и назначать другой препарат.

Базисные или «модифицирующие болезнь» антиревматические препараты следует назначать сразу после постановки достоверного диагноза активного ревматоидного артрита.

Достоверный диагноз РА может быть поставлен не ранее 6 недель, следовательно, базисные средства должны назначаться не ранее 6 недель от начала заболевания РА. У пациента, имеющего 4 из 7 диагностических критериев (табл. 3), можно предполагать наличие ревматоидного артрита. При этом критерии 1-4 должны существовать не менее 6 недель.

Табл. 3. Критерии ревматоидного артрита (АРА, 1987).

№	критерии	определение
1.	Утренняяскованность	Утренняя скованность в суствах продолжительностью не менее 1 ч до полного исчезновения
2.	Артрит 3 и более суставных зон	По меньшей мере 3 сустава должны иметь одновременно установленные врачом припухлость мягких тканей (не только костные утолщения). Возможными суставными зонами справа или слева являются: проксимальные межфаланговые (ПМФ), метакарпофаланговые (МКФ), лучезапястные, локтевые, коленные, голеностопные и плюснефаланговые суставы
3.	Артрит суставов кисти	Припухлость хотя бы в одной из суставных зон — в лучезапястных, ПМФ или МКФ суставах
4.	Симметричный артрит	Одновременное поражение одинакоаых сустааных зон на обеих сторонах тела (билатеральное поражение ПМФ, МКФ или плюснефаланговых суставов учитывается без абсолютной симметрии)
5.	Ревматоидные узелки	Подкожные узелки над костными выступами по разгибательной стороне или вблизи сустава
6.	Ревматоидный фактор а сыворотке крови	Обнаружение ревматоидного фактора в сыворотке крови в патологическом титре
7.	Рентгенологические изменения	Типичные для РА рентгенологические изменения на одном заднепереднем снимке кисти (суставы пальцев или лучезапястный сустав): эрозии или отчетливый остеопороз, локализованные на пораженных или непосредственно на смежных суставах

К базисным средствам лечения РА относятся:

1. Препараты золота.
2. Иммунодепрессанты-цитостатики.
3. D-пеницилламин.
4. Аминохинолиновые соединения.
5. Сульфаниламидные препараты (сульфасалазин, салапиридазин).
6. Энцефабол.
7. Циклоспорин и тенидап; моноклональные антитела к цитокинам и лимфоцитарным антигенам.
8. Метациклин.

В начальный период назначения, когда эти лекарства лишь накапливаются в организме и их эффект еще не проявляется, их комбинируют с НПВС, а по показаниям — с небольшими дозами преднизолона. Лечение всеми базисными средствами (за исключением аминохинолиновых) обычно начинают стационарно, но основное лечение продолжают амбулаторно. Оно должно осуществляться под постоянным врачебным контролем с регулярными анализами крови и мочи.

Об эффективности препарата делают заключение не ранее 3-4 месяцев. При непереносимости препарата или отсутствии эффекта назначают средство из другого класса базисных препаратов.

Наступающая ремиссия РА при лечении базисными средствами временная, длится несколько месяцев, поэтому целесообразно постоянное их применение.

2.1. Препараты золота

По эффективности препараты золота занимают 1 место среди базисных средств и вызывают значительное улучшение или ремиссию не менее чем у 80% больных РА. Препараты золота применяют при РА с 1929 г.

Механизм действия (окончательно неизвестен): препараты золота накапливаются в системе мононуклеарных фагоцитов и синовиальной оболочке, где долго сохраняются, тормозят функцию макрофагов, нейтрофилов, презентацию макрофагами антигена Т-хелперам, тормозят иммунопатологические реакции и образование ревматоидного фактора, угнетают активность комплемента, синтез провоспалительных простагландинов, выход из лизосом протеолитических ферментов.

Длительное применение золота способно затормозить прогрессирование РА, вызвать ремиссию процесса (иногда на 4-5 лет), в отдельных случаях даже восстановить костную структуру, несмотря на эрозии. Улучшение часто очень выражено и сопровождается полным исчезновением боли, нормализацией СОЭ, возможностью полной отмены НПВС.

Показания к назначению препаратов золота: суставная форма ревматоидного артрита при отсутствии эффекта от предшествующей терапии НПВС, особенно при быстром прогрессировании ревматоидного артрита, раннем развитии костных эрозий и высоком титре ревматоидного фактора.

Назначать лечение препаратами золота можно лишь при достоверном диагнозе РА, что возможно не ранее 6 недель от начала заболевания. Наибольший эффект препаратов золота наблюдается на ранней стадии РА. На исходы РА, стойкие контрактуры, деформации лечение препаратами золота не влияет. Препараты золота менее эффективны при серонегативном варианте РА.

Кризанол — смесь 70% кальция ауротиопропанолсульфоната и 30% кальция глюконата. Выпускается в виде 5% масляной суспензии по 2 мл в ампулах для внутримышечного введения. 1 мл препарата содержит 17 мг золота.

Вначале вводится внутримышечно пробная доза кризанола — 0.5-1 мл 5% раствора 1-2 раза через 7 дней, затем препарат вводится 1 раз в неделю по 2 мл в течение 7-8 месяцев. После этого при хорошей переносимости и убедительном улучшении препарат вводится по 2 мл с интервалами 2 недели в течение 3-4 месяцев; если ремиссия или улучшение сохраняются, препарат вводят по 2 мл 1 раз в 3 недели. Лечение продолжается длительно, если отмечается улучшение, в течение 1-2 лет и дольше (практически постоянно).

Первые признаки улучшения наступают через 3-4 месяца, т.е. обычно после введения 200-400 мг золота, и постепенно нарастают.

Санакризин — вводится внутримышечно по 50 мг препарата (25 мг золота) аналогично кризанолу.

Миокризин — натриевая соль ауротиояблочной кислоты с содержанием в ампулах по 20 и 50 мг препарата и соответственно 10 и 25 мг золота.

Препарат вводится внутримышечно, пробная доза — 20 мг, лечебная доза — 50 мг.

Ауранофин (ридаура) — препарат золота для приема внутрь. Выпускается в таблетках по 0.003 г. Суточная доза препарата составляет 6 мг внутрь (в 2 приема). При хорошей переносимости и эффективности лечение продолжается неопределенно долго (6-18 месяцев и более).

При лечении препаратами золота возможны следующие побочные реакции:

• зудящие кожные сыпи и стоматит (более чем у 10% больных);
• выпадение волос, конъюнктивит, лихорадка, поражение почек (протеинурия и нефротический синдром у 1-10% больных);
• тромбоцитопения, лейкопения, апластическая анемия (у 1-10% больных), поражение печени;
• диарея (при лечении ауранофином).

При лечении препаратами золота необходимо регулярно проводить анализ крови, мочи (при протеинурии более 0.2 г/л, эритроцитурии 5-10 в поле зрения золото отменяют), проверять функциональное состояние печени.

Противопоказания к лечению препаратами золота:

• РА с истощением, васкулитами, висцеритами;
• стойкие признаки поражения почек, печени, кожи, кишечника;
• гемоцитопении;
• беременность.

В случае развития осложнений при лечении препаратами золота проводится лечение 5% унитиолом — 5 мл внутримышечно, иногда назначается преднизолон 15-60 мг в сутки (особенно при гемоцитопении), производится отмена золота.

При серонегативном варианте РА переносимость препаратов золота почти всегда плохая.

2.2. Иммунодепрессанты-цитостатики

Медикаментозная иммунодепрессия является распространенным методом лечения РА.

Механизм действия иммунодепрессантов-цитостатиков:

• торможение гуморального и клеточного звеньев иммунитета, торможение аутоиммунных реакций, ингибирование продукции аутоантител и иммунных комплексов;
• стабилизация лизосомных мембран и ингибирование выхода протеолитических ферментов;
• непосредственное противовоспалительное действие.

Показания к назначению иммунодепрессантов-цитостатиков:

• РА с яркими системными проявлениями, васкулитами, псевдосептическим вариантом; в этом случае глюкокортикоиды дают малый эффект, D-пенициллин и соли золота противопоказаны и цитостатики являются препаратами выбора;
• тяжелые и быстро прогрессирующие варианты суставной формы РА при недостаточном эффекте НПВС или непереносимости других базисных средств;
• плохая переносимость глюкокортикоидов, развитие выраженных побочных действий или кортикозависимости при лечении больных РА глюкокортикоидами.

Метотрексат (аметоптерин, метиламиноптерин) — основной и наиболее часто применяемый цитостатик для лечения РА.

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты, необратимо конкурентно блокирует фермент дигидрофолатредуктазу, вследствие чего не образуется достаточного количества фолиевой кислоты, являющейся универсальным внутриклеточным переносчиком метильных групп. В результате этого происходит блок ключевой реакции синтеза ДНК на этапе метилирования уридина в тимидин. Метотрексат также обратимо конкурентно ингибирует тимидинсинтетазу. Препарат влияет на гуморальный и клеточный иммунитет, но более выражен первый эффект.

Метотрексат выпускается в таблетках по 2.5 мг (0.0025 г) и в ампулах по 5 мг. Метотрексат назначается внутрь по 2.5 мг 3 раза в неделю с интервалами 12 ч (т.е. в 8 ч и в 20 ч в понедельник и в 8 ч во вторник, затем перерыв до 8 ч следующего понедельника и т.д.). При таком методе получен несомненный терапевтический эффект и почти полностью отсутствуют побочные явления, не проявляется канцерогенное действие. Однако у некоторых больных и при такой методике возможно развитие следующих побочных эффектов: язвенного стоматита, депигментации кожи, алопеции, мегалобластной анемии, фиброза печени, пневмопатии, цитопении, головных болей, сонливости, кожных реакций (зуда, крапивницы).

Циклофосфамид (циклофосфан, эндоксан, цитоксан) — относится к синтетическим хлорэтиламинам. Циклофосфамид является иммунодепрессантом, проявляющим супрессорную активность как в отношении пролиферирующих, так и «покоящихся» иммунокомпетентных клеток. Циклофосфан супрессирует все иммунокомпетентные клетки: Т-хелперы, Т-супрессоры, предшественники Т-эффекторных клеток, В-лимфоциты, цитотоксические Т-киллеры.

Циклофосфан назначается внутримышечно в суточной дозе 100-150 мг в течение 3-4 недель, а затем по 12.5-75 мг в день, а иногда даже в дозе 25 мг через день.

Побочные действия общие для всех цитостатиков.

Имуран (азатиоприн) — синтетическое имидазольное производное 6-меркаптопурина. Введение имидазольного кольца в структуру 6-меркаптопурина привело к усилению специфически иммуносупрессорного действия препарата. Азатиоприн (имуран) обладает большим иммунодепрессантным и меньшим цитотоксическим действием. Мишенью для азатиоприна служат активно делящиеся клетки. При пероральном введении молекула азатиоприна разрушается в стенке кишечника и лимфоидной ткани с образованием 6-меркаптопурина, который метаболизируется в 6-тиоинозиновую кислоту. Последняя конкурирует с инозиновой кислотой за ферменты, участвующие в синтезе гуаниловой и аде-ниловой кислот — предшественников образования аденина и тимина. В результате нарушается синтез ДНК в иммунокомпетент-ных клетках.

Иммунодепрессивный эффект азатиоприна направлен на подавление клеточного и гуморального иммунитета, хотя большее действие проявляется в отношении Т-лимфоцитов. Имуран подавляет активность Т-супрессоров, Т-хелперов, угнетает выработку Т-хелперами медиаторных веществ и далее опосредованно снижает пролиферацию В-лимфоцитов и продукцию антител, в том числе аутоантител. Азатиоприн подавляет также функцию цитотоксичных Т-лимфоцитов и нарушает процессы распознавания антигена лимфоцитами.

Имуран (азатиоприн) выпускается в таблетках по 0.05 г и назначается в суточной дозе 150 мг (по 1 таблетке 3 раза в день внутрь) в течение 3-4 недель с последующим переходом на поддерживающие дозы 25-50-75 мг в сутки длительно. Побочные действия такие же, как у всех цитостатиков.

Лейкеран (хлорбутин) — значительно реже применяется при РА, выпускается в таблетках по 0.002 г, начальная суточная доза 6-8 мг в течение 3-4 недель, затем поддерживающие дозы 2 мг в сутки длительно. По данным Б, А. Алиханова (1993), целесообразно сочетать хлорбутин с Т-активином (хлорбутин — 10-15 мг в день в течение 3-4 недель, затем снижение дозы до 5 мг в день; Т-активин — 100 мг 1 раз в день в течение 3 дней, после снижения дозы хлорбутина — 100 мкг 1 раз в месяц), тем самым потенцируется действие хлорбутина, реже наблюдается цитопения.

Проспидин — по сравнению с другими цитостатиками считается менее токсичным, вызывает меньше побочных явлений и достаточно эффективен при РА. Выпускается в ампулах, содержащих 0.1 г лиофилизированного проспидина для инъекций. 0.1 г препарата растворяется в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида или 0.25% раствора новокаина и вводится внутривенно или внутримышечно 8-12 дней подряд до улучшения состояния, затем через день — 5-6 инъекций, в дальнейшем — 2 раза в неделю, курс лечения — 1.5-6 г.

Побочные эффекты при лечении РА метотрексатом, циклофосфамидом, хлорбутином, азатиоприном (табл. 4):

• гематоцитопенический эффект (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), возможно развитие выраженного гипопластического состояния;
• гепатотоксический эффект;
• подавление функции половых клеток;
• алопеция;
• дерматологические реакции (зуд, кожные сыпи);
• развитие инфекционных осложнений;
• у некоторых препаратов возможны хромосомные аберрации, тератогенный, канцерогенный эффекты.

Учитывая вышеизложенное, в ходе лечения необходимо контролировать анализ крови, показатели функционального состояния печени. При выраженной цитопении, тяжелом поражении печени, присоединении тяжелых инфекционно-воспалительных поражений, а также при беременности цитостатики противопоказаны.

Табл. 4. Сравнительная таблица побочных эффектов цитостатиков

Побочные эффекты	Лейкеран(хлорбутин)	Циклофосфамид	Имуран (азатиоприн)	Метотрексат
Нарушения менструального цикла	+	+	0	0
Азооспермия	+	+	0	0
Поражение печени	?	0	+	++
Угнетение костного	+	+	+	+
мозга
Развитие инфекций	+	+	+	+
Хромосомные аберрации	?	++	+	+
Тератогенность	+	+	0	++
Канцерогенность	++	+	+	0

Примечание: 0 — не описано; ? — сомнительно; + — описано; ++ — часто.

Лучшим из названных иммунодепрессантов, особенно для длительного лечения, считается метотрексат. Он высокоэффективен, хорошо переносится, не обладает канцерогенным действием.

Следует помнить, что при одновременном применении метотрексата и салицилатов происходит вытеснение салицилатами метотрексата из связи с альбуминами и одновременное угнетение его секреции в проксимальном отделе почечных канальцев, что ведет к критическому повышению концентрации фармакологически активной формы метотрексата в крови и проявлению его токсичности. Поэтому при комбинированной терапии метотрексатом с салицилатами, а, возможно, и с другими НПВС, может возникнуть необходимость более тщательного контроля и снижения доз препаратов.

Лечение указанными иммунодепрессантами-цитостатиками продолжается длительно (6-12 месяцев и дольше).

Методика сочетанного применения пульс-терапии преднизолоном и высоких доз циклофосфамида при РА и других системных заболеваниях соединительной ткани: в 1-й день вводится внутривенно капельно в течение 30-40 мин до 1000 мг циклофосфана в 300-400 мл изотонического раствора натрия хлорида в сочетании с внутривенным капельным введением 1000 мг метилпреднизолона, во 2-й и 3-й дни вводится только метилпреднизолон в той же дозе. Показания для этого метода лечения следующие:

• ранняя стадия РА с наличием деструкций (предполагается, что этот метод может оборвать иммуновоспалительный процесс);
• выраженный, резистентный к терапии суставной синдром;
• высокие титры ревматоидного фактора и циркулирующих иммунных комплексов.

2.3. D-пеницилламии

D-пеницилламин (купренил, металлкаптаза) — синтетический препарат, который по структуре может рассматриваться как часть молекулы пенициллина и является диметильным производным аминокислоты цистеина.

Механизм действия препарата:

• обладает иммунодепрессантным эффектом, ингибирует функцию В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов-хелперов, взаимодействие моноцитов и лимфоцитов за счет снижения экспрессии на поверхности макрофагов антигенов локуса DR системы HLA;
• подавляет синтез коллагена в организме и нормализует соотношение между его растворимыми и нерастворимыми фракциями, тем самым тормозит развитие склерозирующего процесса в тканях;
• снижает уровень патологических макроглобулинов, в том числе ревматоидного фактора, разрушая его, активирует диссоциацию иммунных комплексов.
• Показания к назначению D-пеницилламина:
• активный достоверный ревматоидный артрит;
• РА с высокими титрами ревматоидного фактора, ревматоидными узелками, ревматоидным поражением легких;
• РА с показаниями для лечения препаратами золота, но с непереносимостью этих препаратов.

Наряду с препаратами золота D-пеницилламин является одним из наиболее перспективных базисных средств при лечении РА. Эти средства позволяют достичь ремиссии у 80% больных.

Препарат выпускается в капсулах по 0.15 и 0.3 г и в таблетках по 0.25 г.

D-пеницилламин принимается после еды. Начальная суточная доза препарата составляет 250-300 мг. Эффект наступает через 8-12 недель (2-3 месяца), при отсутствии или незначительности эффекта дозу увеличивают до 450 мг в день, в дальнейшем, если необходимо, через 2-3 месяца дозу увеличивают до 600 мг в сутки. Дальнейшее увеличение дозы нецелесообразно, так как это не приводит к усилению эффекта, а лишь способствует проявлению токсического действия. При отсутствии эффекта через 4-6 месяцев препарат отменяют. При стойком эффекте можно попытаться постепенно снизить дозу до поддерживающей — 100-250 мг в сутки, которую принимают в течение длительного времени (месяцы, годы).

У некоторых больных возможен “эффект малых доз” — т.е. препарат может оказаться эффективным в суточной дозе 50-150 мг. Существует тенденция лечить РА малыми дозами D-пеницилл-амина.

У некоторых больных РА может развиться “вторичная неэффективность” — т.е. вначале проявляется терапевтический эффект, а в дальнейшем наступает стойкое обострение РА, несмотря на прием препарата.

Побочные действия D-пеницилламина проявляются нередко (у 25% больных):

• зудящие кожные сыпи;
• диспептические расстройства;
• гемоцитопении;
• холестатический гепатит;
• поражение почек с выраженной протеинурией и нефротическим синдромом;
• дефицит витамина В₆ (во избежание выведения из организма витамина целесообразно принимать его на фоне лечения D-пеницилламином);
• редко миастения, легочный фиброз.

D-пеницилламин противопоказан при РА с выраженными системными проявлениями, особенно при поражении почек, лейкопении, тромбоцитопении, анемии, беременности.

D-пеницилламин плохо переносится при серонегативном РА.

2.4.4. Амииохинолиновые соединения

Аминохинолиновые соединения введены в ревматологическую практику в 1951 г. Пейджем.

Механизм действия аминохинолиновых соединений:

• слабое иммунодепрессантное действие;
• стабилизация лизосомальных мембран и угнетение выхода из лизосом протеолитических ферментов;
• связывание свободных радикалов и уменьшение их повреждающего влияния на соединительную ткань;
• противовоспалительное действие в связи со снижением синтеза АТФ, и, следовательно, уменьшением обеспечения воспалительного процесса энергией;
• угнетение синтеза провоспалительных простагландинов;
• торможение фагоцитоза и хемотаксиса нейтрофилов.

Показания к назначению аминохинолиновых соединений при РА:

• легкие и медленно прогрессирующие формы заболевания;
• активный РА, когда применение других базисных средств противопоказано.

Многие ревматологи отдают предпочтение аминохинолиновым соединениям в качестве базисного средства при РА и только при отсутствии эффекта от них в течение 6 месяцев назначают соли золота или D-пеницилламин.

Делагил (резохин, хлорохин, хингамин) выпускается в таблетках по 0.25 г и в ампулах по 5 мл 5% раствора.

Плаквенил (гидроксихлорохин) — выпускается в таблетках по 0.2 г.

Препараты хорошо всасываются в ЖКТ, стационарная концентрация в крови устанавливается через 10 дней регулярного приема, период полувыведёния препарата равен 6 суткам. Аминохинолиновые соединения накапливаются в печени, селезенке, почках, легких, ЦНС, клетках крови. Обычными лечебными дозами считаются 0.25 г (1 таблетка) делагила и 0.3-0.4 г (1.5-2 таблетки) плаквенила 1 раз в сутки после еды. Лишь в начале лечения (первые 10-14 дней) некоторым больным можно назначать более высокие дозы: 0.5-0.75 г делагила и 0.6-0.8 г плаквенила.

Аминохинолиновые соединения являются базисными средствами с невысокой эффективностью. Их следует принимать 6-12 месяцев, иногда дольше. Лечебный эффект проявляется через 3-6 месяцев, максимальный — через 6-12 месяцев непрерывной терапии.

Переносимость препаратов хорошая, однако возможны побочные реакции:

• диспептические явления, гастралгии;
• кожные сыпи, зуд;
• головные боли, головокружение;
• поседение волос;
• выраженная лейкопения, тромбоцитопения (редко);
• изменения со стороны глаз: отложение хлорохина в роговицу, пигментные ретиниты (из-за повышенного связывания хинолиновых средств с меланином сетчатки, в связи с чем защитная функция меланина оказывается недостаточной); в целях профилактики этого осложнения в процессе лечения хинолиновыми соединениями необходима консультация окулиста 1 раз в 3-4 месяца.

Указанные побочные эффекты чаще развиваются при высоких дозах препарата (более 0.25 г делагила или более 0.4 г. плаквенила в сутки).

Переносимость плаквенила лучше, чем делагила.

Абсолютных противопоказаний к назначению аминохинолиновых соединений нет. Относительными противопоказаниями являются: заболевания сетчатки, гепатиты, выраженная цитопения, психозы.

2.5. Сульфаниламидные препараты (сульфасалазин, салазопиридазин)

В. А. Насонова относит эту группу препаратов к базисным резервным средствам. Применение сульфасалазина более эффективно, чем аминохинолиновых соединений. Некоторые специалисты считают, что сульфасалазин эффективнее D-пеницилламина.

В качестве первого базисного средства при тяжело протекающих формах РА (как средство выбора) применяется в Великобритании. В США эта группа препаратов не разрешена для лечения РА.

Механизм действия сульфаниламидных препаратов (окончательно не выяснен):

• в состав препарата входит сера, которая препятствует дисульфидным связям в белковых молекулах и тем самым угнетает образование антител, в том числе ревматоидного фактора;
• умеренное антивоспалительное действие (угнетается синтез провоспалительных простагландинов и лейкотриенов);
• умеренное иммунодепрессантное действие.

Показаниями к назначению сульфаниламидных препаратов являются неэффективность или непереносимость препаратов золота, D-пеницилламина или цитостатиков.

Сульфасалазин, салазопиридазин — выпускаются в таблетках по

0.5 г.

Препараты назначают в суточной дозе 1-2 г (чаще 2 г). Наиболее эффективен салазопиридазин. Улучшение наступает не ранее чем через 3 месяца, лечение проводится длительно (до 1 года и более), после улучшения можно попытаться снизить дозу. Через 3 месяца лечения уменьшаются боль, число воспаленных суставов, СОЭ, уровень ревматоидного фактора, через 6 месяцев — уровень серомукоида.

Побочные эффекты (бывают у 36% больных):

• диспептические явления — тошнота, рвота;
• головные боли, головокружения;
• артериальная гипотензия;
• лейкопения, тромбоцитопения;
• кожные сыпи, язвенный стоматит.

В ходе лечения необходимо контролировать анализы крови и мочи, состояние печени, сетчатки (табл. 5).

Противопоказания к лечению: аллергия к сульфаниламидам, гемоцитопения.

Табл. 5. Мониторинг за лечением РА базисными средствами в целях своевременного выявления побочных действий (Porter; Stumock, 1993)

Базисные средства V	Программа обследования
Аминохинолиновые соединения	Офтальмологическое исследование каждые 6 месяцев
Сульфасалазин	Полный анализ крови каждые 2 недели в течение 3 месяцев, затем каждый месяц в течение трех месяцев и далее каждые 6 недель; печеночные функциональные тесты каждые 6 недель
D-пеницилламин	Полный анализ крови и анализ мочи каждые 2 недели в течение 3 месяцев и далее ежемесячно
Препараты золота внутримышечно	Полный анализ крови и анализ мочи перед каждой инъекцией
Метотрексат	Анализ мочи, определение электролитов крови и полный анализ крови, а также функциональные пробы печени каждые 2-4 недели

2.6. Энцефабол

Энцефабол (энербол, пиритинол, пиридитол) по структуре представляет собой удвоенную молекулу пиридоксина, содержащую дисульфидный мостик (дисульфид пиридоксина).

Препарат активирует метаболические процессы в ЦНС, способствует проникновению глюкозы в головной мозг, повышает устойчивость мозга к гипоксии. С 1977 г. стал применяться в качестве базисного средства при РА. По механизму действия сходен с золотом и D-пеницилламином, но в отличие от последнего не выводит витамин В₆.

Препарат выпускается в драже по 0.1 г. Назначается в дозе 600 мг в сутки в течение 6 месяцев и более, положительный эффект наблюдается у 60% больных, обладает антиэкссудативным действием. В ходе лечения уменьшает титр ревматоидного фактора, СОЭ, иммунологические сдвиги.

Энцефабол хорошо переносится, значительно менее токсичен, чем другие базисные средства.

Побочные явления редки: головная боль, бессонница, тошнота, раздражительность. Не рекомендуется принимать в вечерние часы.

Показания к назначению энцефабола:

• непереносимость других базисных средств при РА, наличие к ним противопоказаний;
• редко в качестве первого базисного препарата при РА.

2.7. Циклоспорин и тенидап

Циклоспорин стал применяться в качестве базисного средства при РА в последние годы. Он обладает иммунодепрессантным эффектом, некоторые относят его к иммуномодуляторам.

В патогенезе РА большую роль играют цитокины, которые выделяются иммунокомпетентными, эндотелиальными клетками, фибробластами. Наибольшее значение имеют интерлейкины 1, 6 и 8, фактор некроза опухолей, которые участвуют в развитии острой реакции воспаления (стимуляция циклооксигеназы, печеночных острофазовых белков и т.д.) и хронической воспалительной реакции (стимуляция роста и дифференцировки лимфоцитов, продукции антител), а также в разрушении тканей (резорбция коллагена, протеогликанов).

Циклоспорин воздействует на геном лимфоцита, нарушает синтез интерлейкина-2, препятствует кооперации Т-хелперных и Т-киллерных лимфоцитов, в результате нарушается выработка цитокинов, тормозится развитие аутоиммунных реакций; подавляет активность провоспалительного фермента ротамазы, а также повреждающего фактора — лактоферрина.

Циклоспорин (сандиммун) выделен из некоторых видов грибов (Cyclindocaprum lucidum и Trichoderma polysporum).

Формы выпуска: раствор для перорального применения, содержащий по 100 мг в 1 мл; концентрат для внутривенного введения (ампулы по 1 или 5 мл, содержащие по 50 или 650 мг в 1 мл); капсулы, содержащие по 50 и 100 мг циклоспорина. Концентрат для внутривенного введения разводят изотоническим раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы в соотношении 1:20-1:100 непосредственно перед введением.

Циклоспорин метаболизируется в печени с образованием метаболитов, обладающих иммунодепрессивными свойствами. Циклоспорин оказывает селективное действие на Т-лимфоциты, поэтому его иммунодепрессантный эффект не сопровождается угнетением костного мозга (в отличие от цитостатиков). Препарат можно применять при РА в сочетании с анемией и лейкопенией.

Показания к назначению циклоспорина: тяжелое течение ревматоидного артрита, который не поддается терапии другими базисными средствами.

По данным Altman (США, 1993) и С. Б. Усовой (1993), эффективной дозой циклоспорина является 2.5 мг/кг в сутки. Лечение продолжается 3 месяца и дольше при хорошей переносимости (1-1.5 года). Некоторые применяют препарат в суточной дозе 5-6 мг/кг.

Побочные реакции:

• диспептические заболевания (тошнота, рвота, анорексия);
• нарушение функции печени;
• нарушение функции почек;
• гиперплазия десен;
• тромбоцитопения;
• задержка жидкости в организме;
• судороги;
• артериальная гипертензия.

Циклоспорин желательно использовать как препарат резерва. Токсические реакции наблюдаются при концентрации циклоспорина в крови 800-1000 нг/мл, поэтому в ходе лечения следует проверять его концентрацию в крови иммунорадиологическим методом.

Тенидап — новый иммуномодулирующий и иммунодепрессантный препарат, применяемый в качестве базисного средства при РА лишь в последние годы. Препарат блокирует продукцию интерлейкинов 1 и 6, интерлейкина 2, а также высвобождение коллагеназ полиморфно-ядерных лейкоцитов и разрушение хряща. Тенидап оказывает иммунодепрессантное действие, тормозит кооперацию Т- и В-лимфоцитов, подавляет антителообразование. Показания к назначению тенидапа те же, что и для циклоспорина.

Препарат применяется в суточной дозе 120 мг. Эффект тенидапа сопоставим с эффектом комбинированной терапии (аурано-фином и диклофенаком).

2.8. Моноклональные антитела к цитокинам н антигенам различных лимфоцитов (CD4, CDs, CD7, CDW52, DR)

Применение моноклональных антител к цитокинам и лимфоцитарным антигенам является перспективным методом лечения РА. Моноклональные антитела назначаются лишь в случае неэффективности традиционной базисной терапии, т.е. у наиболее тяжелой категории больных. Положительный клинический эффект, сохраняющийся в течение 3 месяцев после одного курса лечения, отмечается у 60-75% больных. Лечение этими антителами приводит к глубокой лимфопении, уменьшению активности РА. После нормализации числа лимфоцитов снова возможен возврат активности болезни. Лечение моноклональными антителами подавляет образование цитокинов, в частности, фактора некроза опухолей.

Для контроля за течением ревматоидного артрита требуются повторные курсы лечения моноклональными антителами. Однако длительное существование лимфопении увеличивает риск оппортунистических инфекций.

В последнее время в зарубежной литературе обсуждается возможность лечения РА Т-клеточными вакцинами, а также блокирующими синтетическими пептидами, нарушающими презентацию предполагаемого антигена молекулам HLA DR4.

2.9. Метадиклин

Имеются сообщения о положительном терапевтическом эффекте 24-недельного лечения метациклином в суточной дозе 0.3-

0.6 г. Метациклин считается базисным средством, он обладает иммунодепрессантным свойством и подавляет активность коллагеназы синовиальной ткани, а также образование дериватов кислородных радикалов, фагоцитоз, хемотаксис нейтрофилов. Применение метациклина рекомендуется при резистентных к лечению формах РА.

2.10. Комбинированное применение базисных средств при РА

Комбинация базисных препаратов позволяет повысить эффективность лечения и снизить частоту побочных реакций (В. А. Насонова, 1994).

Tiliakos (1986) в рандомизированном исследовании доказал наибольшую эффективность и хорошую переносимость сочетанной терапии низкими дозами цитостатических препаратов с аминохинолиновыми соединениями (метотрексат — 5 мг в неделю, циклофосфамид — 25 мг в сутки и плаквенил — 400 мг в сутки) у больных РА, не поддающихся лечению препаратами золота и D-пеницилламином.

Я. А. Сигидин и Г. Н. Жуковская (1990) предлагают комбинацию ауранофина — 6 мг в сутки и метотрексата — 5 мг в неделю в течение 6 месяцев при формах РА, резистентных к лечению, что значительно повышает эффективность лечения по сравнению с монотерапией этими базисными средствами.

В литературе сообщается также о следующих возможных комбинациях базисных средств при РА:

• азатиоприн 100 мг в сутки + сульфасалазин 1.5 г в течение 12 месяцев;
• препарат золота миокризин 50 мг в неделю + плаквенил 400 мг в сутки;
• миокризин 50-75 мг в неделю + метотрексат 7.5 мг в неделю;
• метотрексат 0.117 мг/кг в неделю + азатиоприн 1.43 мг/кг в сутки + плаквенил 400 мг в сутки;
• метотрексат 5 мг в неделю + циклофосфамид 25 мг в сутки + плаквенил 400 мг в сутки;
• азатиоприн 100 мг в сутки + циклофосфамид 50 мг в сутки + плаквенил 300 мг в сутки;
• сульфасалазин 2 г в сутки + D-пеницилламин 450 мг в сутки;
• кризанол 34 мг в неделю + метотрексат 5 мг в неделю.

Заканчивая обсуждение, следует подчеркнуть, что в результате длительной систематической индивидуализированной базисной терапии удается добиться ремиссии даже при тяжелом, прогностически неблагоприятном, прогрессирующим РА.

По данным А. Креля (1994), частота ремиссий при базисной терапии у больных с тяжелым прогрессирующим течением РА составляет 13%, а при многолетней систематической терапии базисными средствами — 32%. С увеличением длительности непрерывной терапии базисными средствами увеличивается частота ремиссий. В ходе длительного многолетнего лечения индивидуально подбирается базисный препарат или комбинация базисных средств, уточняются дозировки. После развития ремиссии представляется целесообразным продолжение поддерживающей базисной терапии.

На первом месте по эффективности стоят препараты золота, на втором — иммунодепрессанты-цитостатики, на третьем — D-пеницилламин и сульфасалазин, на четвертом — энцефабол, на пятом — аминохинолиновые соединения.

3. Средства и методы иммунокорригирующего действия

Средства и методы иммунокорригирующего (иммунотропного) действия близко примыкают к базисной терапии, потому что оказывают выраженное влияние на патогенетические механизмы РА, на иммуновоспалительные реакции. В связи с этим некоторые ревматологи относят эти средства к базисным.

Средства и методы иммунотропного действия условно можно разделить на две большие группы:

1. Средства и методы с преимущественно иммунодепрессантными свойствами.
   1. Антилимфоцитарный глобулин.
   2. Дренаж грудного лимфатического протока.
   3. Лимфоцитоферез.
   4.  Лучевое воздействие на лимфоидную ткань.
2. Средства и методы с преимущественно иммуномодулирующими свойствами.
   1. Гемосорбция.
   2. Плазмаферез.
   3. Каскадная плазмофильтрация.
   4. Криоферез.
   5. Иммуностимулирующие средства.
   6. Внутрисосудистое лазерное облучение крови.
   7. Гипербарическая оксигенация.

Основным показанием к иммунокорригирующей терапии является неэффективность предшествующей терапии РА, в том числе и методов базисной терапии. Иммунокорригирующая терапия может сочетаться с некоторыми методами базисной терапии.

3.1. Средства и методы с преимущественно иммунодепрессантными свойствами (иодгруппа А)

3.1.1. Антилимфоцитарный глобулин

Антилимфоцитарный глобулин — очищенная фракция глобулиновой антилимфоцитарной сыворотки, полученной из крови иммунизированных человеческими лимфоцитами животных (лошади, овцы, собаки). Обладает специфической активностью против Т- и В-лимфоцитов. Антилимфоцитарный глобулин подавляет иммунопатологические процессы при РА, тормозит образование аутоантител, ревматоидного фактора. Для достижения иммунной супрессии не требуется уменьшения всего лимфоцитарного пула организма, тормозится функциональная активность лимфоцитов, общее их количество не уменьшается.

Методика лечения: 0.1 мл вводится подкожно в одну руку, через 40 мин — 0.1 мл подкожно в другую руку, затем через 40 мин — 0.8 мл внутримышечно, в дальнейшем ежедневно или через день по 1-3 мл, на курс лечения — от 10 до 50 мл препарата. Эффект лечения сохраняется в течение 7 месяцев.

Возможны побочные действия: лихорадка, крапивница, повышение показателей воспаления.

3.1.2. Дренаж грудного лимфатического протока

После получения лимфы из грудного лимфатического протока путем его катетеризации производится центрифугирование лимфы, клеточный осадок удаляют, а жидкую часть снова возвращают в грудной лимфатический проток. Эффект при РА наступает через 2 недели, но быстро исчезает.

Механизм иммунодепрессантного действия — механическое удаление лимфоцитов.

3.1.3. Лимфоцитоферез

Лимфоцитоферез — метод механического удаления лимфоцитов из периферической крови. Клетки крови больного автоматически разделяются в специальных клеточных фракционаторах, лимфоциты удаляются, а остальные клетки и плазма возвращаются

пациенту. При РА эффект получается нестойкий, но усиливающийся при сочетании с цитостатиками.

3.1.4. Облучение лимфоидной ткани

Облучение лимфоидной ткани для лечения РА Впервые применено в 1980 г. у больных с формами заболевания, резистентными ко всем методам базисной терапии. Производится облучение лимфоузлов, селезенки, тимуса, курсовая доза — до 7 Гр.

Метод оказывает иммунодепрессантное воздействие, широкого распространения не получил.

3.2. Средства н методы с преимущественно иммуномодулирующим действием (подгруппа В)

3.2.1 Гемосорбция

Метод основан на перфузии крови через различные типы угольных сорбентов. При этом удаляются токсические вещества, проявляется иммуномодулирующее влияние на иммунную систему.

Гемосорбция показана преимущественно при тяжелом течении РА, при суставно-висцеральных формах. Проводятся 3-5 сеансов гемосорбции с интервалами 2-3 дня.

По данным Н. А. Лопаткина, Ю. М. Лопухина (1989), после гемосорбции отмечается регрессия суставного синдрома, доза глюкокортикоидов снижается в 2-3 раза, уменьшаются висцеральные проявления РА. Длительность клинической ремиссии после однократной гемосорбции не превышает 2-3 месяцев. Повторные гемосорбции продлевают ремиссию. При невозможности провести гемосорбцию производят энтеросорбцию — принимают внутрь энтеродез — по 5 г 3 раза в день или другие энтеросорбенты — по 1-2 столовые ложки 3 раза в день через 2 ч после еды в течение 2 недель.

3.2.2. Плазмаферез

Плазмаферез — удаление плазмы с возвратом форменных элементов крови и замещением плазмы донорской плазмой, альбумином, кровезамещающими жидкостями. При этом с плазмой больного удаляются антитела, иммунные комплексы, медиаторы воспаления, тем самым оказывается положительное влияние на течение заболевания, уменьшаются иммуновоспалительные реакции, нормализуется работа иммунной системы. Курс лечения составляет 10-15 процедур. Улучшение наступает к 7-10-му дню и сохраняется около 4 месяцев, по некоторым данным, около 1.5 месяца. Применяется плазмаферез при тяжелом течении РА с висцеритами в сочетании с методами базисной терапии.

3.2.3. Каскадная плазмофильтрация

Каскадная плазмофильтрация — последовательное разделение при помощи специальных фильтров крови на плазму и эритроциты, а затем разделение плазмы на две фракции. Одну из фракций (содержащую альбумин) возвращают вместе с эритроцитами больному, а вторую фракцию, содержащую аутоантитела, удаляют.

Метод позволяет уменьшить концентрацию аутоантител и медиаторов воспаления в крови больных РА, практически не снижая уровень общего белка крови. Нет необходимости переливать чужеродный белок для замещения удаленной плазмы. Каскадная плазмофильтрация оказывает также иммуномодулирующее влияние.

3.2.4. Криоферез

Суть метода состоит в том, что удаляемая во время плазмафереза плазма подвергается охлаждению в присутствии гепарина. При охлаждении плазмы агрегируют и выпадают в осадок криоглобулины, фибриноген, иммунные комплексы, компоненты системы комплемента. Все это приводит к уменьшению иммуновос-палительного процесса и улучшению работы иммунной системы. После удаления криобелков плазму замораживают и возвращают больному в процессе очередного сеанса плазмафереза. Это позволяет отказываться от использования донорской плазмы, которая может вызвать аллергию.

Показания для криофереза: высокая степень активности РА, агрессивное его течение, не возможность снизить дозу глюкокортикоидов при длительном их применении и развитии побочных явлений. Проводится 5-6 сеансов криофереза.

3.2.5. Иммуностимулирующие средства

Тималин — комплекс полипептидных фракций, выделенных из вилочковой железы (тимуса) крупного рогатого скота. Стимулирует иммунологическую реактивность организма, регулирует количество Т- и В-лимфоцитов, стимулирует реакцию клеточного иммунитета, усиливает фагоцитоз и кроветворение в случае его угнетения. Препарат способен уменьшить аутоантителообразование и, следовательно, иммунопатологический процесс.

Препарат выпускается в виде лиофилизированного порошка по 10 мг во флаконе, растворяется в 1-2 мл изотонического раствора натрия хлорида, вводится внутримышечно по 10 мг ежедневно в течение 20 дней, затем по 10 мг каждые 7 дней в течение 3-6 месяцев.

Т-активин — получен из тимуса крупного рогатого скота, содержит 6-ю активную фракцию тимуса. По механизму действия аналогичен тималину. Выпускается в виде 0.01% раствора в ампулах по 1 мл. Вводится подкожно по 100 мкг на ночь в течение 10 дней, затем по 100 мкг в неделю в течение 3 месяцев.

Тимоптин — содержит комплекс полипептидов вилочковой железы. Выпускается в ампулах по 1 мл 0.01% раствора. Применяется так же, как Т-активин.

Тимоген — синтетически полученный дипептид, состоящий из остатков аминокислот, глутамина и триптофана. -По механизму действия близок к тималину. Выпускается в виде 0.01% раствора в ампулах по 5 мл. Вводится внутримышечно по 100 мкг в течение 10 дней.

Миелопид — иммуностимулирующий препарат пептидной природы, полученный из культуры клеток костного мозга млекопитающих (свиней или телят). По механизму действия аналогичен тималину.

Выпускается в виде лиофилизированного порошка по 3 мг в герметических флаконах. Содержимое флакона растворяют в 2 мл изотонического раствора натрия хлорида и вводят под кожу по 3 мг ежедневно или через день. Курс лечения — 5 инъекций.

Препараты тимуса назначаются обычно в сочетании с препаратами базисной терапии, чаще с иммунодепрессантами, что уменьшает побочные действия последних.

Левамизол (декарис) — является иммуномодулирующим средством, восстанавливает измененные функции Т-лимфоцитов и фагоцитов и вследствие тимомиметического эффекта регулирует клеточные механизмы иммунной системы. Избирательно стимулируя регуляторную функцию Т-лимфоцитов, может усиливать слабую реакцию клеточного иммунитета, ослаблять сильную и не действовать на нормальную.

Н. В. Бунчук и В. А. Насонова (1980) относят левамизол к базисным средствам лечения РА. Препарат действует при длительном применении; эффект развивается медленно (начиная с 3-го месяца лечения); понижается содержание в крови ревматоидного фактора и активности РА, замедляется его прогрессирование.

Показаниями к назначению левамизола являются отсутствие эффекта от других методов лечения, невозможность применения иных базисных средств, сопутствующие инфекционные заболевания.

Выпускается левамизол в таблетках по 0.05 и 0.15 г. Достоверный положительный терапевтический эффект наблюдается при ежедневном приеме препарата в дозе 150 мг в течение 3 месяцев (можно применять левамизол по 150 мг в день прерывистыми курсами по 3 дня в неделю). Существует также методика лечения левамизолом по 150 мг через день.

При длительном лечении левамизолом у 25-30% больных развиваются побочные реакции:

• диспептические явления (тошнота, рвота);
• кожный зуд, различные сыпи;
• стоматит;
• гриппоподобный синдром с лихорадкой;
• энцефалопатия с головными болями и иногда с нарушением ориентации;
• лейкопения и агранулоцитоз — наиболее тяжелое осложнение лечения левамизолом.

После приема первой дозы левамизола 150 мг рекомендуется контрольное исследование количества лейкоцитов в крови через 10 ч. В случае снижения числа лейкоцитов ниже 3*10⁹ л^-1 или снижения числа нейтрофильных гранулоцитов до 1*10⁹ л^-1 необходимо прекратить лечение левамизолом до нормализации анализа крови, после этого можно вновь назначать левамизол. Если повторно отмечается понижение количества лейкоцитов, лечение левамизолом прекращается. Каждые 3 недели в ходе лечения левамизолом, а при лихорадке немедленно следует производить анализ крови.

Во время лечения левамизолом нельзя назначать большие дозы глюкокортикоидов или цитостатиков, а также одновременно использовать несколько противоревматических препаратов.

Установлено, что левамизол стимулирует все субпопуляции Т-лимфоцитов, это требует осторожности при лечении левамизолом, так как при повышении активности Т-хелперов может наступить ухудшение течения заболевания. Поэтому перед назначением левамизола целесообразно проверить иммунный статус больного и назначить препарат прежде всего при снижении Т-супрессорной функции.

Иммуноглобулин — вводится внутримышечно по 15-18 мл ежедневно 7 дней каждого месяца в течение 6 месяцев.

Механизм действия: блокада РЭС, инактивация аутоантител; элиминация инфекции; активация Т-киллеров, Т-супрессоров.

Плацентарный гамма-глобулин — вводится внутривенно в дозе 1500 мг в сутки 7 дней каждого месяца в течение 6 месяцев.

Механизм действия тот же; кроме того, блокируется лимфопролиферативная реакция на антиген.

Гамма-интерферон (гаммаферон).

Одним из компонентов дисбаланса иммунного ответа при РА является снижение продукции гамма-интерферона. В последние годы в лечении РА стали применять гамма-интерферон, полученный методом генной инженерии. При этом уменьшается активность РА, установлена возможность длительного применения препарата.

Методика лечения гаммафероном: 1,000,000 ЕД внутримышечно через день в течение 1 месяца, затем 1,000,000 ЕД 1 раз в неделю в течение 3-6 месяцев или гамма-интерферон по 50-100 мкг в сутки подкожно 1 раз в педелю в течение 2 лет.

Механизм действия гамма-интерферона:

• снижение повышенной выработки интерлейкина-1 активированными моноцитами;
• подавление стимулированной интерлейкином-1 выработки простагландина Е₂ и коллагеназы хондроцитами и синовиальными клетками;
• торможение резорбции суставного хряща.

Возможно сочетанное лечение гамма-интерфероном по вышеописанной методике в сочетании с метотрексатом по 7.5 мг в неделю. При этом значительно снижается интенсивность болей в суставах (Р. М. Балабанова, 1994).

Побочные действия при лечении гамма-интерфероном бывают нечасто. Это лихорадка, головные боли, головокружение.

3.2.6. Внутрисосудистое лазерное облучение крови

Внутрисосудистое лазерное облучение крови стало применяться в комплексной терапии РА в последние годы в связи с четким иммуномодулирующим эффектом.

Механизм действия следующий:

• иммуномодулирующий эффект;
• уменьшение количества циркулирующих иммунных комплексов в крови;
• улучшение микроциркуляции;
• обезболивающий эффект.

Курс лечения состоит из 6-10 процедур, ежедневно или через 1-2 дня.

3.2.7. Гипербарическая оксигенация крови

Этот метод лечения применяется при РА с васкулитами. На фоне гипербарической оксигенации усиливается действие медикаментозных средств, улучшается микроциркуляция. Метод можно применять при любой степени активности РА. Курс лечения — 8-12 процедур в режиме 1.5-1.8 атм.

Установлен иммуномодулирующий эффект гипербарической оксигенации.

Почти все методы иммунокорригирующего действия, описанные в подгруппе В, чаще сочетаются с базисной терапией ревматоидного артрита.

Методы нммунотропного действия, описанные в подгруппе А, обладают преимущественно иммунодепрессантными свойствами, поэтому при сочетании их с базисными средствами возможно развитие выраженных цитопенических состояний. Это прежде всего относится к облучению лимфоидной ткани.

4. Внутрисуставное введение лекарственных средств и локальная терапия

Достоинства этого направления лечебной программы при ревматоидном артрите следующие:

• большая целенаправленность терапии;
• большая биодоступность препарата по отношению к патологическому очагу;
• экономия лекарственных средств общего действия;
• улучшение общей переносимости терапии;
• возможность замены противопоказанных препаратов общего действия;
• уменьшение отрицательных взаимодействий и побочных эффектов лекарственных средств.

4.1. Внутрисуставное введение лекарственных средств

4.1.1. Внутрисуставное введение глюкокортикоидов

Показания к внутрисуставному введению глюкокортикоидов:

• РА в особо активной форме в одном или нескольких суставах;
• вовлечение в патологический процесс при РА лишь 1-3 суставов;
• отсутствие положительной динамики со стороны суставов при лечении НПВС и другими препаратами;
• начальные признаки развития контрактуры в пораженном суставе;
• необходимость внутрисуставного введения глюкокортикоидов в целях предотвращения возникновения боли и сокращения сроков реабилитации после применения ортопедических мероприятий.

Для внутрисуставного введения используются следующие препараты: суспензия гидрокортизона, кеналог (триамцинолон продленного действия), дексон, метипред, депо-медрол, трикорт, флостерон, дипрофос.

Гидрокортизон — вводится внутрисуставно 1 раз в 7 дней, в большие суставы в одну инъекцию вводят 50-125 мг, в средние — 25-50 мг, в мелкие — 5-10 мг, за курс в один и тот же сустав делается 3-5 инъекций.

Кеналог — вводится 1 раз в 2-8 недель 10-20 мг в 1 крупный сустав, возможно введение в дозе 40 мг.

Метипред — вводится в крупные суставы в дозе 40 мг, дексон — 8 мг, трикорт — 10-40 мг.

Указанные препараты вводятся в сустав 1 раз в 7 дней, на курс — 3 инъекции.

Депо-медрол — суспензия метилпреднизолона. ацетата продленного действия, вводится 1 раз в крупные суставы — 20-80 мг, в средние — 10-40 мг, в мелкие — 4-10 мг.

Флостерон — в коленные, голеностопные, плечевые суставы вводится по 1 мл, в локтевые, лучезапястные — по 0.5 мл, в пястно-фаланговые и межфаланговые — по 0.25 мл. Эффект при введении флостерона наступает на следующий день и сохраняется в среднем около 17 дней.

Аналогом синтетического глюкокортикоида флостерона является дипрофос (США). Повторные инъекции делаются с интервалом от 1 до 3 недель. Считается, что эффект внутрисуставного введения флостерона близок к эффекту признанного эталона внутрисуставных глюкокортикоидов — кеналога.

В случае отсутствия эффекта от внутрисуставного введения глюкокортикоидов возможно совместное введение гидрокортизона и циклофосфамида (разовая доза введения в крупные суставы — 200 мг, в средние — 100 мг, в мелкие — 50 мг).

Для усиления терапевтического действия вводимых внутрисуставно глюкокортикоидов рекомендуется предварительно промыть сустав стерильным физиологическим раствором до чистых промывных вод, после чего в полость сустава через ту же иглу ввести глюкокортикоиды. Для предупреждения сухости в суставе в полость сустава вводят 5 мл гемодеза (И. А. Бакеева, 1988).

Предлагается также внутрисуставное введение иммобилизованного в липосомы гидрокортизона (И. М. Ганджа, 1988). Иммобилизация гидрокортизона в липосомы повышает терапевтическое действие его, удлиняет действие препарата по сравнению со свободным гидрокортизоном и кеналогом. Липосомная форма гидрокортизона вводится в сустав однократно в дозе 0.5-1 мл. Концентрация гидрокортизона в этом случае составляет 10-15% той, которая используется при введении свободного гидрокортизона.

Ф. Ш. Бахтиозин (1988) рекомендует комбинированное введение в сустав следующей смеси лекарств:

• тримекаин или новокаин 1% — 10 мл,
• гидрокортизон — 50 мг,
• кеналог — 40 мг,
• метипред (метилпреднизолон) — 40 мг,
• контрикал — 20,000 ЕД или трасилол — 40,000 ЕД,
• 15% водный раствор ПВП — 5-10 мл.

Введение этой смеси вызывает у больных пролонгированное болеутоляющее, противовоспалительное, лубрикационное действие РА, особенно при противопоказаниях к физиотерапии и санаторно-курортному лечению.

Возможные осложнения при внутрисуставном введении глюкокортикоидов:

• опасность занесения инфекции в сустав, активизация “дремлющей” инфекции, развитие инфекционного артрита;
• повреждение внутрисуставного хряща, катаболическое влияние на хрящ глюкокортикоидов;
• возникновение асептических некрозов.

О. И. Лебедева (1994) подчеркивает, что внутрисуставные инъекции глюкокортикоидов следует проводить по возможности реже. Хороший эффект после однократной инъекции является указанием для прекращения последующих введений.

Противопоказания к внутрисуставному введению глюкокортикоидов:

• инфекция в самом суставе или тканях, его окружающих;
• резко выраженная деформация сустава;
• поражение тазобедренных суставов;
• отсутствие терапевтического эффекта от данного  метода лечения (дальнейшее введение глюкокортикоидов внутрисуставно не проводится).

4.1.2. Внутрисуставное введение орготеина

Орготеин (пироксинорм, супероксидцисмутаза) — фермент супероксиддисмутаза является антиоксидантом, получен из печени крупного рогатого скота; представляет собой металлопротеид (содержит цинк и медь). Выпускается в виде порошка, который перед инъекцией растворяется изотоническим раствором натрия хлорида.

В основе применения препарата при РА лежит следующее. Физическими медиаторами воспаления являются активированные радикалы кислорода (особенно супероксидный O₂^— и гидроксид-ный ОН^—), которые вырабатываются нейтрофилами и макрофагами в процессе фагоцитоза. Супероксиддисмутаза тормозит перекисное окисление липидов, а также образование свободных радикалов, в результате воспаление суставов ослабевает. Кроме того, проявляется умеренное иммунодепрессантное действие.

Орготеин вводят внутрисуставно в коленные суставы 8 мг 1 раз в неделю, курс лечения — 4-6 инъекций. По сравнению с гидрокортизоном эффект курсового лечения более длительный — до полугода.

4.1.3. Лекарственная синовэктомия

Лекарственная синовэктомия — неоперативная деструкция воспаленной оболочки путем однократного введения в полость сустава химически активного или радиоактивного вещества, способного вызвать разрушение синовиальной ткани.

Показания: упорный хронический синовит крупных суставов (чаще всего коленных), не поддающийся обычной терапии.

Для лекарственной синовэктомии чаще всего применяют осмиевую кислоту (исключительно для коленных суставов).

После пункции сустава аспирируют его содержимое, затем в полость сустава вводят 10 мл 2% раствора лидокаина, далее 10 мл 1% раствора осмиевой кислоты и затем 40 мг кеналога или мети-преда. Эффект сохраняется в течение 6-12 месяцев.

Побочные эффекты: резкая болезненность, возможность повреждения суставногЪ хряща, свищи по ходу пункционного канала.

Существует и метод радиоактивной синовэктомии путем введения в сустав радиоактивного иттрия, однако этот метод не получил широкого распространения в связи с развитием отдаленных осложнений, обусловленных радиоактивностью.

4.1.4. Внутрисуставное введение других лекарственных средств

Внутрисуставно могут вводиться и другие лекарственные средства:

• ингибиторы протеолитических ферментов — контрикал 20,000 ЕД или трасилол 40,000 ЕД (тормозится выход и ингибируется действие лизосомальных протеолитических ферментов, что способствует купированию синовита);
• препараты базисной терапии: цитостатик циклофосфамид 100-200 мг в зависимости от величины суставов, на курс — 3-5 инъекций с недельный интервалами. В 1966 г. Levis и LifF предложили внутрисуставно вводить соли золота по 50 мг 1 раз в неделю;
• димексид 20% — 5 мл (проявляется болеутоляющее и противовоспалительное действие);
• соматостатин (гормон гипоталамуса, ингибирующий продукцию соматотропина) — 750 мкг 1 раз в 2 недели, 6 инъекций (противовоспалительное и болеутоляющее действие) (Bogliolo, 1993).

Г. П. Матвейков (1988) предложил индивидуальный подход к внутрисуставному введению лекарств у больных ревматоидным артритом:

• показания для введения контрикала: высокая активность гиа-луронидазы в синовиальной жидкости;
• показания для введения орготеина: низкая активность фермента антиоксидантной системы в синовиальной жидкости;
• показания для введения циклофосфамида: высокое содержание ревматоидного фактора в-синовиальной жидкости и фагоцитов.

Все указанные препараты вводятся вместе с гидрокортизоном, а при высокой активности — с метипредом, кеналогом (в половинной дозе).

4.2. Локальная накожная терапия ревматоидного артрита (без проникновения в сустав)

4.2.1. Аппликации мазей

Применяются аппликации на суставы мазей, содержащих НПВС (индометациновая, бутадионовая, вольта ре новая мазь или гель). Могут применяться также другие болеутоляющие мази (финалгон и др.).

4.2.2.Применение димексида

Применение димексида (диметилсульфоксида, ДМСО) явилось значительным достижением в местной терапии болезней суставов. Препарат обладает следующими свойствами:

• проявляет быстрый местный противовоспалительный эффект, хорошо переносится и может назначаться неопределенно длительное время;
• снижает уровень провоспалительных простагландинов и подавляет -фагоцитоз;
• способен глубоко проникать в ткани при наружном (накожном) применении (димексид обнаруживается в полости сустава, периартикулярных тканях, мышцах);
• способен проводить через неповрежденные ткани (кожу) лекарственные препараты (особенно низкомолекулярные), которые также обнаруживаются в полости сустава;
• введенный в сустав вместе с глюкокортикоидами усиливает их лечебный эффект;
• примененный местно (внутрисуставно и даже накожно), вызывает также общий противовоспалительный эффект и способствует усилению направления других препаратов в воспаленные органы (ткани);
• обладает антифиброзным действием, что используется для лечения контрактур.

Для аппликаций на больной сустав димексид применяется в виде 30-50% раствора (разводить можно кипяченой, дистиллированной водой). Льняную салфетку смачивают в растворе димексида, слегка отжимают, кладут на больной сустав, прикрывают полиэтиленовой пленкой, сверху можно положить небольшой слой ваты, нетуго забинтовать. Вначале продолжительность процедуры составляет около 10-15 мин, в дальнейшем при отсутствии жжения, зуда, пузырей ее можно увеличить до 20-30-120 мин.

Для усиления эффекта димексида к нему добавляют анальгин 25 мг на 1 мл раствора, гепарин 250 ЕД на 1 мл раствора, гидрокортизон 0.75 мг на 1 мл раствора.

Можно применять также аппликации димексид-бутадионовые, димексид-индометациновые, димексид-вольтареновые. Для этого вначале на сустав наносится тонкий слой указанной мази, затем накладывается салфетка, смоченная 30-50% раствором димексида, и далее все выполняется, как было указано выше.

И. И. Жаденов (1988) разработал способ локальной терапии РА с помощью накожных аппликаций следующего состава:

• циклофосфан — 200 мг,
• гидрокортизон —125 мг,
• 30-50% раствор диметилсульфоксида — 30-50 мл.

Компрессы с этой смесью накладывают на наиболее пораженный сустав на 2 ч ежедневно в течение 10 дней.

Можно проводить электрофорез димексида на больной сустав (25-30 мл 5% раствора) на фоне нестероидной противовоспалительной терапии.

Противопоказания к применению димексида:

• нарушение функции печени;
• катаракта;
• беременность;
• индивидуальная непереносимость димексида.

4.2.3. Локальная криотерапия

Локальная криотерапия при РА разработана В. С. Ковнацким и Л. Т. Пяй (1988).

Применяются следующие методы локальной криотерапии:

• криопунктура — прижигание болевых точек в области суставов и рефлекторных зон фреоном или парами азота из специальных пульверизаторов;
• криомассаж — проводится при помощи ледяного блока, заключенного в металлический или пластиковый стаканчик, или струей воздуха, охлажденного в жидком азоте до —160 °С. Охлажденный воздух поступает в шланг, который перемещается над суставом со скоростью 6 м/с в течение 5-10 мин. Процедура проводится 1-2 раза в день. Курс криотерапии длится 10-20 дней.

За 1 сеанс можно провести криотерапию 1-4 суставов. После процедуры обязательна физическая нагрузка.

Механизм положительного действия криотерапии:

• вазодилатация;
• анальгезия;
• противовоспалительный эффект.

4.2.4. Локальная иглотерапия

Применяется локальная иглотерапия с воздействием на БАТ в области суставов.

Разработана также методика введения тималина в БАТ внут-рикожно 2-5 мг, курс лечения — 8-10 процедур.

4.2.5. Лечение бишофитом

Бишофит — это естественный минерал в виде рассола или твердых солей. Для получения лечебного рассола бишофита пресную воду закачивают в скважину, где происходит насыщение воды бишофитной солью. Бишофит залегает на глубине 1000-1700 м в районах Волгограда, Саратова, Прикаспия.

В состав бишофита входят магния хлорид, магния бромид, кальция сульфат, кальция хлорид, кальция гидрокарбонат, калия хлорид, натрия хлорид. Бишофит содержит также большое количество микроэлементов брома, йода, меди, железа, кремния, рубидия, цезия, молибдена, титана, лития.

Механизм действия бишофита при РА: наличие магния и большого количества других микроэлементов обеспечивает противовоспалительное, рассасывающее и сосудорасширяющее действие.

Методика наложения компресса с рассолом бишофита: сустав согревают синей лампой или грелкой в течение 5 мин. На блюдце наливают 20-30 г подогретого до 38-40 “С бишофита и, смачивая пальцы рассолом, слегка втирают в больное место в течение 3-5 мин, затем оставшимся рассолом пропитывают марлю, накладывают на сустав, накрывают вощеной бумагой и укутывают. Компресс держат 8-10 ч. Курс лечения — 12 процедур, через 2-3 месяца проводится повторный курс. Показания для ванн те же, что и для компрессов. Однако следует заметить, что бишофит наиболее эффективен при остеоартрозах.

Показания для бишофитных компрессов:

• умеренно активный РА с умеренными болями в суставах;
• сочетание РА с деформирующим остеоартрозом.

Бишофитные ванны могут быть общими и локальными (для рук, ног).

Методика бишофитной общей ванны: на 1 ванну (200 л) требуется 4 л рассола в разведении 1:50, температура рассола 36-37 °С. Продолжительность ванны 10-20 мин, назначается она через день. Курс лечения — 10-12 процедур.

Противопоказания:

• недостаточность кровообращения II-III ст.;
• выраженная ИБС;
• выраженная активность ревматоидного    артрита.

Методика бишофитной местной ванны — см. в гл. Лечение первичного деформирующего остеоартроза”.

Выпускаются мази, содержащие бишофит.

4.2.6. Чрескожная электроанальгезия

Чрескожная электроанальгезия может быть применена при сильных болях в суставах. Используются портативные приборы — электроанальгезирующие аппараты, в частности, «ЧЭНС” (чрескожный электронейростимулятор).

5. Физиотерапевтическое лечение

Физиотерапевтическое лечение при РА имеет очень большое значение. При назначении физиотерапии необходимо придерживаться следующих принципов:

• физиотерапевтическое лечение должно проводиться на фоне медикаментозной терапии, отмена лекарственных средств, особенно базисных, недопустима;
• физиотерапия должна назначаться только с учетом степени активности патологического процесса и его стадии, сопутствующих заболеваний, общего состояния и возраста;
• при выборе оптимального физиотерапевтического лечения следует учитывать совместимость физиотерапевтических процедур, возможность их комбинаций, переносимость;
• в ближайшие часы после процедуры нежелательны длительная ходьба, охлаждение организма;
• физиолечение, рекомендуемое при высокой активности, с успехом применяется и при более низких степенях активности.

5.1. Высокая активнрсть РА

Важное значение придается медикаментозному лечению, физиотерапия играет вспомогательную роль. При наличии лихорадки, выраженных экссудативных явлений в суставах и резкой боли назначают постельный режим, после стихания активности медикаментозное лечение дополняется физиотерапевтическим. Рекомендуются следующие процедуры:

• СМТ-электрофорез димексида (т.е. сочетание синусоидальных модулированных токов с электрофорезом димексида), синусоидальные модулированные токи усиливают противовоспалительное и обезболивающее действие димексида и положительно влияют на нервно-мышечный аппарат;
• ДЦТ (диадинамические токи Бернара) обладают действием, подобным действию СМТ;
• эритемное ультрафиолетовое облучение суставов обладает анальгезирующим и противовоспалительным действием; при подозрении на СКВ, а также молодым женщинам процедура не назначается;
• электрофорез лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительным и обезболивающим действием, проводится спустя 7-10 дней от начала активной медикаментозной терапии; для электрофореза применяются лекарственные средства — новокаин, натрия салицилат, кальция хлорид, анальгин, аминокапроновая кислота, димексид, цитостатики — циклофосфамид, 5-фторурацил, до пан. Электрофорез указанных препаратов может производиться из среды димексида, что усиливает их действие;

• при сочетании РА с артериальной гипертензией можно использовать поле УВЧ;
• магнитотерапия.

5.2. Умеренная (средняя) активность РА

При умеренной активности РА показаны все виды физиолечения, которые были названы при высокой активности РА.

Кроме того, в этот период могут применяться следующие процедуры:

• фонофорез гидрокортизона (при отсутствии глубоких деструктивных и выраженных экссудативных явлений);
• лазерная терапия; изолированное применение гелий-неоновых лазеров при РА оказывает только симптоматическое обезболивающее действие и не влияет на активность воспалительного процесса, у некоторых больных даже может вызвать обострение заболевания. Более отчетливым противовоспалительным, обезболивающим и общетрофическим действием обладает комбинированная лазерная терапия, когда используются гелий-кадмиевый или аргоновый, а затем гелий-неоновый лазер. Именно этот метод наиболее перспективен при РА;
• саунотерапия оказывает обезболивающее действие, стимулирует надпочечники, снимает мышечные спазмы; посещение сауны противопоказано при высокой активности процесса и выраженных экссудативных явлениях;
• сантиметровые (СМВ) или дециметровые волны (ДМВ). Дециметровые волны (аппарат «Волна-2», «Ромашка”) более эффективны из-за их способности глубже проникать в ткани и оказывать более интенсивное воздействие, кроме того, их лучше переносят больные с сопутствующей ИБС;
• электрическое поле УВЧ;
• ультразвуковое воздействие на суставы;
• иглоукалывание (обладает обезболивающим действием и положительно влияет на нервно-трофические процессы).

5.3. Минимальная активность РА

При минимальной активности РА могут применяться все процедуры, рекомендуемые при высокой и средней активности РА. Кроме того, можно использовать:

• тепловые процедуры, местное грязелечение — показаны больным с контрактурами и анкилозами, эффективны гальва-ногрязевые аппликации, в которых удачно сочетаются тепловой и химический факторы грязи с лечебным воздействием постоянного тока. Последний способствует более интенсивному проникновению ионов грязи в ткани. Применяются также озокеритовые и парафиновые аппликации;
• нафталановые аппликации на суставы;
• электрофорез апифора (пчелиного яда), пеллоидина, лидазы, ронидазы, 30% раствора ихтиола, йода;
• бальнеотерапию: радоновые, сероводородные, йодобромные ванны. При выраженном болевом синдроме предпочтительнее радоновые ванны (они обладают болеутоляющим действием);
• иглотерапию (для купирования боли).

В комплексной терапии РА применяют также стимуляцию надпочечников, что способствует повышению продукции собственного кортизола и повышает эффективность лечения больных РА. Для усиления функции надпочечников на них воздействуют индуктотермией, дециметровыми волнами, СМТ, грязевыми аппликациями.

Физиотерапевтическое лечение не показано при тяжелых суставно-висцеральных формах ревматоидного артрита.

6.    Лечебная физкультура и массаж, трудотерапия

Лечебная физкультура и массаж начинают применяться вскоре после стихания острых явлений.

Основными задачами ЛФК являются (X. Л. Ф. Каррей, 1986):

1. Укрепление мышечных групп в области пораженных суставов.
2.  Предотвращение деформаций посредством физических упражнений, обучение правильному распределению мышечного напряжения, использованию шин и лонгет.
3. Обучение тренировке пораженных суставов.

Специалист по лечебной физкультуре должен инструктировать больного, наблюдать за ним во время занятий, поддерживать уверенность в улучшении функции суставов.

ЛФК должна выполняться на всех этапах болезни. Лишь выраженные экссудативные явления в суставах со значительным болевым синдромом служат противопоказанием для излишней физической активности.

Лечебная физкультура должна сочетаться с массажем, оптимально улучшающим кровообращение в конечностях.

Трудотерапия вместе с ЛФК направлена на восстановление функции суставов, предотвращение анкилозов. Наиболее разработана трудотерапия, направленная на восстановление функции кисти. При III ст. активности трудотерапия не назначается, при II ст. — возможны работа с марлей, ватой (изготовление тампонов, шариков, салфеток), раскрой и шитье дома, в стационаре, работа на швейной ручной машинке. Длительность работы — от 15 до 45 мин несколько раз в день. При I ст. активности показаны плетение, вязание, лепка, картонажные работы. При раннем РА трудотерапия предупреждает ограничение функции суставов. В далеко зашедших стадиях РА при III ст. функциональной недостаточности суставов показано обучение больных элементарным приемам самообслуживания (использование посуды, предметов туалета и т.д.). По возможности проводится надомная работа.

7.    Санаторно-курортное лечение

Санаторно-курортное лечение возможно только при суставной форме РА с минимальной активностью и в неактивной фазе.

При доброкачественном течении РА, без выраженных изменений суставов, особенно при болевых вариантах, рекомендуются курорты с естественными радоновыми источниками — Цхалтубо, Белокуриха, Белая Церковь, Хмельники, Пятигорск.

При преобладании пролиферативных явлений с деформациями и контрактурами целесообразны грязевые курорты — Саки, Евпатория, Одесса, Пятигорск.

При прогрессирующем течении с затухающими экссудативными явлениями рекомендуются курорты с сероводородными источниками — Сочи, Пятигорск, Кемери.

Санаторно-курортное лечение противопоказано при РА с висцеритами, псевдосептической форме, высокой активности воспалительного процесса, невозможности самообслуживания.

8. Хирургическое лечение

Хирургическое вмешательство является важным компонентом лечения ревматоидного артрита.

Основным видом хирургического лечения РА является протезирование (замена разрушенного сустава протезом) коленных и особенно тазобедренных суставов.

В лечении поражения мелких суставов кистей, стоп, лучезапястных суставов ведущее место занимают синовэктомия (суставов кистей), артродез и артропластика (X. Л. Ф. Каррей, 1990).

Наибольший успех в хирургическом лечении РА связан с протезированием суставов.

Показания к операции, вид хирургического лечения определяются совместно ревматологом и хирургом-ортопедом.

По мнению В. А. Насоновой (1994), при моно- и олигоартритах показаны ранняя синовэктомия (удаление плацдарма иммунного воспаления) и эндопротезирование на поздних стадиях РА.

Дифференцированное лечение больных РА.

Форма с преимущественным поражением суставов. Лечение проводится НПВС, из базисных препаратов рекомендуются аминохинолиновые соединения, при стойком, значительно выраженном синовите — внутрисуставное введение глюкокортикоидов (преимущественно в виде пролонгированных форм — кеналог, депо-медрол, бетамезон). При снижении активности назначаются ЛФК, массаж, физиотерапевтическое лечение.

При отсутствии эффекта от вышеназванной терапии, а также при установлении достоверного активного РА назначаются соли золота или D-пеницилламин (последний особенно при высоких титрах ревматоидного фактора). В последние годы в большинстве стран чаще используют метотрексат, можно применить также комбинацию метотрексата и препарата золота для внутреннего применения (ауранофин). Кроме того, целесообразно включение средств и методов иммуномодулирующеего действия. При отсутствии эффекта назначаются резервные базисные средства (сульфасалазин или циклоспорин, предпочтение отдается последнему). Продолжается лечение НПВС.

Форма РА с суставно-висцеральными проявлениями. Проводится сочетанная терапия цитостатиками и глюкокортикоидами, при невозможности применения цитостатиков назначаются глюкокортикоиды. При чрезвычайно тяжелом течении проводится пульс-терапия метилпреднизолоном. Продолжается лечение НПВС. Применяются плазмаферез, криоферез и другие методы иммунокорригирующей терапии.

9. Реабилитация

Реабилитации больных способствует комплексное применение лечебных медицинских мероприятий, физиотерапии, трудотерапии, санаторно-курортного лечения, хирургического лечения, массажа.

По данным Т. М. Павленко (1978), существуют следующие организационные пути улучшения реабилитации больных РА:

• подготовка кадров (трудотерапевты, психологи, инструкторы по ЛФК, физиотерапевты, массажисты);
• создание специализированных МРЭК (медико-реабилитационных экспертных комиссий) или включение ревматолога в состав комиссии для освидетельствования больного РА в целях улучшения качества экспертизы и трудовых рекомендаций;
• внедрение методик восстановительного лечения в стационарах, поликлиниках, на промышленных предприятиях;
• создание реабилитационных отделений и интернатов с лечебными и производственными базами;
• создание подразделений и цехов с облегченными условиями труда на промышленных предприятиях.

10. Диспансеризация

Диспансерное наблюдение больных РА осуществляет ревматолог или участковый терапевт.

Частота наблюдений врачом:

• а) при отсутствии системных проявлений — 2 раза в год;
• б) при наличии системных проявлений — 4 раза в год;
• в) при отсутствии клинических и лабораторных признаков активности и ФН₀-ФН₁ — 1-2 раза в год, а при лечении препаратами золота, цитостатиками, D-пеницилламином, глюкокортикоидами — 3-4 раза в год.

Периодичность лабораторных исследований:

• клинический анализ крови и общий анализ мочи — 4 раза в год;
• при лечении базисными средствами — общий анализ крови 2 раза в месяц,
• ежемесячно анализ крови на тромбоциты, еженедельно общий анализ мочи;
• анализ крови на ревматоидный фактор. — 2 раза в год;
• рентгенография суставов — 1-2 раза в год.

В ходе диспансерного наблюдения определяется тактика медикаментозного лечения, в том числе базисными средствами, физиотерапевтического лечения, профилактики обострений, трудоустройства больного, санаторно-курортного лечения.

Кроме того, врач-терапевт или ревматолог принимает участие в реабилитации больного.

Ориентировочные сроки временной нетрудоспособности, показания и сроки направления на МРЭК.

Ревматоидный артрит с нерезко выраженным обострением. Амбулаторное лечение и, следовательно, общий срок временной нетрудоспособности — 18-20 дней. При повторных обострениях — постоянное освобождение по ВКК от тяжелого физического труда, исключение нагрузки на пораженные суставы, неблагоприятных метеоусловий.

Ревматоидный артрит с выраженным обострением. Стационарное лечение — 20-25 дней при первом обострении, 25-30 дней при повторных обострениях. Амбулаторное лечение после стационарного — 7-10 дней при первом обострении, 10-15 дней при повторных обострениях. Общий срок временной нетрудоспособности составляет 27-35 дней при первом обострении, 35-45 дней — при повторном.

На МРЭК больные направляются при повторном обострении в зависимости от функциональной недостаточности (ФН) суставов и возможности трудоустройства через ВКК.

Ревматоидный артрит с резко выраженным обострением. Стационарное лечение — 35-40 дней, амбулаторное лечение после стационарного — 15-20 дней, общий срок временной нетрудоспособности — 50-60 дней.

При неэффективности лечения частых обострений, значительных степенях функциональной недостаточности суставов больные направляются на МРЭК ранее 4 месяцев. При затяжном течении РА, но явной положительной динамике временная нетрудоспособность может удлиняться свыше 4 месяцев. При тяжелом течении РА, значительном нарушении функции суставов больные становятся инвалидами II группы, а при утрате способности к самообслуживанию — инвалидами I группы.