Кортикостероидная терапия при бронхиальной астме у детей

Наблюдения последних десятилетий свидетельствует о том, что наряду с ростом распространенности бронхиальной астмы увеличивается частота тяжелых форм заболевания. Значительному числу больных детей в связи с тяжестью заболевания приходится назначать кортикостероидные гормоны. По сравнению с другими средствами, используемыми при лечении бронхиальной астмы, кортикостероидные гормоны обладают наибольшей способностью прерывать хронический аллергический воспалительный процесс и занимают ведущее место в лечении тяжелых форм заболевания у детей.

Большинство кортикостероидных препаратов хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. В крови кортикостероиды циркулируют в свободном и связанном состоянии. В норме 75% циркулирующего кортизола связаны с кортизолсвязывающим белком крови (транскортином), около 15% — с альбумином. Связанная фракция представляет собой депо, из которого кортикостероиды высвобождаются по мере уменьшения свободной фракции в плазме [Кудрин А.И., 1991].

Основными факторами, влияющими на количество свободных метаболически активных кортикостероидов, являются:

• степень связывания их с белками плазмы;
• скорость их метаболизма;
• способность связываться со специфическими внутриклеточными рецепторами [Kaliner М.А., 1985].

Если природные кортикостероиды связываются с белком на 90%, то полусинтетические кортикостероиды — на 40-60%. Этим обусловлен длительный период полувыведения системных кортикостероидов, в связи, с чем увеличивается период их биологического действия и повышается биологическая активность. Кортикостероиды метаболизируются, в основном, в печени с образованием неактивных метаболитов. Природные препараты метаболизируются быстрее, чем полусинтетические, и имеют более короткий период полувыведения. Кортизон и преднизон вначале подвергаются пресистемному метаболизму, при котором происходит превращение их в активные метаболиты — гидрокортизон и преднизолон соответственно. Фторированные кортикостероиды (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) метаболизируются медленнее, и имеют в 2-3 раза больший период полувыведения (табл. 19-1).

Молекулы кортикостероидов путем пассивной диффузии проникают через клеточную мембрану в цитоплазму, где прикрепляются к стероидным рецепторам. Комплекс стероид-рецептор активируется, что выражается возрастанием его аффинности к ДНК. Каждая чувствительная к кортикостероидам клетка имеет 6000-12000 кортикостероидных рецепторов. Рецепторы связывают кортикостероидные гормоны прочно и специфично. Время от связывания кортикостероидной молекулы с рецептором до наступления действия составляет 2-2,5 ч, однако, некоторые эффекты на биохимическом уровне проявляются уже через 20-30 мин. Синтез м-РНК возрастает за это время в тысячи раз. Следствием этого является синтез новых полипептидных цепей. Вновь синтезированные белки оказывают влияние на различные клеточные функции, состав клеточных ферментов или мембранные реакции могут вызывать синтез новых белков или фосфолипидов. [Duval D. 1988; Miesfeld R.L.,1990; Adcock I.M., Ito К., 2000].

Функции большинства клеток в организме в той или иной степени регулируются кортикостероидными гормонами [Shleimer R.P., 1990]. Среди наиболее важных мишеней для кортикостероидов выделяются клетки иммунной системы, вырабатывающие цитокины — гормоноподобные вещества, посредством которых осуществляется связь между клетками иммунной системы. Кортикостероидные гормоны ингибируют высвобождение цитокинов из большинства клеток, которые продуцируют их, и тем самым препятствуют развитию воспалительной реакции.

Действие кортикостероидных гормонов разнообразно. Установлено, что противовоспалительный эффект кортикостероидов при бронхиальной астме обусловлен как блокированием выброса медиаторов аллергического воспаления, так и инактивацией клеток. Противовоспалительный эффект кортикостероидов связан также с уменьшением проницаемости сосудистой стенки и стабилизацией клеточных мембран [Williams T.J., Yarwood Н., 1990]. Известно, что кортикостероиды, индуцируя синтез липокортина, ингибируют фосфолипазу А2 и уменьшают возможность синтеза липидных медиаторов из арахидоновой кислоты [Blackwell G., Flower K.Y., 1981; CalignanoA., 1985, Peers S.H., 1990]. Это дает молекулярное объяснение открытию Нобелевских лауреатов Ф.Хенча и Э.Кендалла, впервые применивших в 1949 г. в клинике кортизон, как противовоспалительное средство. По сравнению с другими препаратами, используемыми при лечении бронхиальной астмы, кортикостероидные гормоны обладают наибольшей способностью прерывать течение хронического аллергического воспалительного процесса, поскольку оказывают мощное воздействие на позднюю фазу аллергического воспаления (табл. 19-2).

Таблица 19-2

Применение кортикостероидных гормонов при бронхиальной астме способствует уменьшению количества тучных клеток и эозинофилов в слизистой оболочке дыхательных путей [Culpepper J.A., Lee F., 1985], подавляет синтез тучными клетками интерлейкинов 4-6 [КауА.В., 1991], ингибирует высвобождение цитокинов из других типов клеток, участвующих в развитии аллергического воспаления (лимфоцитов, моноцитов, макрофагов, эндотелиальных клеток). Установлено, что кортикостероидные гормоны стабилизируют мембраны лизосом, а также ингибируют хемотаксис и другие функции нейтрофилов, ингибируют многие функции эндотелиальных клеток бронхов, в частности, высвобождение метаболитов арахидоновой кислоты, подавляют миграцию клеток через эндотелий. Кортикостероиды восстанавливают чувствительность β₂ -адренорецепторов в бронхах, повышают уровень цАМФ, потенцируя стимуляцию аденилатциклазы адреномиметиками [Shleimer R.P., 1990].

Назначение системных кортикостероидных препаратов детям, больным бронхиальной астмой, является вынужденной мерой и определяется строгими клиническими показаниями (асфиктический синдром, тяжелые приступы бронхиальной астмы, астматическое состояние).

Необходимо учитывать, что приступ бронхиальной астмы является мощным стрессующим моментом. Частые повторные приступы, астматические состояния приводят к угнетению, а не к усилению функции коры надпочечников. В этих клинических ситуациях возникает настоятельная необходимость применения кортикостероидных гормонов [Каганов С.Ю. и соавт., 1983].

Кортикостероидные препараты следует назначать при лечении тяжелого обострения возможно раньше. Дозы кортикостероидных препаратов, пути их введения и длительность применения у детей с бронхиальной астмой определяются индивидуально, с учетом данных анамнеза и клинической картины заболевания. Использование кортикостероидных средств при тяжелом обострении бронхиальной астмы надежно купирует это обострение, предотвращает его прогрессирование. Игнорирование назначения кортикостероидных препаратов в адекватных тяжести состояния больного дозах весьма опасно.

В практической деятельности предпочтение отдается кортикостероидам средней длительности действия, в частности преднизолону. Период его полувыведения составляет 3,5 ч, а полупериод его активности — 12-36 ч [Лепахин В.К. и соавт., 1988; Белоусов Ю.Б. и соавт., 1993]. К препаратам средней продолжительности действия относятся также метилпреднизолон и преднизон. Использование кортикостероидных препаратов средней продолжительности действия, как известно, оказывает значительно менее выраженное угнетающее влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему по сравнению с препаратами, обладающими продолжительным действием. Мощный противовоспалительный эффект преднизолона сочетается с минимальной минералкортикоидной активностью.

При выведении детей из тяжелого обострения бронхиальной астмы обычно дозы внутривенно вводимого преднизолона составляют 2-3 мг/ кг массы в сутки [С.Ю.Каганов и соавт., 1983]. При развитии критических, жизнеопасных ситуаций (тяжелое астматическое состояние, асфиктический синдром) доза внутривенно вводимого преднизолона может составлять 10-15 мг на 1 кг массы в сутки. Суммарная суточная доза внутривенно вводимого преднизолона может достигать при этом 500-1000 мг [Palitzsch D., 1980]. Эффективность назначения таких высоких доз преднизолона объясняется, по-видимому, тем, что в больших количествах кортикостероиды оказывают не только опосредованное через рецепторы действие, но и, воздействуя мембранотропно, непосредственно влияют на клеточную мембрану, стабилизируют ее. Вместе с тем, имеются данные об отсутствии различий в терапевтическом действии средних и низких доз кортикостероидов, назначаемых при терапии обострений бронхиальной астмы [Manser R. et al., 2000]. Помимо парентерального введения преднизолона при развитии критических ситуаций абсолютно необходимо незамедлительное назначение преднизолона внутрь.

Как известно, кортикостероидные рецепторы обладают способностью прочно связывать гормоны и быстро насыщаться. В этих условиях более существенным является не кратковременное и значительное увеличение содержания гормонов в крови, достигаемое при внутривенном ведении больших доз кортикостероидных препаратов, но более длительное, хотя и не столь выраженное повышение их концентрации, достигается при пероральном их назначении.

Кортикостероиды, назначаемые внутрь, хорошо адсорбируются из желудочно-кишечного тракта и этому пути введения при тяжелом обострении бронхиальной астмы отдается предпочтение. Вместе с тем, существует мнение об отсутствии различий в эффективности кортикостероидов, назначаемых внутрь и парентерально, при терапии обострений бронхиальной астмы [Rowe В. etal., 2000; Gries D.M. et al., 2000]. Начало эффекта от применения кортикостероидов можно ожидать минимум через 4-8 ч после их назначения. Это связано с особенностями механизма действия кортикостероидных препаратов на клеточном уровне.

Как правило, доза назначаемого внутрь преднизолона детям с тяжелым обострением бронхиальной астмы составляет 1 мг на кг массы в сутки. У детей школьного возраста суточная доза перорально назначаемого преднизолона составляет 20-40 мг. При лечении детей с тяжелым обострением бронхиальной астмы могут использоваться и другие кортикостероидные препараты (метилпреднизолон внутривенно, преднизон внутрь). Доза внутривенно вводимого метилпреднизолона при этом составляет 1-2 мг/кг/сут (максимально 60 мг/сут.) в 2 приема [Основные положения отчета группы экспертов EPR-2,1997]. Главный принцип терапии при назначении кортикостероидов внутрь состоит в том, чтобы с помощью необходимой начальной дозы достичь эффекта и после наступления улучшения состояния больного уменьшать дозу препарата.

Безусловно, необходимо назначение кортикостероидных препаратов при развитии тяжелого обострения у больных, имеющих драматический анамнез, указания на ситуации, реально угрожавшие жизни больного ребенка (развитие асфиксического синдрома, клинической смерти, госпитализации в отделения реанимации, проведения искусственной вентиляции легких) (табл. 19-3).

Назначение преднизолона необходимо также больным, ранее неоднократно принимавшим кортикостероиды, особенно в предшествующий обострению период. Эти больные составляют группу риска по катастрофическому исходу бронхиальной астмы. Больные группы повышенного риска смерти от астмы требуют особенно тщательного наблюдения и оказания быстрой помощи при развитии обострения заболевания.

К сожалению, летальные исходы при бронхиальной астме у детей не являются исключительной редкостью. Отсутствие или недостаточность кортикостероидной терапии является одной из основных причин наступления летального исхода у этих детей. По данным Британской Торакальной Ассоциации [Crompton G., 1987] 9 из 10 летальных исходов при бронхиальной астме можно было бы предотвратить при своевременном назначении адекватной терапии с обязательным включением кортикостероидных препаратов.

Некоторым больным тяжелой бронхиальной астмой требуется длительное назначение кортикостероидных гормонов внутрь. Основным принципом длительного применения кортикостероидов при бронхиальной астме является назначение минимальной поддерживающей дозы препарата, которая индивидуальна для каждого больного. Лечение должно проводиться с учетом циркадного ритма выработки кортизола в организме человека. Этим требованиям наиболее соответствуют кортикостероидные препараты средней продолжительности действия, в частности преднизолон. Перевод больного на альтернирующий прием кортикостероидов (однократный прием кортикостероидного препарата с интервалом в 48 ч) позволяет уменьшить нежелательные явления от их приема. Назначение кортикостероидов нередко бывает необходимым для стабилизации состояния ребенка и улучшения бронхиальной проходимости с целью начала ингаляционной кортикостероидной терапии [Schuh S. et al., 2000].

Различная потребность в кортикостероидных препаратах, разная их эффективность при бронхиальной астме может быть обусловлена индивидуальными различиями кортикостероидной клеточной рецепции, определяющими степень клеточной чувствительности к этим гормонам. Низкое содержание клеточных кортикостероидных рецепторов может обусловливать сниженный, неполный эффект от применения общепринятых терапевтических доз кортикостероидных препаратов [Дрожжев М.Е., Каганов С.Ю. 1995; Kamada А.К. et al., 1994]. При этом нередко употребляется термин “кортикорезистентная” бронхиальная астма. Этот термин условен, поскольку использование кортикостероидных препаратов при бронхиальной астме в адекватных состоянию больного ребенка дозах всегда оказывает положительный эффект. Отсутствие клинического эффекта при достаточных дозах кортикостероидных препаратов ставит под сомнение диагноз бронхиальной астмы и диктует необходимость исключения других заболеваний симулирующих астматические приступы (дыхательный невроз, истерия, опухоль трахеи, инородное тело бронха и др.).

В последние десятилетия большое распространение при лечении бронхиальной астмы получили ингаляционные кортикостероидные препараты. В начале 70-х годов были синтезированы жирорастворимые кортикостероиды для местного применения аэрозольным путем, которые обладали высокой местной противовоспалительной активностью и низким системным действием. Эти препараты в настоящее время занимают ведущее место в терапии при бронхиальной астме, особенно при тяжелом ее течении.

Местное противовоспалительное действие ингаляционных кортикостероидов характеризуется целым рядом воздействий [Шмушкович Б.И., 1997], и проявляется в:

• торможении синтеза или снижении lgE-зависимого выхода медиаторов воспаления из лейкоцитов;
• снижении выживания эозинофилов и образования колоний гранулоцитов и макрофагов;
• повышении активности нейтральной эндопептидазы — фермента, разрушающего медиаторы воспаления;
• подавлении опосредованной моноцитами, эозинофильными катионными белками цитотоксичности и уменьшении их содержания в бронхоальвеолярном пространстве;
• снижении проницаемости эпителия дыхательных путей и экссудации плазмы через эндотелиально-эпителиальный барьер;
• снижении гиперреактивности бронхов;
• торможении М-холинергической стимуляции за счет снижения количества и активности цГМФ.

В настоящее время около 3% лиц европейской популяции получают в связи с бронхиальной астмой ингаляционные кортикостероидные препараты и будут продолжать использовать их в течение целого ряда лет [Wong С.A. et al., 2000].

К препаратам класса ингаляционных кортикостероидов, применяемым в настоящее время, относятся:

• беклометазона дипропионат,
• флутиказона дипропионат,
• будесонид, флунизолид,
• триамцинолона ацетонид.

Современные ингаляционные кортикостероиды имеют низкую всасываемость в желудочно-кишечном тракте и низкую биодоступность. Большинство ингаляционных кортикостероидов, за исключением беклометазона пропионата, находятся в фармакологически активных формах. Беклометазон пропионат преобразуется в активную форму (беклометазона монопропионат) путем гидролиза в различных тканях, в том числе и в легких.

Между этими препаратами имеются различия по соотношению местной противовоспалительной активности и системного действия (терапевтический индекс). Наибольшей противовоспалительной активностью обладает флутиказона пропионат [Derendorf Н. et al., 1993]. Считается, что из всех современных ингаляционных кортикостероидных препаратов наиболее благоприятный терапевтический индекс имеет будесонид, что связано с его высоким сродством к кортикостероидным рецепторам и быстрым метаболизмом (табл. 19-4).

Примечание: IC50 — ингибирующая концентрация препарата, способная вызывать подавление указанных функций на 50 %.

Ингаляционное введение кортикостероидов быстро создает высокую концентрацию лекарственного вещества непосредственно в трахеобронхиальном дереве и позволяет избежать развития системных побочных действий [Agerfort L., Pedersen S., 1993]. Ингаляционные кортикостероиды эффективно подавляют пролиферацию фибробластов и уменьшают синтез коллагена, что снижает темпы развития склеротического процесса в стенке бронхов, угнетают образование антител и иммунных комплексов, способствуют восстановлению поврежденного эпителия [Laitinen L.A. et al., 1991], успешно подавляют неспецифическую бронхиальную гиперреактивность [Barnes P.J., 1990, Juniper Е. et al., 1990], предупреждают бронхоспазм физического усилия [Henriksen J.M., 1985]. Вместе с тем, для достижения достоверного снижения степени бронхиальной гиперреактивности больным бронхиальной астмой средней тяжести требуется длительное назначение ингаляционных кортикостероидов — в течение 9 месяцев [The Childhood Asthma Management Program Research Group., 2000]. Считается, что использование ингаляционных кортикостероидов в стандартной терапевтической дозе (400 мкг бекотида в сутки) соответствует терапевтической активности 10 мг преднизолона, назначаемого внутрь [Reed С.Е., 1991]. Применение в комплексной терапии тяжелой бронхиальной астмы стероидных препаратов в виде ингаляций часто позволяет значительно уменьшить поддерживающую дозу кортикостероидов, назначаемых внутрь либо полностью отменить их [Shelter R.J. et al., 1982]. Использование ингаляционных кортикостероидов в средних и высоких дозах показало большую эффективность по сравнению с альтернирующей терапией преднизолоном [Mash В. etal., 2000].

Наряду с этим показано, что системная кортикостероидная активность при совместном назначении системных и ингаляционных препаратов значительно ниже, чем при назначении только преднизолона внутрь в дозах, необходимых для достижения равноценного терапевтического эффекта [Toogod J.H., 1990]. Считается, что доза ингаляционных кортикостероидных препаратов, необходимых для достижения контроля за течением бронхиальной астмы, является своеобразным индексом тяжести заболевания. Низкие дозы ингаляционных кортикостероидных препаратов являются эффективными при бронхиальной астме легкой и средней степени тяжести [Reed С.Е., 1991] (табл. 19-5). Имеется опыт успешного использования высоких доз бекотида (до 2000 мкг/сут.) [Lacronique J. et al., 1991; Salmeron S. et al., 1989]. Высокая доза ингаляционных кортикостероидов необходима для достижения быстрого контроля за симптомами заболевания [Toogood J. et al., 1978]. Лечение повышенными дозами ингаляционных кортикостероидов необходимо продолжать до нормализации функциональных показателей внешнего дыхания. Назначение высоких доз ингаляционных кортикостероидных препаратов нередко дает возможность прекращения приема системных кортикостероидов или снижения их дозы. У больных тяжелой бронхиальной астмой с зависимостью от системных кортикостероидов, а также у больных с недостаточным эффектом от применения средних дозировок ингаляционных кортикостероидов необходимо их использование в высоких дозах.

При отмене ингаляционных кортикостероидов у больных астмой средней тяжести, которые лечились низкими дозами ингаляционных препаратов, рецидив заболевания отмечался через 10 дней у 50% больных и через 100 дней у 100% больных. В то же время, длительное и регулярное использование ингаляционных кортикостероидов увеличивает период ремиссии заболевания до 10 лет и более [Toogood J., 1990]. Показано, что использование даже низких доз ингаляционных кортикостероидов в качестве базисной терапии при тяжелой бронхиальной астме снижает риск смертельного исхода [Suissa S. et al., 2000].

В последние годы все большее подтверждение находит тот факт, что хроническое аллергическое воспаление при бронхиальной астме может приводить к развитию необратимых изменений в легочной ткани [Дрожжев М.Е., Костюченко М.В., 1999]. Пневмосклероз, признаки необратимой бронхиальной обструкции иногда обнаруживаются у детей, больных тяжелой бронхиальной астмой. Эти изменения резистентны к воздействию кортикостероидов. Предупреждение развития необратимых изменений в легочной ткани, наряду с достижением клинического эффекта, является одной из задач противовоспалительной терапии, в том числе кортикостероидной, при тяжелой бронхиальной астме у детей.

Таблица 19-5

* — У детей раннего возраста доза беклометазона составляет 200-300 мкг/сут, флутиказона — 100-200 мкг/сут.

Длительное назначение системных кортикостероидов неизбежно приводит к развитию осложнений. Важными факторами возникновения осложнений являются длительный прием препарата, его доза, а так же индивидуальная толерантность к кортикостероидам. [Чучалин А.Г. и соавт., 1984]. Кортикостероиды влияют на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. При этом снижается продукция и высвобождение гипоталамусом кортикотропин-рилизинг-фактора, а также продукция гипофизом адренокортикотропного гормона вследствие чего снижается продукция кортизола надпочечниками [Schopohl J., Kaliebe 1, 1986]. Наряду с надпочечниковой недостаточностью наиболее частыми осложнениями у детей, длительно получавших терапию системными стероидами по поводу бронхиальной астмы, являются синдром Иценко-Кушинга, диспропорция физического и полового развития, остеопороз. Такие осложнения кортикостероидной терапии, как язвенное поражение желудочно-кишечного тракта, стероидный диабет, субкапсулярные катаракты у детей наблюдаются очень редко [Каганов С.Ю. и соавт., 1983]. Значительно уменьшить нежелательные эффекты кортикостероидной терапии позволяет применение интермиттирующей схемы приема, наиболее щадящей в плане влияния на состояние гипофизарнонадпочечниковой системы.

При использовании высоких доз ингаляционных кортикостероидных гормонов также возникает риск развития системных побочных проявлений, в частности — подавления функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. При длительном использовании высоких доз ингаляционных кортикостероидов не исключается возможность развития остеопороза, замедления роста, возникновения катаракты. Однако возникновение подобных осложнений связывают с приемом высоких доз препаратов в течение длительного времени.

Ингаляционные кортикостероидные препараты после абсорбции в легких, хотя и всасываются в кровь, но подвергаются быстрой биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов, что объясняет минимальный системный эффект при их применении [Toogod J., 1990].

Так, дети, страдавщие бронхиальной астмой и получавшие ингаляционные кортикостероиды (будесонид) в средних дозах на продолжении 9 лет и достигшие зрелого возраста, имели нормальный рост [Agertoft L., Pedersen S., 2000]. Ингаляционные кортикостероидные препараты, используемые в средних терапевтических дозах, не вызывают побочных эффектов в виде проявлений экзогенного гиперкортицизма, отставания в физическом развитии, остеопороза [Brown D.C. et al., 1989; Kaliner M.A., 1990; Balfour-Lynn L., 1986; Medici T.C. et al., 2000], не оказывают подавляющего действия на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему [Freigang В., Ashford D.R., 1990; Kerrebijn К.Е., 1990; Геппе И.А. и соавт., 1999].

Доказано, что длительное использование бекотида, в течение ряда лет, не вызывает структурных повреждений слизистой оболочки дыхательных путей, не оказывают побочного действия на мукоцилиарный клиренс [Reed С.Е., 1991]. Более того, длительное назначение ингаляционных кортикостероидов способствует бронхиальному цилиогенезу и восстановлению поврежденного эпителия. При анализе морфобиоптатов слизистой бронхов у пациентов, получающих ингаляционные кортикостероидные препараты, показано увеличение соотношения уровня бокаловидных и реснитчатых клеток до уровня, характерного для здоровых добровольцев [Laitinen L. et al., 1991].

К местным осложнениям ингаляционной кортикостероидной терапии относят кандидоз и дисфонию, возникающую из-за дисфункции голосовых связок вследствие дистрофических нарушений и снижения тонуса в их мышцах. Рост дрожжеподобных грибов рода Candida в полости рта и глотке является следствием подавляющего действия ингаляционных кортикостероидов на защитные функции нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов на поверхности слизистой оболочки верхних дыхательных путей [Toogod J.H., 1990]. Вместе с тем, эти осложнения, как правило, не вызывают необходимости в прекращении применения ингаляционных кортикостероидов и являются преходящими.

Таким образом, кортикостероидные препараты являются одними из основных средств терапии тяжелых форм бронхиальной астмы как при развитии жизнеопасных, критических ситуаций, так и в качестве базисной терапии. Рациональное их использование позволяет предотвратить трагические исходы, добиться длительной стабилизации состояния больных, и, что является существенным, замедлить или прервать развитие необратимых морфологических изменений в легких.

Литература

1. Геппе Н.А., Колосова Н.Г., Бунатян А.Ф. и др. Дифференцированный подход к назначению ингаляционных кортикостероидных препаратов при бронхиальной астме у детей. // Пульмонология. — 1999. — №4. — С. 71-76.
2. Дрожжев М.Е., Каганов С.Ю. Гормонозависимая бронхиальная астма у детей: клинические особенности и лечение. // Рос. вести, перинатол. и педиатрии. — 1995. №6.-С. 31-38.
3. Каганов С.Ю., Иошпа Л.Л., Меньшова К.И., Догель Н.В. Кортикостероидная терапия при бронхиальной астме у детей. // Вопр.охр. мат.и дет. -1983.    №5. — С. 7-12.
4. Кудрин А.Н. Фармакология. — М.: Медицина, 1991. — С. 247.
5. Лепахин В.К.,Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С. Клиническая фармакология с международной номенклатурой лекарств. — М.: Из-во УДН, 1988. — С. 243-245.
6. Белоусов Ю.Б.Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. — М.: Универсум, 1993.
7. Основные положения отчета группы экспертов EPR-2. Ведущие направления в диагностике и лечении бронхиальной астмы (перевод на рус. яз). National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute. — 1997.
8. Чучалин А.Г., Шмушкович В.И., Мавраев Д.Э. Кортикозависимая бронхиальная астма. // Тер.архив. — 1984. — №3. — С. 142-150.
9. Шмушкович Б.И. Клиническая эффективность и механизмы противовоспалительного действия глюкокортикоидных гормонов в лечении больных бронхиальной астмой. // в кн. “Бронхиальная астма” под ред. А.Г.Чучалина — М., 1997. — С. 224-254.
10. Agertoft L., Pedersen S. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. // N Engl J Med. — 2000. — 12. — 343(15). — p. 1064-9.
11. Adcock I.M , Ito K. Molecular mechanisms of corticosteroid actions. // Monaldi Arch Chest Dis. — 2000. — 55(3). — p. 256-66.
12. Balfour-Lynn L. Growth and childhood asthma. // Arch.Dis.Child. — 1986. -v.61. — p. 1049-55.
13. Barnes P.J. Effect of corticosteroids on airway hyperresponsiveness. // Am.Rev.Respir.Dis. — 1990. -v.141.-p. 970-976.
14. Blackwell G., FlowerK.Y. Glucocorticoids, lung and prostaglandins. //Bull. Eur. Physiopath. resp. -1981. -N4. -p. 595-607.
15. Brown D.C., Savacool A.M., Letisia C.M. A retrospective revew of the effect of one year of triamcinolone acetonide aerosol treatment on the grouth patterns of asthmatic children. // Ann.Allergy, — 1989. — v.63. — №1. — p. 47-51.
16. Calignano A., Camucio R., Rosa M. et al. The antiinflammatory effect of glucocorticoid-induced phospholipase inhibitory proteins. //Agents and actions, — 1985. — v. 16.N 1/21.-p. 60-62.
17. Crompton G. The catastrophic asthmatic. // Br.J.Dis.Chest. — 1987 — v.81- p. 321 -324.
18. Culpepper J.A., Lee F. Regulation of IL-3 expression by glucocorticoids in cloned murine T-limphocytes. // J.Immunol. — 1985. — v. 135. — p. 3191-3197.
19. Derendorf H., Hochhaus C., Mollermann H., et al. Receptor-based
20. pharmacokinetic-pharmacodinamic analysis of corticosterois. // J.Clin.Pharmacol. 1993. — v. 33 — p. 115-123.
21. Duval D. Receptours des hormones glucocorticosteroides. // Sem. Hop. Paris -1988. -64(8). — p. 494-496.
22. Freigang B., Ashford D R. Adrenal cortical function after long-term beclomethason aerosol therapy in early childhood. // Ann. Allergy. — 1990. — v. 61. — N 4. p. 342-344.
23. Cries DM., Moffitt DR., Pulos E., Carter ER. A single dose of intramuscularly administered dexamethasone acetate is as effective as oral prednisone to treat asthma exacerbations in young children. // J Pediatr. — 2000. — 136(3). — p. 298-303.
24. Henriksen J.M. Effect of glucocorticosteroid inhalation therapy on exercise-induced asthma. // Br.Med.J. -1985. — v. 291. — p. 248-249.
25. Juniper Е., Kline R, Vansieleghem M.A. Long term effects of budesonide on airway responsiveness and clinical asthma severity in inhaled steroid-dependent asthmatics. // Eur.Respir.Dis. — 1990. — v. 3 — N10. — p. 1122-1127.
26. Kaliner M.A. Mechanisms of glucocorticosteroid action in bronchial asthma. // J.Allergy Clin. Immunol. — 1985. — v. 76. — N 2(pt2). — p. 321-329.
27. Kamada A.K., Spahn J.D., Surs W. et al. Clinical and laboratory observations: Coexistence of glucocorticoid receptor and pharmacokinetic abnormalities: Factors that contribute to a poor response to treatment with glucocorticoids in children with asthma. // J.Pediatr. -1994.-6. -p. 984-986.
28. Kay A.B. Asthma and inflammations. // J. Allergy Clin. Immunology. — 1991. — v. 87. -N 5. — p. 839-910.
29. Kerrebijn K.E. Use of topical corticosteroids in the treatment of childhood asthma. // Am.Rev.Respir.Dis. — 1990. — v. 141. — p. 77-81.
30. Lacronique J., Renon D., Georger D. et al. High dose beclomethasone: oral steroid-sparing effect in severe asthmatic patients. // Eur.Respir.J. -1991. — v.4. — N 7. — p. 807-812.
31. Laitinen L. A., Haahtela T. Eosinophilic airway inflammation during exacerbation of asthma and its treatment with inhaled corticosteroids. // Am Rev Respir Dis. — 1991. 143. — p. 423-7.
32. Malcolm J., Development of fluticasone propionate and comparison with other inhaled corticosteroids.//J.AUergy Clin Immunol. — 1998. — v. 101-№4,- p.434-439.
33. Manser R., Reid D., Abramson M. Corticosteroids for acute severe asthma in hospitalised patients. // Cochrane Database Syst Rev. — 2000. — (2).
34. Mash B., Bheekie A., Jones RW. Inhaled vs oral steroids for adults with chronic asthma. // Cochrane Database Syst Rev. — 2000. — (2).
35. Medici T.C., Grebski E., Hacki M. et al. Effect of one year treatment with inhaled fluticasone propionate or beclomethasone dipropionate on bone density and bone metabolism: a randomised parallel group study in adult asthmatic subjects. // Thorax. 2000. — 55(5). — p. 375-82.
36. Miesfeld R.L. Molecular genetics of corticosteroid action. // Am.Rev.Respir.Dis. -1990. -141.-p. 11-17.
37. Palitzsch D. Kortikosteroide in der Kinderheitkunde. // Fortschs.med. -1980. — N 98. — N 10. -p. 364-366.
38. Паттерсон P., Грэммер Л.К., Гринбергер П. А. Аллергические болезни. Диагностика и лечение. / Под ред А.Г.Чучалина. — 2000.
39. Peers S.H., Flower R.J. The role of lipocortin incorticosteroidactions. // Am. Rev. Respir. Dis. -1990. — v. 141. -p. 18-21.
40. Reed C.E. Aerosol steroids as primary treatment of mild asthma. // N.Engl.J.Med. -1991. -v. 325. — p. 425-426.
41. Rowe B.H., Spooner C.H., Ducharme RM. et al. Corticosteroids for preventing relapse following acute exacerbations of asthma. // Cochrane Database Syst Rev. — 2000. -(2).
42. Schleimer R.P. Effects of glucocorticoids on inflammatiory cells relevant to their therapeutic applications in asthma. // Am.Rev.Respir.Dis. — 1990. — v. 141. — p. 59-69.
43. Schopohl J., Kaliebe T. Repetitive and continious adfministration of human corticotropin releasing factor to human subjects. // Acta endocrinol. — 1986. — 112(2). — p. 157-165.
44. Schuh S., Reisman J., Alshehri M. et al. A comparison of inhaled fluticasone and oral prednisone for children with severe acute asthma. // Engl J Med. — 2000. — 7. — 343(10).  p. 689-94.
45. Sheller R.J., Geddes D M. Treating patients with asthma who are dependent on systemic steroids. The first step is to give inhaled steroids. //Brit.Med.J. — 1982.-298(6693). — p. 216-217.
46. Shlcimer R.P. Effects of glucocorticosteroids on inflammatory cells relevant to their therapeutic applications in asthma. // Am.Rev.Respir.Dis. — 1990. — 141. — p. 59-69.
47. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma. // Engl J Med. — 2000. — 3. — 343(5). — p. 332-6 .
48. The Childhood Asthma Management Program Research Group. Long-term effects of budesonide or nedocromi) in children with asthma. // N Engl J Med. — 2000. — 12. -343(15).-p. 1054-63.
49. Toogod J.H. Complication of topical steroid therapy for asthma. // Am.Rev.Respir.Dis. -1990.-v. 141.-p. 89-96.
50. Toogood J.H., Lefcoe N.M., Haines D.S. et al. Minimum dose requirements of
51. steroid-dependent asthmatic patients for aerosol beclometasone and oral prednisolone. // J Allergy Clin Immunol. — 1978. — 61. — p. 355-64.
52. Williams T.J., Yarwood H. Effect of glucocorticosteroids on microvascular permeability. // Am.Rev.Respir.Dis. — 1990. — v. 141. — p. 39-43.
53. Wong C.A., Walsh L. J., Smith C.J. et al. Inhaled corticosteroid use and bone-mineral density in patients with asthma. // Lancet. — 2000. — 22. — 355(9213). — p. 1399-403.