Этиотропное лечение грибковых заболеваний органов дыхания у детей

В природе широко распространены микроскопические грибы — микромицеты. Их насчитывается более 500 тысяч видов, из которых более 100 — являются патогенными или условно патогенными для человека. Они могут поражать практически все органы и ткани, но чаще других мишенью грибковой инфекции становятся покровные ткани: кожа и слизистые оболочки полостей, сообщающихся с внешней средой, в том числе, слизистые оболочки бронхов и ткань легких. По морфологической структуре грибы, имеющие значение в патологии бронхов и легких, делятся на нитчатые (мицелиальные или плесневые) и дрожжевые. К мицелиальным грибам относятся возбудители особо опасных эндемичных микозов (Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis и другие), а также повсеместно распространенные плесневые грибы родов Aspergillus, Penicillium, Rhizopus, Mucor. Из дрожжеподобных грибов микозы органов дыхания и респираторные микогенные аллергии вызывают грибы родов Candida и Cryptococcus [Антонов В.Б. и соавт., 1999]. В общей структуре микотически обусловленной заболеваемости преобладают микозы, вызываемые дрожжеподобными грибами, но в последние годы наметилась тенденция в сторону увеличения этиологической роли мицелиальных грибов [Viscoli С. et al., 1997].

Заболевания органов дыхания, обусловленные грибами, в зависимости от биологических свойств возбудителя и состояния иммунореактивности макроорганизма, могут быть инвазивными (пневмомикоз) или аллергическими (респираторный микоаллергоз). Микотические поражения подразделяются на первичные, вызываемые облигатными, и вторичные — условно-патогенными грибами. Преимущественное значение имеют вторичные микозы и микогенная аллергия, вызываемые условно-патогенными грибами, повсеместно распространенными в природе. Особо опасные пневмомикозы — гистоплазмоз, кокцидиоидоз — могут встретиться у лиц, возвратившихся из природных очагов распространения их возбудителей — некоторых регионов Америки и Африки [Кашкин П.Н. и соавт.,1978].

Эпидемиология микозов. Человек в течение всей жизни соприкасается с грибами как компонентами его среды обитания. Большинство клеток грибов при попадании на кожу, слизистые оболочки, во внутренние органы гибнет, соприкасаясь с микробицидными факторами неспецифической защиты. Некоторая часть грибов может оставаться на покровных тканях, используя в качестве питательной среды отмирающие клетки тканей и продукты желез слизистых оболочек и кожи. Так формируется миконосительство. Высеваемость грибов рода Candida из биосубстратов здоровых лиц достигает 5%, у практически здоровых -14-50%. Из патологического материала больных Candida выделяется в 55%-60% случаев. Микозы, вызываемые дрожжеподобными грибами, в большинстве своем имеют эндогенное происхождение. При развитии иммунодефицита грибы, колонизирующие слизистые оболочки, образуют тканевые формы и приобретают паразитарные свойства. Исключение составляют внутригоспитальные инфекции, особенно в родильных домах, где возможны массовые вспышки острого генерализованного кандидоза, вызванного имплантацией “госпитального” штамма грибов рода Candida непосредственно на кожу и слизистые оболочки новорожденных [Пронина Е.В., Громов М.Б, 1995].

В отличие от дрожжеподобных, мицелиальные (плесневые) грибы попадают на кожу и слизистые оболочки из воздуха в виде спор, количество которых в единице объема зависит от степени загрязненности среды [Антонов В.Б., 1997]. Предельно допустимой нормой содержания спор плесневых грибов в воздухе жилых помещений условно можно считать их количество до 500 КОЕ в 1 м³.

Патогенез микозов и микогенной аллергии. Грибы образуют вещества, являющиеся факторами агрессии: эндотоксин, протеолитические и липолитические ферменты, которые обеспечивают способность внедрения грибковой клетки в глубокие ткани макроорганизма. У Candida albicans, наиболее часто вызывающего заболевания у человека, выявлены и другие факторы вирулентности: интенсивное формирование ростовых трубок, высокая протеолитическая способность и фосфолитическая активность.

Кроме того, Candida albicans обладает иммуносупрессивными свойствами: подавляет формирование гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), угнетает функцию макрофагов, тормозит функцию лимфоидных клеток. Выделяют следующие этапы взаимодействия гриба-возбудителя заболевания с макроорганизмом: адгезия — прилипание клетки гриба к покровным тканям, инвазия в эпителий, инвазия в сосуды, перенос возбудителя в отдаленные органы, диссеминация и генерализация инфекции.

Инвазивные формы микоза развиваются на фоне снижения неспецифической и иммунной резистентности. Особенно большое значение в развитии заболевания имеет нейтропения. В отличие от них, аллергические формы возникают в отсутствие иммунодефицита у субъектов с атопическим статусом. Микогенная аллергия чрезвычайно широко распространена. Наиболее аллергенными являются плесневые грибы родов Penicillium, Aspergillus, Mucor, Alternaria, Cladosporium, а также дрожжеподобные грибы рода Candida.

Факторы риска развития микозов. Из внешних факторов риска развития микозов имеютзначение повторное и систематическое применение антибиотиков, стероидных гормонов и цитостатиков, использование в диагностике и лечении инвазивных методов (пункции и катетеризация сосудов и полостей, искусственная вентиляция легких и др.). Большое значение придается неблагоприятным экологическим влияниям -повышению радиационного фона и загрязнению атмосферы токсическими выбросами промышленных предприятий и автотранспорта.

Важнейшим внутренним фактором риска микозов является снижение иммунной защиты. Инвазивные микозы осложняют течение хронических и особенно онкологических заболеваний. Обязательным условием заболевания микозом является наличие возбудителя и иммунодефицитного состояния любого происхождения.

Выделяют следующие группы риска по развитию микозов. Это дети, длительно или повторно получающие антибиотики, новорожденные, особенно недоношенные, больные, страдающие хроническим бронхитом и бронхиальной астмой, туберкулезом, все больные с иммунодефицитом любого происхождения, ВИЧ-инфицированные и больные СПИД [Антонов В.Б., 1999]. Особую группу риска составляют недоношенные и маловесные (менее 1500 г) дети родильных отделений [Пронина Е.В. и соавт., 1995]. Микогенная аллергия развивается у больных хроническими формами болезней бронхов и легких, а также у детей, живущих на первых и последних этажах зданий, наиболее загрязненных спорами плесневых грибов.

Диагностика микозов и микогенной аллергии. Микозы, вызываемые условно-патогенными грибами, в большинстве своем не имеют патогномоничной клинической картины. В постановке диагноза имеют значение анамнез и микологические лабораторные исследования. Они проводятся в следующей последовательности: микроскопия нативного материала (соскобы кожи и слизистых оболочек полости рта, миндалин, микробиоптаты бронхов, мокрота, промывные воды бронхов, кал, моча и пр.), посев биосубстратов от больного на питательные среды, серологические исследования с антигенами грибов [Антонов В.Б. и соавт., 1999].

Такая совокупность исследований позволяет не только выделить, но и идентифицировать род, вид и штамм возбудителя, определить его количество и степень сенсибилизации к нему макроорганизма. Диагностика микогенной аллергии основывается на данных анамнеза, результатах серологических и аллергологических исследований с антигенами грибов.

Принципы лечения пневмомикозов и микогенной аллергии. Успешное этиотропное лечение инвазивного микоза или микогенной аллергии возможно только при учете особенностей этиологии и патогенеза этих заболеваний.

• Микозы, вызываемые условно-патогенными возбудителями, в большинстве случаев вторичны. Они возникают на фоне другого заболевания. Поэтому лечение фонового заболевания является необходимым требованием успешного лечения микоза.
• Микозы сравнительно редко представляют собой моноинфекционную патологию. Всегда нужно иметь в виду вероятность смешанной микомикотической, мико-бактериальной и микопротозойной инфекции. Поэтому в диагностике необходим поиск сопутствующего возбудителя болезни, а в лечении, наряду с антимикотиками, может потребоваться применение антибактериальных антибиотиков или сочетание различных антимикотиков в зависимости от чувствительности к ним возбудителей.
• Фоном для развития микоза и микогенной аллергии служат нарушения иммунитета. Поэтому одним из основных условий успешного лечения микоза является иммунокоррекция в соответствии с выявленными иммунными расстройствами.
• В ходе лечения микоза, кроме клинического, необходим лабораторный микологический контроль его эффективности в целях своевременной замены антимикотика при недостаточном результате лечения. После окончания лечения следует проводить диспансерное наблюдение больных, учитывая склонность микотической инфекции к рецидивированию.
• Перед началом этиотропной терапии при микогенной аллергии необходимо устранить проявления бронхиальной обструкции, если они имеют место. Назначение антимикотика на фоне обструктивных нарушений бронхов может существенно их усилить в результате массивного поступления в кровь и ткани грибковых антигенов, освобождающихся при разрушении грибковой клетки.

Приводим краткие сведения о противогрибковых препаратах, которые могут быть рекомендованы для лечения пневмомикозов у детей. Полиеновые антибиотики. Их продуценты — некоторые виды актиномицетов. Основу их противогрибкового действия составляет ингибирование синтеза стиролов в оболочке гриба. Это приводит к потере грибковой клеткой внутриклеточного вещества и нарушению ее свойств, особенно способности к воспроизводству.

Амфотерицин-В — наиболее эффективный антимикотик, до сих пор считающийся эталонным по действию на грибковую клетку. При парентеральном введении он попадает практически во все ткани, за исключением “забарьерных”, в частности, он не проникает через гематоэнцефалический барьер. Поэтому применение его при поражении нервной системы, органов зрения, слуха не даст успеха. Он обладает широким спектром противогрибкового действия. Выпускается во флаконах по 50 мг. Перед употреблением растворяется в 400 мл 5% декстрозы. Вводится внутривенно капельно в течение 5-6 часов из расчета 0,25-1,0 мг/кг. Рекомендуется вводить препарат 2-3 раза в неделю, в некоторых случаях — ежедневно. Общее количество инъекций — до 19-20.

Побочные действия препарата — тошнота, рвота, повышение температуры, озноб, головные боли и другие симптомы интоксикации — столь часты (до 80%), что при их появлении амфотерицин-В приходится заменять другим препаратом. Следует контролировать появление белка и цилиндров в моче, уровень креатинина и мочевины в крови. При их повышении препарат следует отменить. Для ингаляций при заболеваниях бронхов и легких 50 мг препарата разводится в 10 мл воды. Рекомендуются ежедневные ингаляции. Однако они мало эффективны и могут рассматриваться лишь как вспомогательный метод лечения. Липосомальные формы амфотерицина-В, (амбизом, амфоцил и др.) -обладают существенно меньшей токсичностью по сравнению с амфотерицином-В, поэтому применяются в дозах 3 мг/кг/сут. Увеличение уровня насыщения препаратом тканей при одновременном снижении токсичности существенно повышает его эффективность. К сожалению, липосомальные формы амфотерицина-В очень дороги и поэтому пока не нашли широкого применения.

Полиеновые антибиотики для перорального применения — нистатин, леворин, пимафуцин — для лечения пневмомикозов не применяются, поскольку они практически не всасываются в органах пищеварения. Произволные азолов. Кетоконазол (низорал, ораназол) — имидазольное производное. Эффективен в отношении дрожжеподобных грибов, дерматофитов и, в меньшей степени — мицелиальных грибов. Взрослым и детям с массой тела более 30 кг назначают внутрь по 200 мг 1 раз в сутки. Детям с массой 15-30 кг доза снижается до 100 мг. Побочные действия: диспептические расстройства, головные боли, сонливость. При совместном применении ослабляет эффект амфотерицина-В, несовместим с терфенадином, астемизолом. Не всасывается в гипо- и анацидной среде. Произволные триазолов — ингибируя грибковый цитохром Р450, блокируют синтез стиролов в клетках грибов.

Флуконазол (дифлюкан, медофлюкон) — фторированное производное триазола. Эффективен в отношении дрожжеподобных грибов родов Candida и Criptococcus. Обладает высокой биодоступностью. Независимо от способа применения проникает во все ткани. Дифлюкан выпускается в капсулах по 50, 150 и 200 мг для приема внутрь, в растворе для внутривенного введения (2 мг/мл) и суспензии для детей по 50, 150 и 200 мг в упаковке по 5 и 35 мл. Медофлюкон — используют только в капсулах для приема внутрь. Флуконазол применяется при всех клинических формах кандидоза (меньшая чувствительность к нему отмечается у C.krusei и C.glabrata) и криптококкоза, а также при некоторых дерматофитиях. Является препаратом выбора у наиболее тяжелых больных, поскольку эффективен и практически не оказывает побочных реакций. При поражении внутренних органов назначается по 200 (400) мг в сутки. В первые сутки лечения рекомендуется двойная доза. Этим сокращается срок достижения терапевтической концентрации препарата в тканях. Доза у детей составляет 3-12 мг/кг, чаще 5-7 мг/кг, но не более 200 мг в сутки. Срок лечения зависит от формы заболевания — от 2 недель при острых до длительного лечения при хронических и рецидивирующих формах. Побочные явления — тошнота, диарея, боль в животе, кожные сыпи, лейкопения, тромбоцитопения — встречаются крайне редко. Препарат усиливает действие оральных противодиабетических средств (производных сульфанилмочевины). Многолетний опыт применения дифлюкана в детской практике показал его практическую безвредность у детей всех возрастов.

Итраконазол (орунгал). Обладает очень широким спектром действия, активен в отношении дрожжеподобных, мицелиальных грибов и дерматофитов. Выпускается в капсулах для приема внутрь по 100 мг. Суточная доза для взрослых при висцеральных микозах — 200-400 мг. Он назначается при кандидозе, аспергиллезе, криптококкозе и других реже встречающихся микозах, а также при смешанных грибковых заболеваниях, что бывает на фоне глубокого иммунодефицита, в том числе при СПИД. Хорошая переносимость позволяет назначать препарат на длительные сроки (месяцы). Опыт применения препарата у детей еще не накоплен, однако при необходимости его использование возможно под контролем функций печени и почек. Накапливается в легких, печени и костях в концентрации в 2-3 раза выше, чем в крови. Препарат хорошо переносится, побочные эффекты отмечаются у 10-12% больных: тошнота, рвота, головная боль, головокружение, гипока-лиемия. Может усиливать кардиотоксический эффект антигистаминных препаратов 2-го поколения (терфенадин).

В таблице 12-1 приведены сводные данные по основным системным антимикотическим препаратам, применяющимся в педиатрической пульмонологии.

Лечение отдельных клинических форм пневмомикозов у детей

Кандидоз органов дыхания у детей.

Кандидоз — самая частая форма микоза респираторной системы у детей. Возбудители — дрожжеподобные грибы рода Candida, из которых наиболее патогенны С. albicans, С. krusei, С. tropicalis, С. pseudotropicalis. Развивается в результате распространения возбудителя нисходящим путем со слизистых оболочек полости рта, или гема-тогенно из первичного очага (например, при кандидозе кишечника). Возможно также инфицирование при эндоскопическом исследовании бронхов, искусственной вентиляции легких (ИВЛ).

Кандидоз гортани проявляется осиплостью голоса, при ларингоскопии — утолщение голосовых связок, язвочки, покрытые беловато-серыми налетами.

Кандидоз трахеи — сопровождается приступообразным кашлем со скудной мокротой. При трахеоскопии в типичных случаях — белые налеты на фоне гиперемированной слизистой оболочки. Может протекать и без налетов.

Кандидоз бронхов (бронхит) — развивается после перенесенного острого бронхита вирусно-бактериальной этиологии и лечения антибиотиками, а также на фоне хронического бронхита, может сопровождаться обструктивным синдромом. Диагноз основывается на эндоскопическом и лабораторном исследованиях. При эндоскопии можно обнаружить на поверхности слизистых оболочек белые налеты на фоне гиперемии. Микологические исследования мокроты и промывных вод бронхов позволяют выделить возбудителя. Кандидоз легких может протекать в нескольких вариантах.

Острая кандидозная пневмония встречается у детей всех возрастов. Она может быть результатом нисходящего инфицирования с бронхов и следствием лимфогематогенного обсеменения. Её фоном бывает или незрелость иммунитета новорожденных или иммунодефицитные состояния у детей более старших возрастов. Очень большое значение имеет наличие заболеваний, для лечения которых требуется длительное назначение антибиотиков, кортикостероидных гормонов и цитостатиков. Острый кандидоз легких может протекать в виде очаговой пневмонии с единичными и множественными очагами, в том числе — сливными. Возможен некроз очага кандидоза с распадом или переход в хроническую форму с образованием округлого очага — кандидомы. В легких иногда могут встречаться и кандидогранулемы — изолированные инфильтраты с образованием каверн, пролиферацией, цирротическими изменениями, что напоминает тяжелую форму туберкулеза [Пронина Е.В. и соавт.,1995].

Поражение легких может быть изолированным или сочетаться с микогенным поражением других органов и систем. Диагностика кандидоза основывается на оценке клинических данных (признаки воспаления и белые или серо-белые налеты на слизистых оболочках) и результатах лабораторных исследований. Имеет значение не просто факт выделения возбудителя, но его количество (не менее 1000 КОЕ в 1 мл субстрата) и форма — почкующиеся клетки и псевдомицелий. Отдельные клетки не имеют диагностического значения, они могут быть лишь свидетельством миконосительства. Лечение всех форм кандидоза органов дыхания у детей проводится системными антимикотиками. Ингаляционные методы мало эффективны, они могут использоваться только в качестве дополнительных.

Препарат выбора — флуконазол, дозировки и форму применения препарата выбирают в зависимости от состояния больного. Выпуск препарата в разных формах — капсулы и суспензия для приема внутрь, раствор для внутривенного введения — обеспечивает возможность оптимального подбора терапии. Независимо от способа введения — энтеральный, парэнтеральный — достигаются практически одинаковые уровни концентрации препарата в крови и тканях. При непереносимости или недостаточном эффекте лечения, заменяют препарат Амфотерицином-В или итраконазолом.

Аспергиллез органов дыхания у детей

Острый аспергиллез легких (аспергиллезная пневмония) — вторичный процесс, обусловленный снижением резистентности организма (дефекты клеточного иммунитета и нейтропения) и внедрением мицелия в ткань легкого. Развивается у детей с онкогематологическими заболеваниями (лейкозы, лимфогранулематоз, опухоли различной локализации), коллагенозами, у пациентов хирургических, ожоговых и реанимационных отделений. Наиболее частый возбудитель — A. fumigatus. Заболевание тяжелое с очень серьезным прогнозом. Один из первых признаков болезни — отсутствие эффекта от применения антибактериальных средств. Диагноз верифицируется обнаружением возбудителя в мокроте или промывной жидкости бронхов, а также выявлением антигена или антител методом ИФА.

Реже встречается некротизирующий (“полуинвазивный”) легочный аспергиллез, который по клинической картине мало отличается от острой пневмонии, но имеет склонность к хроническому течению. Его этиологическим агентом чаще является A. niger. Локально поражается легкое с вовлечением в процесс бронха. Поэтому болезнь иногда обозначается как изолированный некроз бронха. Типичные осложнения — ателектазы на стороне поражения. В диагностике имеют значение рентгенологические и эндоскопические данные, выделение возбудителя, а также положительные серологические пробы с антигенами плесневых грибов.

Хронический диссеминированный аспергиллез легких (болезнь мусорщиков) — встречается у взрослых, но не исключено и заболевание детей в условиях массивного и систематического попадания спор плесневых грибов в легкие. Патогномоничных признаков заболевания нет. Из мокроты и содержимого бронхов грибы обычно не выделяются, серологические пробы могут быть чаще отрицательными по причине угнетения иммунного ответа. Решающим в диагнозе может быть обнаружение возбудителя и наличие характерной гранулематозной реакции в биоптате ткани легкого.

Аспергиллема — наиболее распространенная форма аспергиллеза легких. Представляет собой шарообразную колонию величиной до 5-6 см и более, вырастающую в ранее образовавшихся полостях (туберкулезная каверна, гистоплазмоз, саркоидоз, поликистоз, бронхоэктазы, вскрывшиеся абсцессы, послеоперационные полости). Аспергилема формируется в результате размножения и разрастания A. fumigatus, который образует компактную массу мицелия — “грибной шар”, свободно перемещающийся в полости. Диагноз аспергилеза сравнительно прост с учетом характерной рентгенологической картины. На рентгенограммах видна полость с четко обозначенными стенками и свободно перемещающийся в ней шар, над шаром — светлое полулуние (подкова), которое всегда остается сверху при изменении положения тела больного (симптом погремушки). В затруднительных случаях проводится компьютерная томография. Обнаружение возбудителя в биосубстратах бронхов -непостоянно, серологические пробы с антигеном A.fumigatus положительны у 95% больных.

Аспергиллезный плеврит — всегда вторичен. Высока вероятность трансформации экссудативного плеврита любой этиологии в аспергиллезный при повторных диагностических или лечебных плевральных пункциях, при эндоплевральном введении антибиотиков. В качестве этиотропного лечения аспергиллеза используют амфотерицин или его липосомальные формы. При плохой переносимости полиеновых антибиотиков — итраконазол (под контролем функционального состояния печени и почек). При острой форме аспергиллеза антимикотик вводится в максимальных дозах.

Лечение аспергиллемы зависит от варианта ее течения. При выраженных симптомах — боли, кровохарканье, повышение температуры тела — показано хирургическое лечение — частичная резекция легкого. При этом за 7-10 дней до операции и в течение такого же срока после нее назначаются антимикотики. Можно рекомендовать амфотерицин-В в обычных дозах, амфоглюкамин или итраконазол. При отсутствии кровохарканья и болей вначале проводится динамическое наблюдение. Затем, при отсутствии тенденции к уменьшению величины грибного шара или при сохраняющихся явлениях воспаления, показано хирургическое лечение.

Клинические варианты микогенных респираторных аллергозов

Аллергический микогенный ринит, назофарингит, трахеит, трахеобронхит и бронхиальная астма — не имеют патогномоничной клинической картины. Они развиваются у детей разного возраста, могут быть заподозрены у часто болеющих детей, особенно живущих на первых и последних этажах зданий. Среди детей, страдающих микогенными респираторными аллергозами, многие проживают в квартирах с признаками увлажнения стен, потолков и развития на них колоний плесневых грибов. Диагноз основывается на выявлении сенсибилизации к антигенам грибов. Выделение возбудителя для постановки диагноза не обязательно.

Микогенная (грибковая) бронхиальная астма может быть:

• бытовой — у проживающих в домах, стены и перекрытия которых поражены плесневыми грибами;
• экологически обусловленной — у жителей районов, расположенных вблизи предприятий микробиологической промышленности, птицефабрик и животноводческих хозяйств.

Микогенная бронхиальная астма может быть причинно связанной только с аллергенами грибов, или же микогенная сенсибилизация сочетается с другими видами сенсибилизации больных. Микогенную природу может иметь экзогенный аллергический альвеолит [Noland N. et al., 1995]. Аллергический бронхолегочный аспергиллез. В основе заболевания -сенсибилизация к грибам рода Aspergillus и формирование иммунного ответа по I и III типам аллергических реакций.

Диагноз аллергического бронхолегочного аспергилеза ставится на основании ряда критериев: синдрома бронхиальной обструкции, мигрирующих инфильтратов в легких (1-4 нед.), проксимальных бронхоэктазов, эозинофилии в периферической крови >500 в 1 мм, эозинофилии мокроты, положительных серологических проб с антигенами A.fumigatus (ИФА, реакции преципитации), положительных кожных тестов с антигенами A.fumigatus, повышения в сыворотке крови общего IgE, специфических IgE и lgG₄ к антигенам A.fumigatus, обнаружения возбудителя в бронхах. Кожные пробы у детей нежелательны. Выявление возбудителя не является обязательным для постановки диагноза аллергического бронхолегочного аспергиллеза.

Лечение начинают с назначения системных кортикостероидов обычно в дозах 0,5 мг/кг с последующим снижением. На этом фоне назначается один из противогрибковых препаратов (Амфотерицин-В, амфог-люкамин, итраконазол) в течение 2-3 недель. При возможности осуществляют перевод больного на ингаляцинные формы кортикостероидов.

В лечении всех микоаллергозов необходимо исключение воздействия аллергена, вчастности, оздоровление жилищных условий, переселение из неблагоприятных районов в экологически чистые. Противогрибковые средства назначают только на фоне ремиссии основного аллергического заболевания.

Дети, перенесшие острые и страдающие хроническими формами легочных микозов, нуждаются в специализированном микологическом диспансерном наблюдении. После перенесенного острого заболевания рекомендуется микологическое обследование в первый год наблюдения 4 раза (осмотр миколога и необходимые лабораторные микологические исследования), во второй год — 2 раза. При первичной хронической форме микоза и микогенной аллергии — 2 раза в год в течение 2 лет. В дальнейшем вопрос о сроках и характере наблюдения решается индивидуально.

Литература

• Антонов В.Б., Аравийский Р.А., Горшкова Г.И. и др. Гл. 25 — Лабораторная диагностика микозов. / В кн. Справочник — медицинские лабораторные технологии. — 1999, Т.2. — С. 497-520.
• Антонов В.Б. Микозы — болезни прогресса медицины. // Мат. симп: Вопросы фармакотерапии в клинической практике: прошлое, настоящее, будущее. — С-П., 29 ноября 1997. — С. 11 -18.
• Кашкин П.Н., Шеклаков Н.Д. Руководство по медицинской микологии. — М.: Медицина, 1978. — С. 328.
• Пронина Е.В., Громов М.Б. Ретроспективный анализ заболеваемости детей кандидо-зом по материалам патанатомического отделения СПбПМА за 1988-93 г.г.//Мат. науч. конф. студентов и молодых ученых СПбПМА, посвященной 70-летию образования СПбПМА и 90-летию клинической больницы. — Спб, 1995. С. 9.
• Пронина Е.В., Горшкова Г.И., Богомолова Т.С. и др. Диагностика и лечение глубоких форм кандидоза у детей раннего возраста. // Мат. III межд. микологического симпозиума “Патогенез, диагностика и терапия микозов и микогенной аллергии”. СПб, 1995.-С. 104.
• Noland N., Symoens F., Carvelli Th., Begium H. First Pediatric case of Extrinsic Allergic Alveolitis due to indoor molds. // The 2^nd meeting of the European Confederation of Medical Mycology (ECMM). — Brussels, April 27-29, 1995.
• Viscoli C., The changing epidemiology of invasive candidiasis. // Trends in invasive fungal infections. — November 5-8, 1997. Barcelona, Spain. — P.25.