Стандартизированные клинико-функциональные критерии терапевтической ремиссии при шизофрении: разработка и валидизация. Результаты выводятся в три этапа: результаты первого этапа (поперечного популяционного исследования), результаты второго этапа (когортное фармакотерапевтическое исследование), результаты третьего этапа исследования (валидизация стандартизированных клинико-функциональных критериев ремиссии).

Результаты первого этапа (поперечного популяционного исследования)

Большая часть пациентов получала терапию антипсихотиками первой генерации — 62,1 % (включая сочетанную терапию традиционными антипсихотиками), и только 12,3% получали терапию антипсихотиками второй генерации (включая сочетанную терапию атипичными антипсихотиками), 6,9% больных получали сочетанную терапию двумя и более антипсихотиками различных групп (традиционные и атипичные антипсихотики) и 18,7 % пациентов не получали антипсихотической терапии.

В результате поперечного исследования было выявлено, что из 203 амбулаторных пациентов, 64 (31,5%) соответствовали симптоматическому критерию ремиссии, в то время как 139 (68,5%) больных не удовлетворяли ему. В течение последующих 6 месяцев наблюдения без изменения режима терапии только 53 (26,1 %) пациентов, ранее соответствовавших симптоматическому критерию, удержали ее. В то время как из 139 пациентов, не соответствовавших симптоматическому критерию, только 105 (51,7 %) оставались стабильными в течение этого периода. Большинство пациентов, соответствовавших международным критериям ремиссии, имели диагнозы эпизодического (21/39,6%) и ремиттирующего (8/15,0%) типа течения параноидной шизофрении, а также шизоаффективного расстройства (9/17,0%). В группе же стабильных больных, не соответствовавших симптоматическому критерию, преобладали пациенты с более тяжелыми формами заболевания — непрерывное (43/41,0%) и эпизодическое со стабильным дефектом течение (31/29,5%) параноидной шизофрении, недифференцированной (6/5,7 %), резидуальной (16/15,2%), а также были представлены пациенты с гебефренической (2/1,9%) и кататонической (3/2,9%) формами шизофрении.

Вся группа пациентов оценивалась с помощью клинических типов ремиссий. Было выявлено, что из 203 пациентов 15 (7,4%) находились в интермиссии, симптоматическая ремиссия наблюдалась у 84 (46%) пациентов, а синдромальная — у 83 (45,6%) (табл. 1).

Оценивалась взаимосвязь клинических типов ремиссии с диагнозом по МКБ-10 у стабильных больных, соответствующих и не соответствующих международным критериям. При параноидной шизофрении с непрерывным течением суммарный средний балл по шкале PANSS был 74,2±9,2, а по шкале GAF- 53,0±6,9. Особенно часто встречавшимися типами ремиссий были параноидная и апатическая, у 25 (55,6%) и 15 (33,3%) пациентов соответственно. При эпизодическом варианте течения средний балл по PANSS составил 55,1 ±7,7, по GAF-67,9±12,3, а представленность клинических вариантов ремиссий была шире. Наиболее часто встречалась параноидная ремиссия — 18 (34,6%), затем шли псевдопсихопатическая — 10 (19,2%), тимопатическая — 7 (13,5%) и астеническая — 7 (13,5%). При ремиттирующем типе параноидной шизофрении половина пациентов находились в интермиссии — 4 (50%), у 2 (25%) — наблюдался параноидный тип ремиссии, тимопатическая ремиссия также была у 2 (25%) пациентов. Средний балл по PANSS составил 40,4±4Д а по шкале GAF -78,3±4,5. При недифференцированной форме шизофрении средний балл по шкалам PANSS и GAF составил 66,8±11,0 и 58,5±6,3 соответственно. Варианты клинических типов ремиссий были различны: параноидная — 3 (37,5%), псевдопсихопатическая — 2 (25%), тимопатическая — 1 (12,5%), астеническая -1 (12,5%). Резидуальная шизофрения характеризовалась преобладанием апатической ремиссии — 8 (32 %), затем по частоте встречаемости шли тимопатическая — 4 (16 %), псевдопсихопатическая — 4 (16%), параноидная — 3 (12%) и астеническая — 2 (8%). Простая форма шизофрении характеризовалась преобладанием негативной симптоматики и нарушением тонической оси, в связи с чем, наблюдались апатическая — 4 (66,7 %) и астеническая — 2 (33,3%) ремиссии. Средний балл по шкалам PANSS и GAF был равен 57,8±2,3 и 59,3±7,5 соответственно. При шизоаффективном расстройстве у большинства пациентов наблюдалась интермиссия -5 (55,6%). Тимопатическая и астеническая ремиссии наблюдались у равного числа больных, 2 (22,2%) каждая. Средний балл по PANSS был 41,9±6,2, по GAF — 79,8±4,6.

Анализ клинических типов ремиссий выявил наиболее значимые области для разработки квантифицированных критериев ремиссии. Во-первых, это позитивная симптоматика, которая у многих стабильных пациентов не достигает предложенного симптоматического уровня по PANSS. Во-вторых, это негативная симптоматика (астенический синдром, апато-абулические проявления, уплощение эмоциональных проявлений, малая доступность, аутистичность). В-третьих, это нарушения мышления и речи и аффективная симптоматика (депрессия и нажитая циклотимия). Наличие компенсаторных механизмов, характерных для определенных типов ремиссий и форм шизофрении, указывает на необходимость выделения осознания болезни и критики к психопатологическим проявлениям как одного из важных компонентов ремиссии.

Клинические типы ремиссий были проанализированы согласно трехфакторной модели шизофрении. Так, не вся наблюдаемая симптоматика в период ремиссии укладывалась в рамки данной модели. Аффективная симптоматика представляется обязательной для включения в разработку стандартизированных критериев. Кроме того, выявился ряд симптомов, которые не были учтены международными критериями ремиссии. Это волевые нарушения в виде нерешительности, амбивалентности при изменениях типа зависимой личности, нарушения контроля импульсивности и внутренних побуждений при псевдопсихопатической ремиссии, малоконтактность и эмоциональная отгороженность при аутистической ремиссии, а также дизбулические нарушения при псевдопсихопатической ремиссии и изменениях типа «фершробен».

Была прослежена выраженность восьми симптомов по PANSS, предложенных для диагностики ремиссии. Оказалось, что для некоторых форм шизофрении предложенный порог в 3 и менее баллов по шкале PANSS был не достижим, несмотря на длительную стабильность (табл. 2).

Для оценки параметров, влияющих на возможность достижения симптоматической ремиссии, была использована логистическая регрессия. Так, наличие диагноза шизоаффективного расстройства, ремиттирующего и эпизодического с нарастающим дефектом течения параноидной шизофрении (OR=5,95), а также более высокий уровень глобального функционирования (OR=l,29) увеличивали вероятность достижения ремиссии.

3.2.Результаты второго этапа (когортное фармакотерапевтическое исследование)

При использовании международных критериев ремиссии как показателя эффективности терапии были получены следующие результаты. В группе пролонгированного рисперидона симптоматическому критерию на 12-м месяце соответствовали 21,4 % р<0,0001) пациентов, а симптоматическому и временному критериям ремиссии — 19,0 % (р<0,05). В контрольной группе к концу исследования только 5,7 % больных достигли ремиссии. Между группами были статистически значимые различия на 12-м месяце — р<0,001 (рис. 1).

В группе пролонгированного рисперидона редукция суммы баллов по PANSS на 12-м месяце терапии составила 13,8%, (р<0,0001). В контрольной группе уменьшение суммарного балла PANSS на 12-м месяце было равно 6,8% (межгрупповые различия -р<0,01). В группе пролонгированного рисперидона редукция балла PANSS по подшкалам позитивной, негативной и общей симптоматики достигла статистической значимости в конце исследования, в то время как в контрольной группе статистически значимое уменьшение балла было только по подшкалам позитивной и общей симптоматики. Различия между группами по всем подшкалам PANSS на 12-м месяце исследования достигли статистической значимости.

В группе пролонгированного рисперидона улучшение социального и повседневного функционирования по шкале PSP на 12-м месяце терапии составило — 15,6% (р<0,0001). В контрольной группе максимальное улучшение наблюдалось также в конце исследования — 4,5 % (р<0,01).Статистические различия на 12-м месяце исследования были наибольшими (р<0,0001). Средний балл по PSP у пациентов, достигших ремиссии, составил 73,8±12,4, а у пациентов, не соответствующих критериям ремиссии, — 56,6±12,0 (р<0,01).

Статистически значимого улучшения комплаентности по шкале ROMI в обеих группах обнаружено не было. Однако выявлена статистически значимая редукция некомплаентности в группе пролонгированного рисперидона на 12 месяце терапии, которая составила 10,5% (р<0,001).В контрольной группе уменьшение некомплаентности не достигло статистической значимости и было равно 2,4 % (статистические различия между группами — р<0,001).

В группе, получающей пролонгированный рисперидон, редукция балла SAS на 12 месяце исследования составила 71,4% (р<0,001). В контрольной же группе уменьшение балла по данной шкале было 13,7 %. В группе пролонгированного рисперидона в ходе исследования повышение массы тела более чем 7 % по сравнению с фоном наблюдалось у 23,8 % больных, в контрольной группе — только у 8,6 % (р-0,08).

Корреляционный и регрессионный анализы данных показали, во-первых, что меньшая тяжесть состояния по PANSS и более благоприятный диагноз по МКБ-10 ассоциируются с большей вероятностью достижения ремиссии, во-вторых, что редукция психопатологической симптоматики по PANSS сама по себе не предопределяет достижения ремиссии. В-третьих, достижение ремиссии связано с улучшением социального функционирования, а изначально более низкий уровень социального и когнитивного функционирования ассоциируется с меньшей возможностью достижения ремиссии.

3.2.1.Клинико-функциональные критерии ремиссии

На основе данных, полученных в ходе популяционного и фармакотерапевтического исследований, были сформулированы стандартизированные критерии ремиссии (табл. 3). Для диагностики ремиссии при шизоаффективном расстройстве, эпизодическом течении с нарастающим дефектом и ремиттирующем течении параноидной шизофрении уровень выраженности всех симптомов должен быть 3 и менее баллов по PANSS. Выраженность симптомов «депрессия» и «возбуждение» также не должна превышать 3 баллов. Уровень функционирования должен быть 71-80 и более баллов по PSP.

При непрерывном типе течения параноидной шизофрении выраженность симптомов «бред» и «необычное содержание мыслей» должна составлять — 5 и менее баллов, «галлюцинаций» — 4 балла и менее. Для негативных симптомов («уплощенный аффект», «пассивно-апатическая социальная отгороженность» и «нарушение спонтанности и плавности речи») приемлемым уровнем является 4 балла и менее. Симптомы дезорганизации («концептуальная дезорганизация», «манерность и позирование») должны быть на уровне 3 и менее баллов. Выраженность симптомов «депрессия» и «снижение критичности и осознания болезни» должна быть не более чем 3 и 4 балла соответственно. Уровень функционирования должен быть 51-60 и более баллов по шкале PSP.

При параноидной шизофрении с эпизодическим течением со стабильным дефектом уровень выраженности позитивной симптоматики («бред», «необычное содержание мыслей», «галлюцинации») и симптомов дезорганизации («концептуальная дезорганизация», «манерность и позирование») должен быть 3 балла и менее. Выраженности симптомов «уплощенный аффект» и «пассивно-апатическая социальная отгороженность» соответствует уровень 4 балла и менее, а для «нарушение спонтанности и плавности речи» — 3 балла и менее. Выраженность пунктов «депрессия» и «снижение критичности и осознания болезни» должна быть 3 балла и менее. Уровень функционирования должен быть 51-70 и более баллов по шкале PSP.

При недифференцированной шизофрении для выраженности позитивных («бред», «необычное содержание мыслей», «галлюцинации») и негативных симптомов («уплощенный аффект», «пассивноапатическая социальная отгороженность», «нарушение спонтанности и плавности речи») приемлемым уровнем являются 4 балла и менее. Для симптомов дезорганизации («концептуальная дезорганизация», «манерность и позирование») выраженность не должна превышать 3 баллов. Выраженность симптомов «депрессия» и «снижение критичности и осознания болезни» должна быть 3 балла и менее. Уровень функционирования должен быть 51-60 и более баллов по шкале PSP.

При резидуальной шизофрении симптомы «бред» и «галлюцинации» отсутствуют, но у некоторых пациентов в ремиссии может присутствовать симптом «необычное содержание мыслей», выраженность которого не должна превышать 3 баллов. Выраженность симптомов дезорганизации («концептуальная дезорганизация», «манерность и позирование») должна быть равна 3 баллам и менее. Негативная симптоматика («уплощенный аффект», «пассивно-апатическая социальная отгороженность», «нарушение спонтанности и плавности речи») должна соответствовать уровню 4 баллов и менее. Выраженность пунктов «депрессия» и «снижение критичности и осознания болезни» должна быть 3 балла и менее. Уровень функционирования должен быть 51-70 и более баллов по шкале PSP.

При параноидной шизофрении с непрерывным типом течения и эпизодическим течением со стабильным дефектом, недифференцированной шизофрении и резидуальной шизофрении у некоторых пациентов возможен псевдопсихопатический вариант синдромальной ремиссии. Для диагностики ремиссии у таких пациентов необходимо использовать дополнительные симптомы по PANSS. Так, при аутистическом варианте ремиссии выраженность «эмоциональной отгороженности» должна быть 4 балла и менее. При ремиссии по типу зависимых выраженность пункта «нарушения воли» не должна превышать 3 баллов. При истинно псевдопсихопатическом (психопатоподобном) типе ремиссии необходимо использовать дополнительные пункты подшкалы для оценки агрессии — «трудности в задержке гратификации» и «аффективная лабильность», выраженность которых должна быть 4 балла и менее.

При простой форме шизофрении позитивная симптоматика отсутствует, из симптомов дезорганизации возможна минимальная выраженность, 3 балла и менее, симптома «манерность и позирование». Негативные симптомы («уплощенный аффект», «пассивноапатическая социальная отгороженность», «нарушение спонтанности и плавности речи») должны быть выражены на уровне 4 баллов и менее. Выраженность симптомов «депрессия» и «снижение критичности и осознания болезни» должна быть 3 балла и менее. Уровень функционирования должен быть 51-70 и более баллов по шкале PSP.