Классификация, фармакодинамика и фармакокинетика антипсихотических средств (часть 2)


Классификация имеет большое значение для практики, так как позволяет прогнозировать эффективность и переносимость той или иной группы антипсихотиков и на этом основании проводить дифференцированный выбор терапии. Однако классификация также не лишена недостатков. При схожести профилей биохимической активности с клинических позиций вряд ли правомерно отнесение к одной группе сульпирида, амисульприда и галоперидола в силу различий силы антипсихотического эффекта и риска экстрапирамидных расстройств, или клозапина и кветиапина из-за выраженного различия силы антипсихотического эффекта.

Эти особенности клинического действия препаратов связаны с другими индивидуальными фармакодинамическими параметрами. На эффективность и переносимость, помимо специфичности рецепторного связывания, влияют порог занятости числа рецепторов (клинический эффект наступает при блокаде более 60-70% рецепторов), рецепторная активность (агонизм-антагонизм) и сила аффинитета к рецепторам в разных структурах мозга, которая определяется временем диссоциации (освобождения) молекулы препарата из мест рецепторного связывания (рис.З). Например, сульпирид в небольших дозах связывается преимущественно с пресинаптическими D3-рецепторами, которые усиливают выброс дофамина и вызывают парадоксальный дезингибирующий, активирующий эффект, а кветиапин слабо блокирует D2-рецепторы и быстро высвобождается из мест связывания, что в клинике проявляется относительно слабым антипсихотическим эффектом и полным отсутствием ЭПС. Кроме того, аффинитет отдельных рецепторов к D2-рецепторам в различных структурах мозга может отличаться. Имеют значение и доступность препарата для связывания с рецепторами, которая коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови и церебро-спинальной жидкости (рис. 3), в частности рисперидон и его метаболит (палиперидон) плохо проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), и чтобы обеспечить эффективную блокаду D2-рецепторов в лимбических структурах, его концентрация в крови должна быть выше, чем у других препаратов, что повышает вероятность блокады этих рецепторов в гипофизарной области, которая, как известно, находится за пределами гематоэнцефалического барьера и непосредственно омывается кровью.

Рис. 3. Фармакологические факторы, влияющие на клиническую эффективность антипсихотической терапии

Рис. 3. Фармакологические факторы, влияющие на клиническую эффективность антипсихотической терапии

Недавно была создана новая группа антипсихотических средств, обозначаемых как «частичные агонисты дофаминовых рецепторов». Пока в ней только один препарат арипипразол, проходят клинические исследования бифепрунокса, карипразина, аплиндора и синтез новых средств. Имеются указания, что амисульприд возможно также является частичным агонистом D2-рецепторов (Stahl, 2009). Отличие частичных агонистов дофаминовых рецепторов от других антипсихотиков заключается в том, что они стабилизируют дофаминергическую трансмиссию на определенном уровне: при избытке дофамина они ее понижают за счет блокады D2-рецепторов, ослабляя проявления психоза, а при его дефиците (в корковых структурах) стимулируют ее за счет собственной внутренней активности молекулы, что проявляется ослаблением апато-абулической симптоматики. При этом риск неврологических и эндокринных расстройств при их приёме очень низкий. Данные особенности позволяют рассматривать частичные агонисты дофаминовых рецепторов в качестве «антипсихотиков III поколения» (рис. 2).

Ведется активный поиск новых лекарственных средств с антипсихотической активностью, в том числе с недофаминовым механизмом действия (рис. 2), включая различные рецепторные мишени в рамках глутаматергической, холинергической, серотонинергичес-кой, ГАМК-ергической, нейропептидной, канабиноидной и других нейромедиаторных систем мозга (Tandon et al., 2010). В частности, были получены первые обнадеживающие результаты клинической эффективности агонистов метаботропных mGlu2/3-рецепторов (Patil et al., 2007; Мосолов С. Н. с соавт., 2010), поддерживающие глутаматергическую гипотезу развития шизофрении (Conn et al., 2009, Stone, 2011). В дальнейшем, по-видимому, терапия шизофрении будет более дифференцированной и не сможет ограничиваться только применением препаратов одного класса, а именно дофаминблокирующих антипсихотиков. В соответствии с современным дименсиональным подходом уже разрабатываются прицельные способы более эффективного воздействия на первичную негативную симптоматику и когнитивный дефицит (Kim et al., 2009; Tandon et al., 2010). Среди потенциально интересных агентов в активном изучении находятся:

  • агонисты D1-рецепторов (Zhang et al., 2009);
  • дофаминстимуляторы (Marino et al., 2009);
  • ингибиторы катехол-0-метилтрансферазы (КОМТ) (Roussos et al., 2009);
  • антагонисты 5-HT6 рецепторов (Rose, Schaffhauser, 2010);
  • антагонисты NMDA рецепторов — мемантин, рилузол (Lieberman et al., 2009);
  • агонисты глициновых рецепторов — D-циклосерин, глицин, D-серин, небостинел, неголамин (Labrie, Roder, 2010);
  • ингибиторы транспортера глицина (GluT,) — саркозин и другие препараты (Javitt, 2009);
  • ингибиторы D-аминооксидазы (Tandon et al., 2010);
  • антагонисты метаботропных mGLu1/5-рецепторов — акомпрозат (Lesage, Steckler, 2010);
  • агонисты АМРА рецепторов — фанампатор и другие (Tandon et al., 2010);
  • агонисты мускариновых рецепторов — N-десметилклозапин, ксаномелин, сабкомелин и другие (Raedler et al., 2007; Bradley et al., 2010; Leach et al., 2010; Money et al., 2010);
  • агонисты никотиновых рецепторов — варенициллин, изопропициллин и другие (Money et al., 2010; Haydar, Dunlop, 2010);
  • агонисты ГАМК-тиагабин и другие (Charych et al., 2009; Geffen et al. 2009);
  • антагонисты а2-адренорецепторов — идазоксан, дексефароксан (Marcus et al., 2005; Tandon et al., 2010);
  • антагонисты H3 гистаминовых рецепторов (Tiligoda et al., 2009); нейрокинин-3 (NK3) антагонисты — осапетант, тадпетант и другие (Dawson, Smith, 2010);
  • антагонисты канабиноидных рецепторов — каннабидиол (Rose et al., 2010);
  • нейростероиды и селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (Bortolato et al., 2008; Ritsner, 2010);
  • каппа-опиоидные агонисты (Yoshikawa et al., 2009).

Определенный интерес представляет также эпигенетическая стратегия с попыткой изменить генную экспрессию, в частности, путем применения ингибиторов метил-трансферазы и гистондеацетилазы (Deutch et al., 2008; Grayson et al., 2010), а также использование противовоспалительных, антибактериальных и противовирусных средств (целекоксиб, ингибиторы циклооксигеназы и фосфолипазы — миноциклин, валоцикловир, цефтриаксон) (Fatemi et al., 2009; Muller, 2010; Levkovitz et al., 2010).

Для практических врачей основное значение имеют классификации, основанные на различии клинических эффектов нейролептиков: выраженность общего антипсихотического действия, спектр психотропной активности, профиль побочных эффектов. Эти классификации значительно облегчают индивидуальный выбор терапии в практической деятельности.

В спектре клинической активности антипсихотиков выделяют несколько определяющих параметров:

  • глобальное антипсихотическое (инцизивное) действие — способность препарата равномерно редуцировать различные проявления психоза и препятствовать прогредиентности заболевания;
  • первичное седативное (затормаживающее) действие, необходимое для быстрого купирования галлюцинаторно-бредового или маниакального возбуждения, сопровождается глобальным депримирующим действием на ЦНС, в том числе явлениями бра-дипсихизма, нарушениями концентрации внимания, снижением вигилитета (уровня бодрствования) и гипнотическим действием;
  • избирательное (селективное) антипсихотическое действие -связано с преимущественным воздействием на отдельные симптомы-мишени состояния, например, на бред, галлюцинации, расторможенность влечений, нарушения мышления или поведения; обычно развивается вторично вслед за глобальным антипсихотическим эффектом;
  • активирующее (растормаживающее, дезингибирующее и антиаутистическое) антипсихотическое действие — обнаруживается, прежде всего, у больных шизофренией с негативной (дефицитарной) симптоматикой;
  • когнитотропное действие проявляется при применении атипичных антипсихотиков в их способности улучшать высшие корковые функции (память, внимание, исполнительские функции, коммуникативные и другие познавательные процессы);
  • депрессогенное действие — способность некоторых, преимущественно седативных антипсихотиков при длительном применении вызывать специфические (заторможенные) депрессии; Некоторые препараты (например, кветиапин, оланзапин, арипипразол, зипрасидон, тиоридазин, флупентиксол, сульпирид и др.) обладают определенной способностью редуцировать депрессивную симптоматику у больных шизофренией.
  • неврологическое (экстрапирамидное) действие — связано с влиянием на экстрапирамидную систему мозга и проявляется неврологическими нарушениями — от острых (пароксизмальных) до хронических (практически необратимых); неврологическое действие минимально у атипичных антипсихотиков;
  • соматотропное действие — связано, в основном, с выраженностью адренолитических и антихолинергических свойств препарата. Проявляется в нейровегетативных и эндокринных побочных эффектах, в том числе гипотензивных реакциях и гиперпролактинемии.

Наибольшее значение при выборе нейролептика имеет соотношение первых двух параметров, т. е. глобального антипсихотического и первичного седативного эффектов (табл. 3), на основании чего выделяют:

  1. группу седативных антипсихотиков (левомепромазин, хлорпромазин, промазин, хлорпротиксен, алимемазин, перициазин и др.), которые независимо от дозы, сразу вызывают определенный затормаживающий эффект;
  2. препараты с мощным глобальным антипсихотическим действием или инцизивные антипсихотики (галоперидол, зуклопенти-ксол, пипотиазин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин), которым при применении в малых дозах свойственны активирующие эффекты, а с нарастанием дозы возрастают и их купирующие психотическую (галлюцинаторно-бредовую) и маниакальную симптоматику свойства;
  3. дезингибирующие антипсихотики (сульпирид, карбидин и др.), преимущественно (т. е. в большом диапазоне доз) обладающие растормаживающим, активирующим действием;
  4. в силу особого механизма действия и спектра психотропной активности отдельную группу составляют атипичные антипсихотики (клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, амисульприд, зипрасидон, сертиндол, арипипразол, палиперидон, азенапин и др.), которые, обладая отчетливым антипсихотическим эффектом, не вызывают или вызывают дозозависимые экстрапирамидные расстройства и способны корригировать негативные и когнитивные нарушения у больных шизофренией.

При замене одного антипсихотика другим следует руководствоваться следующими примерными эквивалентами дозировок для приема внутрь (так называемые аминазиновые эквиваленты) (см. табл.З).

Приведенные дозы и аминазиновые эквиваленты используются при пероральном приеме препаратов, в случае парентерального введения дозу следует уменьшить в среднем в 2 раза. Подбор более высоких доз должен проводиться в специализированных учреждениях. Приведенные аминазиновые эквиваленты не могут быть экстраполированы на максимальные дозы препаратов.

Таблица 3. Спектр психотропной активности, дозы и хлорпромазиновые (аминазиновые) эквиваленты антипсихотических средств

Таблица 3. Спектр психотропной активности, дозы и хлорпромазиновые (аминазиновые) эквиваленты антипсихотических средств

Примечание:
++++ сильное (максимально выраженное) действие;
+++ выраженное;
++ умеренное;
+ слабое;
— отсутствует.

В соответствии с концепцией аминазиновых эквивалентов, которые в целом соответствуют силе связывания препарата с D2-рецепторами, все нейролептики представляются взаимозаменяемыми и делятся на низкопотентные, требующие применения высоких терапевтических доз и имеющие маленький аминазиновый эквивалент (к ним относятся преимущественно седативные нейролептики), и высокопотентные, при применении которых аналогичный антипсихотический эффект достигается с использованием более низких дозировок. В эту группу попадают преимущественно мощные, инцизивные нейролептики, имеющие соответственно высокий аминазиновый эквивалент и способные предотвращать прогрессирование шизофренического процесса.

При проведении терапии и подборе доз имеют значение некоторые фармакокинетические параметры (см. табл. 4). Большинство антипсихотиков при пероральном приеме быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта и подвергается экстенсивному печеночному метаболизму. Задействованные при этом изоэнзимы цитохрома Р450 для АА приведены в таблице 4. Препараты ингибирующие эти субстраты (например, большинство селективных ингибиторов реаптейка серотонина) могут повышать концентрацию препарата в плазме крови. После глюкуронирования в печени метаболиты выводятся с мочей и калом. Единственными препаратами среди АА, которые подвергаются незначительному метаболизму в печени и выводятся почками в неизмененном виде, являются амисульприд и палиперидон. Как правило, активное вещество обладает высокой липофильностью и легко проникает через гемато-энцефалический барьер. Период полувыведения основных АПП (галоперидол, хлорпромазин) составляет около суток, пик концентрации в плазме крови достигается через 3-4 часа, метаболизм осуществляется преимущественно изоэнзимами 2D6 и 3 А4.

Таблица 4. Фармакокинетика атипичных антипсихотиков

Таблица 4. Фармакокинетика атипичных антипсихотиков

Отмена антипсихотических препаратов должна проводиться постепенно под тщательным контролем врача во избежание риска развития синдрома отмены или обострения симптоматики.