Всего из 90 (100%) пациентов, включенных в исследование, 61 (67,8%) завершили исследование и 29 (32,2%) прервали прием препарата. Анализ выживаемости в исследовании (метод Каплана-Мейера), основанный на учете выбывания пациентов из исследования в связи с любыми причинами (рис. 1), не выявил различий между группами — х2=3,285648, р=0,19345, несмотря на значительно большее выбытие пациентов в группе ТПМ. Всего по причине неэффективности терапии из исследования было исключено 12 (13,3%) больных, из-за НЯ 9 и 8 — преждевременно отозвали согласие. По причине НЯ терапию прервали 9 (10,0%) пациентов, 3 (10,3%) -в группе ВН, 2 (6,5%) и 4 (13,3%) — в группах ЛАМ и ТПМ, соответственно.

В группе ВН выбыло из исследования 8 (27,6%) больных, в группе ЛАМ — 5 (25,8 %). В обеих группах неэффективность и непереносимость терапии были равноценными причинами выбывания (табл. 2).

Группа ТПМ имела существенное различие от группы ЛАМ и ВН по исследуемым показателям. Так, общее количество выбывших в этой группе составило 13 больных (43,3%) и было существенно больше, чем в двух других группах. При этом большее число больных (20 %) выбыло по причине неэффективности по сравнению с числом больных, исключенных из исследования в связи с развитием НЯ (13%).

Следует отметить, что число больных, выбывших из-за неэффективности терапии в группе ТПМ (20%) было приблизительно вдвое больше, чем в группах ЛАМ (10,3 %) и ВН (9,7 %). Группа ЛАМ отличалась от других наименьшими показателями выбывания в связи с НЯ (6,5%) по сравнению с ВН (10,3%) и ТПМ (13,3%).

Несмотря на указанные выше различия причин выбывания в исследуемых группах, статистически достоверных различий между ними не выявлено не было.

В результате анализа эффективности профилактической терапии исследуемыми антиконвульсантами по 3-балльной врачебной шкале глобальной профилактической эффективности, проведенного с использованием LOCF- и СО-анализа, получены следующие результаты (табл. 3).

В группе ТПМ было наименьшее число ПР — 10 (58,8%)/15 (50,0%) [CO/LOCF], по сравнению с группой ВН — 13 (61,9%)/16 (55,2%) [CO/LOCF] и группой ЛАМ — 13 (56,5%)/18 (58,1%) [CO/LOCF], Наибольшее число ЧР наблюдалось в группе ЛАМ — 9 (39,1 %)/10 (32,3%) [CO/LOCF], в группах ВН и ТПМ было примерно одинаковое их количество — 6 (28,6 %)/6 (20,7 %) и 5 (29,4 %)/6 (20,0) [CO/LOCF].

При анализе пациентов, закончивших исследование [СО], отмечалось примерно одинаковое число пациентов с отсутствием эффекта терапии или ухудшением состояния. Так, в группе ВН их было 2 (9,5%), ЛАМ — 1 (4,3%) и ТПМ — 2 (11,8%). Однако при применении LOCF-анализа число HP значительно возрастало, и больше всего пациентов, не имевших положительного ответа на терапию, было в группах ТПМ и ВН — 9 (30,0%) и 7 (24,1 %), соответственно. В группе же ЛАМ было только 3 (9,7 %) таких пациентов. В целом, ЛАМ превосходил другие препараты по суммарному проценту ПР и ЧР, затем следовал ВН, меньше всего больных, ответивших на терапию, наблюдалось в группе ТПМ.

Из числа пациентов, закончивших исследование, полное подавление фаз за 44 недели профилактической терапии в группе ВН наблюдалось у 12 (57,1 %) пациентов, в группах ЛАМ — у 9 (39,1 %) и ТПМ-8 (47,0%).

Статистически значимых различий между группами при применении медианного теста (х2=0,5065647, р=0,7762) не установлено.

Детальный анализ результатов сравнения профилактической эффективности, полученных в процессе сравнительного исследования антиконвульсантов, представлен в таблице 4.

Сравнительный анализ влияния каждого из препаратов на отдельные показатели болезни выявил между ними ряд различий и позволил определить особенности их клинического действия. Как видно из таблиц, в процессе профилактической терапии всеми препаратами существенно сократились такие показатели как величина суммарной длительности аффективной симптоматики (на 81,4 % — 71,4 %) и частота обострений (на 55,8 % — 62,9 %). Следует сказать, что во всех группах различия по сравнению с контрольным периодом достигли статистической значимости.

При этом сокращение суммарной длительности аффективной симптоматики было наиболее выражено при применении ВН и составило 81,84% (155,4±74,2 дней в контрольном периоде и 28,9±53,2 -в профилактическом, р<0,001). Несколько меньшим оно было при применении ЛАМ — 71,4 % (149,1 ±65,1 дней в контрольном периоде и 42,7±48,3 — в профилактическом, р<0,0001) и ТПМ — 73,5% (147,0±60,2 дней в контрольном периоде и 39,0±55,3 дней — в профилактическом, р<0,001). Следует отметить, что статистических различий между группами по данному признаку выявлено не было (рис. 2).

Сокращение среднегодовой частоты обострений было самым выраженным при применении ВН и составило 67,7 % (с 3,1±2,5 до 1,0±2,9, р<0,0001). Сокращение этого показателя при применении ЛАМ было 63,6 % (с 3,3±1,4 до 1,2±0,8, р<0,0001). Практически такой же была редукция числа эпизодов при применении

ТПМ — 63,3 % (с 3,0±1,5 до 1,1 ±1,0, р<0,001). Различия по данному признаку между группами не достигали статистической значимости. Однако при сравнении групп ВН и ТПМ с помощью теста Манна-Уитни р был равен 0,06, т. е. при увеличении мощности критерия, например, за счет большего размера выборки (СО-анализ включил, только 17 пациентов из группы ТПМ), данное различие могло бы стать статистически достоверным.

Таким образом, можно заключить, что ВН, ЛАМ и ТПМ были эффективны у больных с различными клиническими вариантами БАР.

Сравнительный анализ эффективности препаратов в отношении воздействия на один из полюсов аффективной симптоматики показал, что сокращение продолжительности маниакальной симптоматики в группе ВН составило 79,0 % (с 59,0±39,2 дней до 12,4±39,9 дней, р<0,001), ЛАМ — 69,3 % % (с 56,0±47,6 дней до 17,2±11,9 дней год, р<0,001), ТПМ — 63,8 % (с 53,9±51,1 дней до 19,5±23,8 дней, р<0,001). Статистическая значимость различий между препаратами (тест Манна-Уитни) при попарном сравнении была р=0,008 между ВН и ТПМ (рис. 3).

Статистически значимое сокращение частоты маниакальных эпизодов наблюдалось во всех группах. Так, в группе ВН наблюдалось сокращение числа маниакальных фаз на 60,0 % (с 1,5±1,1 до 0,6±0,8, р<0,01), в группе ЛАМ — на 41,7 % (с 1,2±0,7 до 0,7±0,9, р=0,01), а в группе ТПМ — на 54,5 % (с 1,1±0,9 до 0,5+0,6, р=0,01). Между группами ВН и ЛАМ (р=0,003) статистические различия достигли значимости.

Таким образом, у всех препаратов отмечалось профилактическое терапевтическое влияние на маниакальную симптоматику. Наиболее выраженным оно было в группе ВН. В группе ЛАМ наблюдалось наименьшее уменьшение симптоматики, ТПМ же занимал промежуточное положение.

В отношении воздействия препаратов на продолжительность депрессивной симптоматики самым эффективным оказался ЛАМ -редукция составила 80,2 % (с 105,8±60,9 дней до 20,9±43,4 дней, р<0,0001). ТПМ сокращал длительность депрессивной симптоматики на 73,9 % (с 90,9±51,1 дней до 23,7±30,8 дней, р<0,0001), а ВН на 64,4 % (с 85,3±36,4 дней до 30,4±46,2 дней, р<0,01). Разница между группами ВН и ЛАМ (р=0,002) достигла статистической значимости (рис. 4).

Наиболее значительное уменьшение числа депрессивных эпизодов наблюдалось в группе ЛАМ — 55,0 % (с 2,0±1,1 до 0,9±1,0, р<0,001). В группе ВН наблюдалась 50,0 % редукция частоты депрессивных обострений (с 1,4±0,7 до 0,7±1,3, р<0,01), а в группе ТПМ наблюдалось наименьшее сокращение числа депрессивных фаз — 43,8 % (с 1,6±0,8 до 0,9±0,8, р<0,05). Статистической разницы между группами по данному показателю выявлено не было.

Анализируя влияние препаратов на аффективные фазы разного полюса, можно сделать вывод, что все исследуемые препараты были эффективны с преимущественным воздействием ВН на маниакальную, а ЛАМ на депрессивную симптоматику, что согласуется с имеющимися данными литературы (Мосолов С. Н., 1983, 1991, 1996, Мосолов С.Н с соавт., 1994, Кузавкова М. В., 2001, Calabrese J. R., Deluccini С. А., 1990, Bowden С. L. с соавт., 2000, Bowden С. L., 2001, Bowden С. L. с соавт., 2002, Calabrese J. R. с соавт., 2002). Следует отметить, что ТПМ занимал промежуточное положение, т. е. редуцировал маниакальную симптоматику слабее, чем ВН, а депрессивную — не так значительно как ЛАМ.

Не менее важен анализ эффективности исследуемых антиконвульсантов в отношении БАР с быстроциклическим течением, т. е. больше 4 эпизодов за год (Dunner D., 1977, Wever R. А., 1979). Так, в группе ВН было 11 пациентов с быстроциклическим течением БАР, из которых трое выбыло в течение исследования. У 8 больных, включенных в анализ, в контрольном периоде среднее значение количества фаз составило 6,1 ±2,1, а в лечебном периоде их число уменьшилось на -68,9 % и составило 1,9±4,2 (р=0,011). В группе ЛАМ из 8 пациентов выбыло двое. Среднее количество фаз в контрольном периоде было 5,5±1,2, в лечебном периоде — 1,5±1,2 (СО-анализ, р=0,028). Процент сокращения числа аффективных эпизодов — 72,7 %. В группе ТПМ из 9 пациентов с быстрыми циклами выбыло четверо. Среднее количество фаз в контрольном периоде было 5,4±1,1, в лечебном — 1,0±1,0 (СО-анализ, р=0,043). Процент редукции — 81,5 %. Статистических различий между группами обнаружено не было. Таким образом, все препараты были эффективны в отношении профилактики фазнопротекающих психозов с быстроциклическим течением.

Динамика тяжести биполярного расстройства по CGI-BP отображена на рисунке 5.

Во всех группах преобладал критический вариант редукции симптоматики по сравнению с литическим. Особенно наглядной такая быстрая и полная редукция фаз была у пациентов с континуальным и при быстроциклическим течением БАР

Клинико-психопатологический анализ пациентов, завершивших исследование, показал, что при проведении профилактической терапии любым из препаратов отмечалось смягчение симптоматики маниакальных эпизодов, ослабление выраженности характерной триады симптомов — повышенного настроения, идеаторного и двигательного возбуждения, а также гневливости, нетерпимости, раздражительности. Пациенты становились более конформными. У большинства из них маниакальные приступы уже не достигали прежней остроты и часто протекали на уровне гипоманиакальных эпизодов. У части больных на высоте аффективного приступа появлялась фрагментарная критика по отношению к своему состоянию, и в попытках преодолеть болезненное состояние, пациенты сами обращались за помощью к врачу.

В депрессивных приступах, прежде всего, претерпевала изменение идеаторная, моторная заторможенность и витальное ощущение тоски. Кроме того, теряли свою насыщенность идеи самообвинения, самоуничижения, суицидальные мысли. У многих пациентов существенно уменьшалась степень тяжести депрессивных расстройств.

В аффективных фазах с психотической симптоматикой прежде всего редуцировалась аффективная составляющая и выраженность психотических симптомов. В каждой последующей фазе отмечался лекарственный патоморфоз симптоматики: бредовые идеи приобретали отрывочный, незавершенный характер, галлюцинаторные переживания замещались преимущественно иллюзорным уровнем расстройств. Критика к болезненным переживаниям формировалась значительно раньше, чем в контрольном периоде.

Постепенно развернутые фазы во всех группах переходили на уровень, не требующий госпитализации. У некоторых пациентов отмечалось полное прекращение фазообразования, вследствие чего, повышался уровень качества жизни и функционирования.

Анализ показателей по шкалам YMRS и MADRS не выявил статистических различий между группами, а выраженность маниакальной и депрессивной симптоматики на протяжении исследования не менялась.

Оценка динамики показателей глобального функционирования пациентов проводилась с помощью шкалы GAF (СО-анализ). Средний балл по GAF к концу исследования в группе ТПМ улучшился на 7,5 % (с 73,7± 12,4 до 79,7±8,5, р<0,05), в группе ВН — на 7,1 % (с 74,5+7,1 до 79,8±5,7, р<0,05), а в группе ЛАМ -на 6,62 % (от 74,0± 12,0 до 78,9±9,9, р<0,01). На 52-й неделе терапии статистические различия между группами отсутствовали (табл. 5, рис. 6).

Оценка качества жизни, проводимая с помощью короткой версии опросника ВОЗ (WHOQOL-BREF), показала улучшение показателей качества жизни, достигшее статистической значимости по сравнению с фоном только в группе ТПМ (р=0,03). Однако наибольший процент улучшения наблюдался в группе ЛАМ — 8,9%, затем в группе ВН — 6,5%, а наименьший процент улучшения — 5,8% в группе ТПМ (табл. 6).