В статье освещены важнейшие аспекты, диагностики, коррекции и профилактики нейроэндокринных дисфункций (НЭД) у больных шизофренией при нейролептической терапии. Большое внимание уделено анализу различных факторов риска развития НЭД и рассмотрены проблемы их диатостики. Даны практические рекомендации по коррекционным мероприятиям с целью минимизации НЭД, а также алгоритмы ведения больных шизофренией с наличием НЭД.
На современном этапе развития психофармакотерапии (ПФТ) разработке проблемы адекватных методов профилактики, диагностики и коррекции нейроэндокринных дисфункций (НЭД) у больных шизофренией, развивающихся в процессе проведения нейролептической терапии уделяется все больше внимания (Casey D. Е., 1997; Perkins D. О., 2003; Cavallaro R., Cocchi Е, Angelone S.M. et al., 2004; Горобец Л. H., 2007; Мазо Г. Э., 2008; Madhusoodanan S., Parida S., Jimenez С., 2010). Интерес к данной проблеме объясняется рядом причин, к которым относятся:

• возрастающая представленность антипсихотических препаратов нового поколения в психиатрической практике;
• значительный удельный вес НЭД в спектре побочных эффектов нейролептической терапии у больных шизофренией;
• наличие клинических проявлений НЭД и биохимического дисбаланса у больных до начала и в процессе психофармакотерапии;
• ухудшение социального функционирования и качества жизни больных шизофренией;
• нарушение комплайентности;
• риск развития тяжелых соматических осложнений у больных с сопутствующей эндокринной патологией;
• необходимость разработки стандартов диагностики и терапии НЭД.

В последние годы отмечен значительный рост представленности атипичных антипсихотиков (АА) в психиатрической практике, к которым относятся рисперидон (рисполепт), амисульприд (солиан), кветиапин (сероквель), оланзапин (зипрекса), клозапин (лепонекс), зипрасидон (зелдокс), сертиндол (сердолект), арипипразол (абилифай), палиперидон (инвега). АА позиционируются в настоящее время как препараты первого выбора для лечения шизофрении. В большинстве контролируемых рандомизированных клинических исследований убедительно доказана эффективность АА в отношении продуктивной симптоматики (сравнимая с традиционными нейролептиками), а также негативных и когнитивных нарушений. Кроме того, продемонстрирован значительный приоритет АА в отношении низкого риска развития экстрапирамидных побочных эффектов (Мосолов С. Н., 2002). Вместе с тем, как следует из ряда литературных данных, а также результатов собственных исследований, терапия отдельными представителями АА приводит к развитию НЭД значительно чаще, по сравнению с традиционными нейролептическими препаратами (Мосолов С. Н., 2002; Kinon, В. J. et al., 2003; Горобец Л. Н., 2007; Citrome L., 2008).

Рассматривая эпидемиологические аспекты НЭД у больных шизофренией, необходимо определить современную трактовку указанной дефиниции. НЭД у больных шизофренией в процессе терапии нейролептическими препаратами можно определить как дисбаланс функционального состояния желез внутренней секреции, обусловленный патогенетическими механизмами самого заболевания, факторов «почвы» и побочных эндокринных эффектов препаратов (Белкин А. И., Лакуста В. Н., 1983; Таллер М. Б., 1986; Горобец Л. Н., 2007). Это положение подтверждается тем обстоятельством, что первые упоминания о наличии НЭД у больных шизофренией относятся к концу XIX — началу XX столетий, задолго до внедрения нейролептических препаратов в психиатрическую практику. Отечественные и зарубежные психиатры отмечали, что при эндогенных психозах довольно часто встречаются такие эндокринные расстройства, как «тучность», дефицит веса, гирсутизм, вирилизм, нарушения менструального цикла (НМЦ), различные сексуальные дисфункции и др. (Жислин С. Г., 1962; Белкин А. И., Лакуста В. Н., 1983; Горобец Л. Н., 2007). Кроме того, современные эндокринологические исследования больных первым эпизодом шизофрении, выявили у них в ряде случаев наличие НЭД, что может также служить подтверждением наличия неблагоприятной эндокринной почвы или влияния психопатологического процесса на эндокринные показатели у указанных больных (Halbreich U., Kahn L. S., 2003; Rao M. L., Kolsch H., 2003; Segal M, Avital A., Rojas M. et al., 2004). По данным Полищука И. A. (1963) и Сканави Е. Е. (1964), частота встречаемости НЭД у больных шизофренией в дофармакологическую эру составляла от 11 до 50% [цит. по 5].

С середины 50-х годов XX столетия, т. е. с началом применения нейролептических препаратов, результаты эпидемиологических исследований, касающиеся частоты встречаемости НЭД составили от 3 до 100% (Таллер М. Б., 1986; Casey D. Е., 1997; Allison D.B., Fontaine К. R. et al., 1999; McEvoyJ. R, Meyer J. M., Goff D. C. et al., 2005; Perkins D.O., 2003). Причины такого значительного разброса данных можно объяснить разнородностью и выборочным характером исследуемого клинического материала; недостаточностью изучаемых выборок; отсутствием учета ряда факторов, таких как гендерный, возрастной, антропометрический, временной, фармакогенный и др.; игнорированием требований к популяционным и эпидемиологическим исследованиям; избирательностью изучаемых параметров НЭД (учет отдельных клинических симптомов или биохимических показателей) и т. д. Проведенные в 2005-07 гг. в отделении психиатрической эндокринологии ФГБУ «МНИИП» Минздравсоцразвития России популяционное и эпидемиологическое исследования показали, что частота встречаемости НЭД у больных в процессе длительной (18 мес.) терапии в целом составляет 56,4-61,8% соответственно (Горобец Л. Н., 2007). Данные эпидемиологических исследований, касающиеся наиболее часто встречаемых симптомов и синдромов НЭД, представлены в таблице 1.

Особое внимание к проблеме минимизации развития НЭД на современном этапе связано с новой парадигмой терапии психически больных. Она состоит в том, что перед психиатрами поставлены задачи не только купирования психопатологических проявлений у больных шизофренией и правильной тактики проведения длительной противорецидивной терапии, но и обеспечения высокого уровня социальной адаптации и функционирования больных, улучшения качества их жизни, а также соблюдения приверженности терапии с учетом соматического здоровья пациента.

Не вызывает сомнения тот факт, что наличие НЭД приводит к ухудшению социального функционирования, снижению социальной активности и дополнительной (помимо основного заболевания) стигматизации больных в отношении НЭД, снижению их самооценки. Это касается, в первую очередь, таких проявлений, как ожирение, НМЦ и сексуальные дисфункции (Blin, О., Micallef, J., 2001; Горобец Л.Н., 2007; Мазо Г.Э., 2008). Кроме того развитие эндокринных дисфункций ведет к повышению экономических затрат как самого больного, так и учреждений здравоохранения на проведение дополнительных обследований, приобретения препаратов для коррекции НЭД, выполнения диетических и оздоровительных программ (Горобец Л. Н., 2007).

В свете рассматриваемой тематики, заслуживает внимание и проблема нонкомплаенса больных, поскольку в значительном проценте случаев, несоблюдение режима терапии вплоть до полного отказа от нее связано с формированием НЭД. Так, по данным опроса среди 4000 психиатров из 35 стран Европы, Ближнего Востока и Африки, причиной отказа или несоблюдения плана лечения в 22-24% случаев являются нежелательные побочные явления (Marinis Т. D., Saleem Р.Т., Glue Р. et al., 2007; Морозов П. В., 2010). В России эти показатели составили 18% (Морозов П. В., 2010). Наличие НЭД (увеличение массы тела, сексуальные дисфункции и др.) может являться причиной прерывания терапии в 3,6-10,5% случаев (Мосолов C. Н., 2002;McEvoyJ. P., Meyer J.P M.,Goff.D.C. et al.,2О05; FleischhackerW-.W.,Hofen А.;Hummer М.,2О08) По данным нсследования, фокус-группы.( Аведисова А. С.,Ястребов Д.В.с соавт.,2009,) основными мотивами (2место) отказа больных) от терапии нейролептиками, по мнению психиатров, являются побочные эффекты (увеличение массы тела и НМЦ).

Приведенные данные со всей очевидностью демонстрируют значимость разработки стандартов диагностики и терапии НЭД у больных шизофренией и внедрение их в психиатрическую практику.

Основные принципы диагностики, коррекции и профилактики НЭД

Общеизвестно, что при выборе терапевтической тактики, психиатры, в большинстве случаев, опираются лишь на особенности клиники и течения шизофрениию Вместе с тем, при назначении антипсихотической терапий (как атипичными, так и традиционными нейролептикамй) следует учитывать и ряд других моментов. Так, несмотря на то, что в современной клинической психофармакотерапевтической практике используется большое количество высокоэффективных (в отношении продуктивиой и негативной симптоматики, а также нейрокогнитивного дефецита) антипсихотических прёпаратов, проблема эндокринных побочных эффектов остается недостаточно разработанной и довольно часто является препятствием для оптимизации терапии больных шизофренией(МосоловС.Н..,2002; Аведисова А. С., Акапкии Р.В.,2005; Горобец Л. Н., 2007; Мазо Г. Э., 2008; Nasrallah Н. А., 2007).

На основании результатов ряда мультицентровых и собственных исследований (Мосолов C.H., 2002; BaptistaT., 1999; Горобец Л. Н., 2007;Citrome L., 2008; Madhusoodanan S.,Parida S., Jimenez С., 2010) были установлены основные факторы, способствующие минимизации развития НЭД [нейролепрической гиперпролактинемии (НГП), метабоиических нарушений,(МН), и дистиреоза] при проведении антипсихотической терапии, которые должны учитываться психиатром в повседневной практике. К ним относятся: следующие:

1. Информационный фактор. До начала лечения следует объективно информировать больного или его родственников о спектре нежелательных явлений, т.е. побочных эндокринных эффектов, развивающихся при нейролептической терапии вообще и конкретным препаратом в частности, методах их профилактики, диагностики и коррекции. Важное значение имеет обучение больных доступным методам самоконтроля физического состояния (измерение массы тела, АД и др.). Необходимо рекомендовать больному сообщать о симптомах, характерных для НЭД, лечащему врачу.
2. Общие факторы риска развития НЭД. В первую очередь это касается выявления при подробном сборе анамнеза наследственности по эндокринным заболеваниям и наличия НЭД при проведении предшествующей ПФТ. Большое значение имеют биологические, генетические, нозологические, социо-демографические и средовые факторы, к которым относятся особенности печеночного метаболизма, диагностическая психиатрическая категория, длительность заболевания, сопутствующие соматические расстройства, возраст (дети, подростки, пожилые люди), гендерные различия, курение и др.
3. Фармакогенные факторы. Одними из главных факторов, влияющих на переносимость ПФТ, являются, безусловно, те, которые непосредственно связаны с назначаемыми нейролептическими препаратами: рецепторная предпочтительность препарата и связанный с ней спектр побочных эндокринных эффектов, фармакокинетика, дозозависимость, длительность терапии, полипрагмазия и др.

К настоящему времени установлено, что развитие НГП связано с блокадой D2-рецепторов в тубероинфундибулярной области ЦНС; метаболические нарушения — с блокадой различных подтипов серотониновых, а также гистаминовых рецепторов. Кроме того, имеются предположения о взаимосвязи между повышением чувствительности (β-адренергических рецепторов и дистиреозом (Мосолов С. Н., 2002; Goffin V., Binart N., Touraine P. et al., 2002; Halbreich U., Kahn L.S., 2003; O’Connor D., Gwirtsman H., Loosen P.T., 2003; Madhusoodanan S., Parida S., Jimenez C., 2010; Nasrallah H. A., 2007; ). Спектр побочных эффектов галоперидола и АА представлен в таблице 2.

Вместе с тем, нельзя не упомянуть о двух важных моментах, связанных с фармакогенным фактором. Во-первых, необходимость учета так называемой «широты терапевтического действия» препарата, под которой понимается диапазон между терапевтической дозой и дозой, вызывающей побочные эффекты вплоть до токсических. Известно, что ряд НЭД являются дозозависимыми (например, НГП, прибавка массы тела и др.). Этот факт позволяет применять снижение дозировки как один из подходов для коррекции НЭД (Мосолов С. Н., 2002; Аведисова А. С., Ахапкин Р. В., 2005; Madhusoodanan S., Parida S., Jimenez С., 2010; Newcomer J.W., Haupt D. W., 2006). И, во-вторых, большой проблемой в психиатрической практике является полипрагмазия, которая способствует формированию резистентности и, безусловно, приводит к дисбалансу эндокринной системы. В структуре НЭД у таких больных встречаются достаточно сложные симптомокомплексы, которые трудны как для диагностики, так и для коррекции.

При решении вопроса о профилактике развития НЭД при назначении нейролептических препаратов необходимо провести фоновые или скрининговые обследования пациентов, которые включают:

1. Оценку факторов риска развития НЭД
2. Антропометрические и физикальные исследования (определение типа морфоконституции, рост, вес, ИМТ, объем талии, АД, пульс)
3. Биохимические исследования (уровень пролактина, уровень глюкозы, липидный спектр)

При выявлении факторов риска, характерных для определенного симтомокомплекса НЭД после скринингового исследования, больным при равной антипсихотической эффективности препарата следует назначать нейролептик, в спектре побочных эффектов которого минимален риск развития специфических НЭД (см. табл. 2).

Современные нормативы и рекомендации с целью выявления и минимизации НЭД у пациентов, получающих антипсихотическую терапию, включают диагностический мониторинг: как фоновый скрининг, так и динамические исследования, снижение дозировки препарата, замену препарата или проведение коррекционных мероприятий (Мосолов С. Н., 2002; Perkins D. О., 2003; Stroup T.S., Lieberman J. A., McEvoyJ.P. et al., 2006 Marinis T. D., Saleem P.T., Glue P. et al., 2007; Горобец Л.Н., 2007; Citrome L., 2008; Madhusoodanan S., Parida S., Jimenez C., 2010).

Далее рассмотрим частные вопросы обсуждаемой проблемы, касающиеся 3 основных симптомокомплексов НЭД: синдрома НГП, метаболических нарушений и дистиреоза.