Статья основана на результатах многолетних исследований больных шизофренией с интолерантностью к психофармакотерапи, проводимых в отделении терапии психических заболеваний Московского НИИ психиатрии. В ней дана классификация различных видов лекарственной непереносимости, встречающихся у больных шизофренией, представлены факторы, способствующие ее развитию, даны профили соматовегетативных и неврологических побочных эффектов классических и атипичных антипсихотиков, разработаны принципы лечения больных с применением современных методов психофармакотерапии и нелекарственных методов лечения.

Несмотря на успехи психофармакотерапии достигнутые в последние годы и появление большого числа новых антипсихотиков, проблема лечения больных шизофренией еще далека от решения. Так, по данным большинства исследований, до 30% больных по тем или иным причинам остаются резистентными к терапии традиционными и атипичными антипсихотиками, а у большинства больных в течение первых 12 недель лечения не удается добиться редукции продуктивной симптоматики по шкале BPRS (шкала краткой оценки психического состояния) более чем на 50%. Анализ причин, приводящих к формированию терапевтической резистентности у больных шизофренией, показал, что в ее формировании могут принимать участие как клинические, так и терапевтические факторы (Недува А. А.,1986).

Особую группу составляют больные с так называемой «отрицательной» резистентностью, у которых терапевтического эффекта нельзя добиться из-за повышенной чувствительности или интолерантности (непереносимости) к антипсихотической терапии. При этом применение адекватных доз антипсихотиков, позволяющих достичь терапевтического эффекта, невозможно из-за развития выраженных побочных явлений. По нашим данным, нейролептическая интолерантность встречается у 12% больных шизофренией, находящихся на стационарном лечении.

Известно, что все фармакологические средства обладают основным действием и побочными эффектами. Под основным действием лекарственного средства понимается желательное терапевтическое действие препарата, ради которого он назначается. Для антипсихотиков основным действием является их психотропная активность (общее и избирательное антипсихотическое действие). Как правило, основное действие лекарственного средства при его применении в рекомендуемых терапевтических дозировках по силе значительно превышает его побочные эффекты. В случае интолерантности к психофармакотерапии выраженность побочных эффектов превышает по силе основное действие препарата, в результате чего добиться желаемого терапевтического эффекта не представляется возможным.

В одних случаях, возникающие в процессе психофармакотерапии побочные эффекты выражены незначительно и быстро исчезают после уменьшения дозы принимаемых препаратов, в других — более стойки и продолжительны, в-третьих — сопровождаются развитием опасных для жизни больных состояний, протекающих с тяжелыми соматическими расстройствами.

В современной клинической фармакологии принято различать понятия побочный эффект и осложнение (Малин Д. И., 2000).

Побочными эффектами обычно называются расстройства, связанные с прямым фармакологическим действием препаратов (адренолитическое, антихолинергическое, гипотензивное, каталептогенное и др.). Развитие побочных эффектов психотропных средств связано с их вмешательством в нейромедиаторный обмен, блокадой синаптической передачи, нарушающей нейротрансмиссию, и отражает общие биологические закономерности действия препаратов.

В таблице 1 представлена зависимость побочных эффектов от фармакодинамических характеристик антипсихотиков.

При этом развитие побочных эффектов существенно зависит от химической структуры препаратов. Как видно из представленных в таблице 2 данных, алифатические и ряд пиперидиновых производных фенотиазина (за исключением пипотиазина) обладают слабой экстрапирамидной активностью, но выраженными вегетативными (адрено- и холинолитическими) побочными эффектами. В противоположность им высокопотентные антипсихотики — пиперазиновые производные фенотиазина, и бутирофенона обладают выраженным экстрапирамидным действием, но слабой адрено — и холинолитической активностью (Мосолов С. Н., 1995).

Осложнения, в отличие от быстро проходящих побочных эффектов, характеризуются включением новых патогенетических звеньев развития патологического процесса и собственными законами течения. Они представляют серьезную опасность для жизни больных и требуют проведения интенсивной терапии. К числу наиболее серьезных осложнений антипсихотической терапии относятся злокачественный нейролептический синдром, психофармакологический делирий, поздние дискинезии, тяжелые токсико-аллергические реакции.

Появившиеся в последние годы атипичные антипсихотики во многом лишены недостатков традиционных нейролептиков, так как практически не вызывают экстрапирамидных побочных эффектов. Это в первую очередь связано со спектром нейромедиаторной активности данной группы препаратов и большей избирательностью их фармакологического действия. Так, атипичные антипсихотики в меньшей степени блокируют дофаминовые рецепторы в нигростриальной системе среднего мозга, а потому реже вызывают развитие экстрапирамидных побочных эффектов. Эти препараты при примерно одинаковом глобальном антипсихотическом действии существенно различаются по спектру вызываемых ими побочных эффектов (табл. 3).

Как видно из представленных в таблице данных, способность атипичных антипсихотиков вызывать развитие экстрапирамидных побочных эффектов убывает в следующем ряду: рисперидон > оланзапин > амисульприд = зипрасидон = сертиндол = арипипразол = кветиапин > клозапин.

Способность препаратов вызывать соматовегетативные (адрено- и холинолитичекские) побочные эффекты уменьшается в следующем ряду: клозапин > оланзапин > рисперидон > сертиндол > кветиапин > амисульприд = арипипразол > зипрасидон.

Одним из неблагоприятных сторон действия атипичных антипсихотиков является их способность приводить к существенному увеличению массы тела, что, в первую очередь, связано с блокадой дофаминовых рецепторов в тубероинфундибулярной зоне гипоталамуса.

Способность атипичных антипсихотиков приводить к увеличению массы тела убывает в следующем ряду: клозапин > оланзапин > рисперидон > кветиапин = амисульприд = сердолект = арипипра-зол > зипрасидон.

Сравнительное исследование эффективности и переносимости длительного применения галоперидола, рисперидона, кветиапина и оланзапина, проведенное в отделе терапии психических заболеваний у больных с впервые выявленной шизофренией, показало, что прибавка массы тела происходит в первые 3 месяца терапии, а затем стабилизируется на достигнутом уровне. При этом при лечении гало-перидолом прибавка веса составила 2,5 кг, рисперидоном — 5 кг, оланзапином — 7 кг и кветиапином — 1 кг (Четвертных И. И., 2007).

Указанные особенности спектра побочных эффектов традиционных и атипичных антипсихотиков дают подход к оптимизации психофармакотерапии шизофренией. Они позволяют обеспечить дифференцированный выбор препарата для каждого конкретного больного не только в зависимости от характера психопатологических расстройств и особенностей течения заболевания, но и с учетом его конституциональных особенностей, соматического состояния наличия церебральной органической недостаточности и других факторов.

На сегодняшний день алгоритм выбора антипсихотика при лечении шизофрении включает в себя четыре основных критерия: клиническую эффективность, безопасность, индивидуальную переносимость и доступность.

Анализ контингента психически больных, находившихся на лечении в клинике отдела терапии психических заболеваний Московского НИИ психиатрии МЗ РФ, показал, что интолерантность к психофармакотерапии может проявляться следующим образом:

1. в виде побочных эффектов со стороны психической сферы (эффект гиперседации или наоборот обострение симптоматики и появление бессонницы, инверсия аффекта, спутанность сознания, психофармакологический делирий и др.).
2. в виде неврологических побочных эффектов (паркинсонизм, акатизия, дискинезии, тремор, миорелаксация, атаксия, эпилептиформные проявления), их достаточной выраженности и устойчивости к корригирующей терапии.
3. в виде соматических побочных эффектов (адрено- и холинолитические побочные эффекты, обменно-эндокринные нарушения, токсико-аллергические реакции и др.).

Вместе с тем, выделенные различные формы проявления интолерантности являются условными, так как в клинической практике чаще приходится иметь дело со смешанными проявлениями. Так, например, при злокачественном нейролептическом синдроме отмечается сочетание выраженных неврологических и соматовегетативных расстройств с нарушением сознания. Течение психофармакологического делирия сопровождается выраженными вегетативными нарушениями. При повышенной чувствительности к транквилизаторам одновременно с повышенной сонливостью отмечается атаксия со снижением мышечного тонуса.

Проведенный нами анализ показал, что на переносимость психотропных средств оказывает влияние большое количество различных факторов (табл. 4). Все они могут быть разделены на две группы:

1. эндогенные факторы — связаны с возрастом, общим физическим состоянием, его конституциональными и личностными особенностями;
2. экзогенные факторы — обусловлены внешним по отношению к больному воздействием (интоксикации, употребление психоактивных веществ, взаимодействие с другими препаратами, голодание и дегидратация, повышенная температура и влажность окружающей среды и др.).

Переносимость психотропных средств может зависеть и от клинических проявлений психического заболевания его формы и нозологии. Известно, что больные грубопрогредиентной «ядерной» шизофренией хорошо переносят высокие дозы нейролептиков по сравнению с больными шизоаффективным и биполярным расстройством. Чувствительность к психотропным препаратам может меняться и в зависимости от остроты симптоматики. Больные шизофренией с острыми психотическими состояниями, как правило, достаточно хорошо переносят высокие дозы нейролептиков, в то время как в ремиссии эти же дозы препаратов приводят к развитию побочных эффектов. Чувствительность к психотропным средствам может даже зависеть от типа личности. У лиц с тревожно-мнительными чертами характера чаще наблюдается снижение уровня метаболизма, а значит и более низкая толерантность к психофармакотерапии.

Существенную роль в развитии интолерантности к психофармакотерапии играет органическая мозговая недостаточность, аллергическая предрасположенность, сопутствующие и перенесенные соматические заболевания и др. Экзогенные вредности, перенесенные в анте-, пери- и постнатальных периодах онтогенеза, формируют особый вариант мозговой реактивности — «почву» (по С. Г. Жислину 1965) [1], которая при определенных условиях, в частности, при возникновении эндогенного процесса, лекарственной перегрузке, при интенсивной нейролептической терапии и.т.п., приводит к декомпенсации.

Примечание: (Знаком (+) обозначена примерная выраженность эффекта при применении препарата в среднетерапевтических дозах; знаком (-) отсутствие эффекта).

Θ — отсутствуют

• (+) — отдельные случаи (нет разницы с плацебо)
• + — очень редкие (менее 1%)
• ++ — редкие (менее 10%)
• +++ — частые (более 10%)
• ? — данные отсутствуют
• * — увеличение веса тела в течение 6-10 недель:
• + = незначительное (0-1,5 кг),
• ++ = среднее (1,5-3 кг),
• +++ = сильное (более 3 кг).

В зависимости от степени патогенного воздействия все экзогенно органические вредности могут быть разделены на три группы:

1. безусловно мозговые вредности;
2. условные мозговые вредности;
3. внемозговые вредности (Нисс А. И., Трубкович М.Я., Сеид-Рзаев С. М., 1988).

Под безусловно мозговыми вредностями понимаются такие заболевания, которые оказывают несомненное патогенное влияние непосредственно не головной мозг (черепно-мозговая травма, тяжелая патология родов и беременности у матери, менингоэнцефалит, арахноидит и. т. п.)

Под условными мозговыми вредностями понимаются заболевания, о воздействии на мозг которых можно говорить лишь гипотетически (пороки сердца, ревматизм, гипертоническая болезнь без явлений выраженного церебрального атеросклероза и др.)

Наконец, к внемозговым вредностям относят такие заболевания, которые никак не влияют на структурно-функциональные особенности мозга (ветряная оспа, краснуха, паротит, пневмония, и т. д), но которые в той или иной степени отражаются на реактивности больных и могут оказывать влияние на переносимость антипсихотической терапии.

Патологически измененная «почва» образуется путем сочетания безусловно-патогенных (церебрально-органических) и условнопатогенных (сомато-органических) вредностей, особенно перенесенных в перинатальном и раннем постнатальном периодах онтогенеза. Она является одной из форм состояния «патоса», сформированного с участием компенсаторных механизмов и проявляющейся измененной реактивностью. Последняя обуславливает атипичность клинико-психопатологических проявлений при шизофрении и реакций на терапию. При наличии резидуальной органической недостаточности интолерантность к психофармакотерапии встречается а 2-2,5 раза чаще, чем в неосложненых случаях. При этом достоверно учащаются все виды экстрапирамидных нарушений, включая и риск развития злокачественного нейролептического синдрома, вазо-вегетативные расстройства, эпилептиформные пароксизмы, экстрапирамидно-психотические обострения, фармакологический делирий.

Помимо органически измененной «почвы», у некоторых больных интолерантность к терапии может быть обусловлена генетически детерминированной невосприимчивостью к той или иной группе психотропных средств, связанной с низкой метаболизирующей активностью цитохромов Р 450, участвующих в биотрансоформации большинства психотропных препаратов. Чувствительность к одному препарату может существенно меняться под влиянием другого в результате лекарственного взаимодействия психотропных средств на уровне метаболизма или рецепторных взаимоотношений — суммация или потенцирование эффекта.

Возраст является одним из важных факторов, влияющих на переносимость психофармакотерапии. Хорошо известно, что у больных пожилого возраста побочные эффекты и осложнения возникают значительно чаще, развиваются быстрее при более низких дозировках, чем у больных молодого и зрелого возраста. У лиц пожилого возраста происходит снижение биотрансформации лекарственных препаратов в печени, нарушается их выделение почками и распределение препаратов в организме вследствие уменьшения мышечной ткани и подкожной жировой клетчатки, а так же повышается чувствительность ЦНС к действию большинства психотропных средств из-за церебрального атеросклероза.

Современные подходы к лечению больных шизофренией с интолерантностью к антипсихотической терапии должны строиться на комплексной основе с учетом типологии выделенных состояний и факторов, способствующих их развитию (факторов риска), а также разработки эффективных методов коррекции возникающих побочных эффектов и осложнений.

Все применяемые на сегодняшний день методы лечения больных шизофренией с интолерантностью к психофармакотерапии по характеру и направленности действия можно разделить на следующие группы:

1. методы оптимизации психофармакотерапии (подбор препаратов с учетом спектра их психотропной активности и характера побочных эффектов, использование индивидуально переносимых дозировок, применение препаратов нового поколения с минимально выраженными побочными эффектами — атипичные антипсихотики, назначение патогенетической терапии — препаратов нейрометаболического действия, ангиопротекторов и антиоксидантов, дегидратационных средств;
2. электросудорожная терапия;
3. нелекарственные методы лечения, оказывающие воздействие на общую и специфическую иммунологическую реактивность организма и нормализующие гомеостаз: (гемосорбция, плазмаферез, лазерное облучение крови, гипербарическая оксигенация и адаптация к периодической гипоксии и др.).

Дифференцированное использование перечисленных выше терапевтических подходов позволяет проводить успешное лечение и добиваться высокого результата у больных шизофренией с интолерантностью к психофармакотерапии.