В статье представлены данные по клинике, диагностике и лечению тяжелых осложнений психофармакотерапии, возникающих в процессе лечения больных шизофренией, к которым относятся злокачественный нейролептический синдром, серотониновый синдром, тяжелые токсико аллергические реакции и психофармакологический делирий. Даны критерии дифференциальной диагностики этих состояний и принципы дифференцированной терапии. В основу работы были положены результаты многолетних исследований, проводимых в отделе терапии психических заболеваний Московского НИИ психиатрии по изучению неотложных состояний у больных шизофренией.

Тяжелые осложнения психофармакотерапии включают в себя разнообразные неврологические, соматические и психические расстройства, возникающие в процессе лечения психотропными препаратами. В клинической психофармакологии принято различать понятие побочный эффект и осложнение. Побочными эффектами называются расстройства, связанные с прямым фармакологическим действием препарата (адренолитическое, антихолинергическое, каталептогенное и др.). (Авруцкий Г. Я., Недува А.А., 1988). В отличие от быстропроходящих побочных эффектов осложнения характеризуются включением новых патогенетических звеньев развития патологического процесса, собственными законами течения, представляют серьезную опасность для жизни и требуют проведения неотложной терапии. Выделяют побочные эффекты и осложнения со стороны неврологической, соматической и психической сферы.

Развитие побочных действий и осложнений психофармакотерапии связано с фармакологической активностью психотропных препаратов, их вмешательством в нейромедиаторный обмен, блокадой синаптической передачи, нарушающей нейротрансмиссию. Блокада нейролептиками дофаминовых D2 рецепторов в подкорковых структурах мозга (черная субстанция, полосатое тело, бугорная, межлимбическая и мезокортикальная области) приводит к развитию экстрапирамидной симптоматики и злокачественному нейролептическому синдрому. С адренолитическим действием нейролептиков и некоторых антидепрессантов связано развитие гипотонии и коллаптоидных состояний, а с холинолитической активностью — делириозных расстройств и спутанности сознания. Развитие серотонинового синдрома, возникающего при несоблюдении принципов терапии серотонинергическими антидепрессантами, обусловлено серотониновой гиперактивностью.

На развитие побочных эффектов психофармакотерапии большое влияние оказывают такие факторы как индивидуальная чувствительность и особенности метаболизма, возраст больных, наличие резидуальной церебральной органической недостаточности, текущие соматические и неврологические заболевания.

К тяжелым осложнениям психофармакотерапии, требующим применения интенсивной терапии относятся злокачественный нейролептический синдром, серотониновый синдром, тяжелые токсико-аллергические реакции и психофармакологический делирий.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), впервые описанный J. Delay, Р. Deniker в 1961 году, является редким, но крайне опасным осложнением нейролептической терапии, протекающим с развитием центральной гипертермии, мышечным гипертонусом, нарушением сознания и основных параметров гомеостаза и функции жизненно важных органов (Delay J. Deniker Р., 1968;. LevensonJ. L., 1985; Keck P. E., Pope H.G., Mc.Elroy S.V., 1991).

Частота развития ЗНС, по данным различных публикаций, составляет от 0,02 до 3.5 % от всех больных, госпитализируемых в психиатрический стационар, независимо от нозологии, а летальность -от 10 до 38%. (.Малин Д.И„ Костицын Н.В, 1996; Цыганков Б. Д., 1997; LevensonJ. L., 1985). ЗНС развивается, как правило, при проведении нейролептической терапии у больных шизофренией или шизоаффективным расстройством. Развитие ЗНС может отмечаться при назначении различных нейролептиков, вне зависимости от их дозировок, чаще при назначении традиционных нейролептиков с выраженной экстрапирамидной активностью. Однако описаны случаи развития ЗНС и при лечении атипичными антипсихотиками. В более чем в одной трети случаев возникновение ЗНС можно связать с быстрым наращиванием доз препаратов или добавлением новых препаратов с более мощным антипсихотическим действием. ЗНС может развиваться после резкого прекращения нейролептической терапии. Факторами риска развития ЗНС является наличие у больных резидуальной церебральной органической недостаточности. Предполагается, что физическое истощение и дегидратация могут приводить к повышению чувствительности к нейролептикам и способствовать развитию ЗНС (Keck Р.Е., Pope H.G., Mc.Elroy S.V., 1991).

Этиология и патогенез ЗНС остаются до настоящего времени неизученными. Большинство исследователей объясняют развитие ЗНС блокадой дофаминовых рецепторов в базальных ганглиях и гипоталамусе, а не прямым токсическим действием нейролептиков (LevensonJ.L., 1985). Предполагается, что в патогенезе ЗНС важную роль играют иммунологические нарушения и повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, приводящие к нейросенсибилизации организма с последующим аутоиммунным поражением ЦНС и висцеральных органов. Возникающие на определенном этапе течения ЗНС нарушения гомеостаза и, в первую очередь, водно-электролитного баланса являются одной из основных причин развития тяжелых нарушений гемодинамики, глубоких расстройств сознания и летального исхода (Цыганков Б. Д., 1997).

Основные клинические признаки ЗНС включают в себя следующие симптомы:

• гипертермию (гипертермия центрального генеза с повышением температуры от субфебрильных до фебрильных цифр, с неправильным характером температурной кривой в течение суток, не снижающаяся при назначении жаропонижающих противовоспалительных средств — анальгина, парацетамола);
• кататоническую симптоматику (кататонический ступор с мутизмом, активным негативизмом, явлениями каталепсии);
• мышечную ригидность с пластическим повышением мышечного тонуса;
• нарушение сознания — онейроид, сменяющийся по мере утяжеления состояния больных аменцией, оглушением сопором и комой.;
• тахикардию;
• нестабильность артериального давления (повышение систолического давления на начальных этапах заболевания и его снижение вплоть до коллапса при утяжелении состояния);
• гипергидроз (повышенное потоотделение в сочетании с бледностью кожных покровов);
• дисфагию (нарушение глотания из-за ригидности шейных и жевательных мышц).

Течение ЗНС сопровождается дегидратацией со снижением объема циркулирующей крови и гипокалиемией. Изменения в лабораторных показателях характеризуются умеренным лейкоцитозом без палочкоядерного сдвига, ускорением СОЭ, лимфопенией, повышением активности тканевых ферментов — аланиновой и аспарагиновой трансаминаз, креатинфосфокиназы.

Для легкого варианта течения ЗНС характерны следующие признаки: подъем температуры до субфебрильных цифр, умеренные сомато-вегетативные нарушения (тахикардия до 100 уд. в мин., колебание артериального давления в пределах 150/90-110/70 мм рт. ст.), и сдвиги в лабораторных показателях (повышение СОЭ до 18-30 мм в час, нормальное или несколько пониженное количество лимфоцитов от 15 до 19 %). Отсутствуют нарушения гомеостаза и гемодинамические сдвиги. Психопатологическая картина определяется аффективно-бредовыми или онейроидно-кататоническими расстройствами.

Для течения ЗНС средней тяжести характерно повышение температуры тела до фебрильных цифр (38°-39 °С), выраженные соматовегетативные нарушения (одышка с тахикардией до 120 уд. в мин.), существенные сдвиги в лабораторных показателях (повышение СОЭ до 35-50 мм в час, лейкоцитоз до 10х109/л, снижение количества лимфоцитов до 10-15 %). Отмечаются умеренно выраженная гиповолемия и гипокалиемия, повышение уровня трансаминаз и креатинфосфокиназы в плазме крови. Психопатологическая картина определяется расстройствами сознания онейроидного и аментивно-подобного уровня. Кататоническая симптоматика представлена ступором с негативизмом или оцепенением, с появлением в вечернее время эпизодов возбуждения с импульсивностью, речевыми и двигательными стереотипиями.

При тяжелом течении ЗНС на фоне гипертермии, которая может достигать гиперпиректических цифр, происходит усиление сомато-вегтативных нарушений (тахикардия достигает 120-140 уд. в мин, одышка до 30 дыханий в мин), нарастают водно-электролитные нарушения, усиливаются гемодинамические расстройства, максимальные сдвиги обнаруживаются в лабораторных показателях (повышение СОЭ до 40-70 мм в час, лейкоцитоз до 12х109/л, понижение количества лимфоцитов до 3-10 %, значительное повышение уровня аланиновой и аспарагиновой трансаминаз, креатинфосфокиназы в плазме крови). Помрачение сознания может достигать аментивного, сопорозного и коматозного уровней. Ступор с оцепенением и негативизмом сменяется нецеленаправленным, ограниченным пределами постели, хаотическим возбуждением или вялым ступором с понижением мышечного тонуса, а в крайне тяжелых случаях — полной обездвиженностью с арефлексией.

В 40 % случаев течение ЗНС осложняется пневмонией. Для развития пневмонии при ЗНС имеется ряд предрасполагающих факторов:

1. неподвижное положение больных;
2. нарушение экскурсии грудной клетки;
3. дисфагия;
4. снижение иммунитета.

В 25 % случаев течение ЗНС может осложниться инфекцией мочевыделительной системы (уретритом, циститом, пиелонефритом). Среди других осложнений наблюдаются сердечные аритмии, явления отека легких и мозга, сепсис, тромбогеморрагический синдром.

Прогностически неблагоприятным является развитие буллезного дерматита, характеризующегося появлением пузырей различной величины в местах, подвергающихся давлению — пояснично-крестцовая область, на пятках и локтях. Пузыри, наполненные серозногемморагическим содержимым, быстро лопаются и на их месте образуются пролежни с участком некроза, которые быстро подвергаются нагноению и могут приводить к развитию сепсиса. Появление буллезного дерматита сопровождается резким ухудшением состояния больных с нарастанием гипертермии. Буллы могут появляться с первых дней развития ЗНС или присоединяться через несколько дней после начала его развития, особенно в тех случаях, когда больным продолжает проводиться нейролептическая терапия. Вероятность появления такого осложнения составляет 10-15%.

Диагностика ЗНС основывается на выявлении основных симптомов: центральной гипертермии, кататонической симптоматики с развитием ступора и мышечной ригидности, нарушения сознания, характерных изменений лабораторных показателей.

Для исключения острых инфекционно-воспалительных и неврологических заболеваний все больные должны подвергаться тщательному динамическому соматическому, неврологическому, лабораторному и инструментальному обследованию. С целью объективизации диагностики, помимо общего и биохимического анализов крови, анализа мочи, особенно в спорных случаях, необходимо проводить исследования спинномозговой жидкости, осуществлять посев крови на стерильность. Для исключения инфекционных и воспалительных респираторных заболеваний, которые могли бы являться причиной лихорадки необходимо проводить рентгенографию грудной клетки. Для исключения объемного поражения ЦНС необходимо проведение электроэнцефалографического и М-ЭХО-исследования, магнитно-резонансной и компьютерной томографии головного мозга.

ЗНС нужно дифференцировать с заболеваниями, протекающими с лихорадкой и схожими клиническими симптомами. Дифференциальную диагностику ЗНС следует проводить с лихорадочными состояниями, возникающими у больных шизофренией в результате развития инфекционно- воспалительных заболеваний (пневмонии, бронхита, циститов, аденовирусной инфекции и др.). На инфекционно-воспалительный генез лихорадочной реакции могут указывать специфические воспалительные изменения формулы крови (лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом) изменения на рентгенограмме грудной клетки, положительный тест при посеве крови на стерильность, быстрая нормализация состояния при проведении антибактериальной терапии. Течение инфекционно-воспалительных заболеваний не сопровождается развитием мышечной ригидности и кататоническим ступором.

ЗНС необходимо дифференцировать с неврологическими заболеваниями (объемные поражения ЦНС, ишемический и геморрагический инсульт, вирусный энцефалит, инфекционный менингит). В отличие от ЗНС при неврологических заболеваниях имеет место выраженная очаговая неврологическая симптоматика, а также преобладание общемозговых симптомов (сомнолентости, оглушения, делирия, сопора или комы), а не онейроида и кататонических расстройств. Кроме того, при ЗНС не обнаруживаются изменения в спинномозговой жидкости (за исключением незначительного повышения концентрации белка) и специфических изменений при М-ЭХО-исследовании и на компьютерной томографии головного мозга.

Кроме того ЗНС необходимо дифференцировать с другими осложнениями психофармакотерапии: серотониновым синдромом и психофармакологическим делирием. Наиболее сложной является дифференциальная диагностика ЗНС и гипертоксической (фебрильной) шизофрении, известной в мировой литературе как «летальная кататония».

Для фебрильных приступов шизофрении, так же как и для ЗНС характерен ряд общих признаков: сочетание тяжелых психопатологических расстройств и помрачения сознания с соматическими нарушениями, гипертермией центрального генеза, нарушениями параметров гомеостаза, изменениями формулы крови (лейкоцитозом, ускорением СОЭ, лимфопенией). Установлено, что фебрильный характер могут приобретать острые приступы в рамках рекуррентной (шизоаффективное расстройство) или приступообразнотекущей шизофрении (Тиганов А. С., 1982; Цыганков Б. Д., 1997).

Дифференциальная диагностика ЗНС и фебрильной шизофрении имеет важное практическое значение, так как в случаях фебрильной шизофрении развитие критического состояния происходит спонтанно как результат чрезвычайно острого течения шизоаффективного приступа. При фебрильной шизофрении нейролептическая терапия является терапией выбора и назначение нейролептиков, в первую очередь, хлорпромазина (аминазина) рекомендуется рядом исследователей. ЗНС является осложнением нейролептической терапии, при его развитии необходима полная отмена нейролептиков, при этом, чем быстрее они будут отменены и назначена корригирующая терапия, тем благоприятнее прогноз. В месте с тем, до настоящего времени отсутствуют четкие критерии позволяющие провести дифференциальную диагностику ЗНС и фебрильной шизофрении. При разграничении этих состояний следует, прежде всего, обращать внимание на связь развития гипертермии и ухудшения психического состояния больных с назначением нейролептиков и появлением экстрапирамидной симптоматики. Течение заболевания до развития ЗНС в целом не отличается от закономерностей течения неосложненных форм шизоаффективного психоза и приступообразной шизофрении (Малин Д.И., Костицын Н.В., 1996). Для фебрильной шизофрении с первых дней манифестации приступа характерна крайне выраженная острота психопатологических нарушений с появлением онейроидного помрачения сознания и кататонических расстройств — ступора или кататонического возбуждения (Тиганов А. С., 1982; Цыганков Б.Д., 1997).

Лечение больных шизофренией и шизоаффективным расстройством, осложненных ЗНС, имеет ряд особенностей и существенно отличается от лечения неосложненных форм психических заболеваний, как по интенсивности терапевтического воздействия, так и по характеру проводимых терапевтических мероприятий. При этом классические методы психофармакотерапии, применяемые при лечении острых психозов, оказались неэффективными у этих больных из-за непереносимости традиционных нейролептиков и трициклических антидепрессантов.

Лечение больных ЗНС носит комплексный характер и начинается с отмены нейролептиков и назначения инфузионной терапии, направленной на коррекцию параметров гомеостаза и в первую очередь водно-электролитного баланса. Больные с диагнозом ЗНС должны немедленно переводиться в специализированные отделения реанимации и интенсивной терапии, организованные в рамках психиатрических стационаров.

Лечение больных проводится по принципам интенсивной терапии в условиях с круглосуточными капельными инфузиями в центральную и периферическую вену плазмозамещающих и электролитных растворов под контролем лабораторных показателей (гематокрита, водно-электролитного, кислотно-щелочного и биохимического состава крови), центрального венозного давления и диуреза. Нейролептическая терапия отменяется на весь фебрильный период течения заболевания.

Инфузионная терапия проводится в определенной последовательности. Одной из основных задач терапии является борьба с дегидратацией и детоксикация. Инфузионная терапия начинается с восполнения объема циркулирующей крови, улучшения ее реологических свойств и восстановления электролитного баланса с назначением плазмозамещающих растворов (повидона, среднемолекулярного декстрана), солевых растворов (хлосоля, трисоля, изотонического раствора, раствора хлорида калия, сульфата магния), 5 % раствора глюкозы. Для коррекции кислотно-щелочного состояния крови и борьбы с метаболическим ацидозом назначаются дисоль 1000 мл (сбалансированный раствор хлорида натрия — 6 частей, гидрокарбонат натрия — 4 части в 1 мл апирогенной воды) или 150-200 мл/сут 5 % бикарбоната натрия. В процессе инфузионной терапии строго учитывается объем введенной жидкости и выделенной мочи (с поправкой на потоотделение и испарение с поверхности легких, особенно выраженное при одышке). Регидратацию проводят с учетом суточной потребности человека в жидкости (2500-2800), степени обезвоженности, диуреза и способности больного пить. Количество вводимой жидкости должно быть равно суточному диурезу + 400 мл (потеря при дыхании) + 400 мл на каждый градус температуры тела выше 37 °С. Об эффективности лечения дегидратации свидетельствует снижение относительной плотности мочи и увеличение диуреза до 400-500 мл за 8 ч. Среднесуточный объем вводимой жидкости может колебаться от 3 до 5 л в сутки.

При появлении симптомов отёка мозга (сильной головной боли, тошноты, рвоты, менингеальных знаков, расстройств глазодвигательной иннервации, прежде всего смена мидриаза миозом в сочетании с вялой реакцией зрачков на свет, вестибулярных нарушений с нистагмом, судорожных припадков) назначаются диуретики (лазикс 2-4 мл 15% раствора внутримышечно, маннитол внутривенно 100-200 мл 10-15% раствора в течение 20-30 мин), гипертонические растворы глюкозы, глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон).

В качестве немедикаментозной детоксикации высоко эффективно применение методов экстракорпоральной детоксикации — плазмафереза и гемосорбции (Малин Д.И., 1997).

Существенное значение в системе интенсивных терапевтических мероприятий имеет борьба с гипертермией, на фоне которой быстро наступают угрожающие нарушения гомеостаза и отек мозга. Парентеральное введение анальгина при центральной гипертермии оказывается малоэффективным. Поэтому его введение должно сочетаться с физическими методами охлаждения — краниоцеребральной и общей гипотермией, наложением пузырей со льдом на область крупных сосудов, влажными холодными обертываниями и т. п.

Для борьбы с психомоторным возбуждением с целью седации и восстановления сна эффективным и в то же время безопасным является диазепам (реланиум) в дозе до 80 мг/сут, гексобарбитал (гексенал), тиопентал-натрия (тиопентал) до 1 г/сут и оксибутират натрия до 10 г/сут, геминеврин до 3 г/сут в/в, внутрь, флунитразепам (рогипнол) 4-8 мг в сутки в/м. Купирование психомоторного возбуждения при ЗНС проводится без назначения нейролептических препаратов.

Одним из эффективных способов лечения ЗНС является электросудорожная терапия. Применение электросудорожной терапии на начальных этапах развития ЗНС позволяет в короткие сроки добиться улучшения состояния больных с редукцией гипертермии, кататонической симптоматики и прояснением сознания. Электросудорожная терапия может проводиться после коррекции основных параметров гомеостаза и гемодинамики. Она не эффективна у больных с аментивным расстройством сознания.

Антипаркинсонические корректоры тригексифенидил (циклодол), бипериден (акинетон) оказались неэффективными. В качестве патогенетической терапии предлагается назначение специфического агониста дофаминовых рецепторов бромокриптина (парлодела) в дозе от 7,5 до 15 мг в сутки и миорелаксанта дантролена в дозе от 60 до 80 мг в сутки. Применение дантролена приводит к снижению мышечного тонуса при ЗНС и как следствие этого к уменьшению гипертермии и улучшению состояния больных.

Важная роль в терапии ЗНС отводится препаратам нейрометаболического действия (ноотропам). Применение ноотропных препаратов (ноотропила, пикамилона, кавинтона, церебролизина), обладающих способностью улучшать энергетические обменные процессы в ЦНС и повышать устойчивость мозговых тканей к патогенным воздействиям, способствует уменьшению последствий гипоксии и профилактике отека мозга.

В оказании помощи больным с ЗНС наряду с основными терапевтическими мероприятиями, направленными на поддержание функции жизненно важных органов и систем, большая роль должна отводиться уходу. Полноценный уход за больными включает полноценное питание, выполнение лечебных назначений, наблюдение за больным, предупреждение возможных осложнений и в первую очередь трофических расстройств.

При оказании экстренной помощи больным, находящимся в возбужденном состоянии, необходима мягкая фиксация, исключающая самоповреждения и дающая возможность проведения интенсивной терапии в полном объеме. В ряде случаев для проведения длительной интенсивной терапии применяется методика катетеризации подключичной вены, требующая особого ухода. Превентивные меры по предупреждению пневмонии включают в себя назначение антибиотиков широкого спектра действия и бронхолитиков, частую смену положения тела, вибрационный и баночный массаж. Важным аспектом профилактики гнойно-септических и трофических осложнений является своевременная катетеризация мочевого пузыря, что снижает возможность инфицирования трофических поражений кожи и их образование.

Полноценное питание является важной задачей в ведении больных с ЗНС. Сохранение функциональных возможностей желудочно-кишечного тракта предопределяет проведение наряду с парентеральным, более физиологичного энтерального питания высококалорийными смесями через зонд. Как показывает опыт, жизнь больных с критическими состояниями в психиатрии в значительной степени зависит от адекватности терапии и правильности ухода.

Прогноз течения ЗНС зависит от того, насколько быстро отменялась нейролептическая терапия и назначалась интенсивная инфузионная терапия, корригирующая гомеостаз. Критериями эффективности лечения являются положительная динамика лабораторных показателей с восстановлением основных параметров гомеостаза и гемодинамики, снижение гипертермии, редукция кататонической симптоматики и прояснение сознания. При своевременной отмене нейролептиков, адекватности проведения инфузионной терапии, применения методов экстракорпоральной детоксикации и ЭСТ удается в течение первых 5-7 дней добиться терапевтического эффекта у большинства больных ЗНС.

Серотониновый синдром является редким, но опасным осложнением, которое может возникать при лечении серотонинергическими антидепрессантами и кломипрамином при их сочетании между собой или с ингибиторами МАО обратимого и необратимого действия, L-триптофаном и некоторыми другими серотонинергическими препаратами.

Серотониновый синдром обусловлен гиперстимуляцией как центральных, так и периферических серотониновых рецепторов и проявляется миоклонией, диареей, спутанностью, гипоманией, ажитацией, гиперрефлексией, нарушением координации, лихорадкой, диафорезом (гипергидрозом), тремором, изменением артериального давления, тошнотой и рвотой. (Мосолов С. Н., Костюкова Е. Г., Сердитов О. В., 2002; Sternbach Н., 1991).

Начальные проявления серотонинового синдрома затрагивают, главным образом, пищеварительную и нервную системы организма. Первично возникают бурление, колики в животе, метеоризм, жидкий стул, тошнота, реже рвота и другие диспептические явления (Sternbach Н., 1991). Неврологические симптомы включают экстрапирамидную симптоматику (тремор, дизартрию, неусидчивость, мышечный гипертонус), гиперрефлексию и миоклонические подергивания, которые обычно начинаются в ступнях и распространяются по всему телу. Могут наблюдаться атактические расстройства, нарушение координационных проб. Хотя серотонинергические антидепрессанты практически не оказывают влияния на сердечно-сосудистую систему и даже способны замедлять сердечный ритм, при развитии серотонинового синдрома часто наблюдается тахикардия и повышение артериального давления.

При утяжелении состояния у многих больных развивается маниакально-подобное состояние (не путать с возможной инверсией аффекта) со скачкой идей, ускоренной смазанной речью, нарушением сна, гиперактивностью, а иногда спутанностью и симптомами дезориентировки. Финальная стадия состояния очень похожа на картину ЗНС: резко повышается температура тела, появляется профузный пот, маскообразность, сальность лица. Смерть наступает от острых сердечно-сосудистых нарушений. Такое злокачественное течение наблюдается крайне редко (описаны отдельные случаи при сочетании с ИМАО), однако характерные гастроэнтерологические и неврологические расстройства достаточно часто встречаются при сочетанной терапии серотонинергическими препаратами, а в комбинации с ИМАО, по некоторым данным, почти у половины больных.

Большинство симптомов серотонинового синдрома сходны с симптомами других тяжелых осложнений психофармакотерапии, таких состояний как ЗНС, холинолитический делирий, а также с фебрильной шизофренией и злокачественной гипертермией.

Диагностические критерии серотонинового синдрома включают в себя:

1. Сведения о включении в схему лечения серотонинергического препарата или увеличение дозировки уже принимаемого серотонинергического препарата. Должно присутствовать не менее 3 из перечисленных ниже симптомов, таких как ажитация, изменение психического статуса (спутанность, гипомания), миоклонус, гиперрефлексия, диафорез (гипергидоз), дрожь тела, тремор, диарея, нарушения координации, лихорадка (повышение температуры тела).
2. Должны быть исключены другие заболевания (инфекционные, метаболические нарушения, наркомания или синдром отмены).
3. Должно быть известно, что к моменту развития симптоматики пациенту не назначались антипсихотические препараты или не производилось увеличение дозировок уже принимаемых нейролептиков.

Лечение, серотонинового синдрома начинается с немедленного прекращения приема антидепрессантов. После отмены антидепрессантов обычно в течение 24 часов удается добиться улучшения состояния больных. Рекомендуется назначение антагонистов серотониновых рецепторов — метисергида и ципрогептадина, бета-адреноблокатора — анаприлина и миорелаксанта — дантролена. Для снижения мышечной ригидности и купирования судорог эффективным является назначение бензодиазепинов. В тяжелых случаях проводится интенсивная терапия, направленная на коррекцию основных параметров гомеостаза и поддержание функции жизненно важных органов.

Умеренно выраженные побочные эффекты, связанные с активацией периферических серотониновых рецепторов, являются дозозависимыми и обычно исчезают после снижения дозы антидепрессантов. Они могут быть уменьшены назначением антигистаминных препаратов. Ряд антигистаминных препаратов (бикарфен, астемизол) обладают антисеротониновой активностью.

Желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, диарея) могут быть устранены назначением домперидона (мотилиума), являющегося блокатором периферических дофаминовых и серотониновых рецепторов.

Профилактика «серотонинового синдрома» заключается в соблюдении определенных правил при назначении серотонинергических антидепрессантов:

1. строгое соблюдение рекомендуемых дозировок и режима приема антидепрессантов;
2. недопустимость одновременного назначения серотонинергических антидепрессантов друг с другом, а также с кломипрамином, необратимыми и обратимыми ингибиторами МАО, L-триптофаном, декстраметафаном и другими серотонинергическими препаратами;
3. назначать серотонинергические антидепрессанты можно через 2 недели после отмены ингибиторов МАО необратимого действия и через 24 часа после отмены ингибиторов МАО обратимого действия;
4. лечение ингибиторами МАО можно начинать через 2 недели после отмены серотонинергических антидепрессантов и через 5 недель после отмены флуоксетина;
5. при переходе с флуоксетина на другой серотонинергический препарат необходим интервал не менее двух недель (этот период может быть увеличен у больных пожилого возраста).

Токсикоаллергические реакции.

Психотропные средства, как и любые другие фармакологические препараты, могут вызывать аллергические реакции. Аллергические реакции развиваются y 0,1-0,5 % больных, получающих психофармакотерапию. Из нейролептиков наиболее часто аллергические реакции в виде дерматитов возникают при лечении хлорпромазином (аминазином), а из антидепрессантов при лечении мапротилином (лудиомилом). Они могут проявляться зудом, отечностью и покраснением кожи, сыпью петехиального характера, макулезно-папулезными высыпаниями, повышением температуры тела, эозинофилией. Чаще поражаются открытые части тела при контакте с солнечным светом (фотосенситивность). Дерматиты могут сопровождаться проявлением ангионевротического отека, распространяющегося на лицо, шею, руки и другие части тела (Гурович И. Я., 1971; Авруцкий Г. Я., Недува А. А., 1988;. Спивак Л. И., Райский В. А., Виленский Б. С., 1988).

Описаны аллергические реакции с буллезным дерматитом, характеризующиеся появлением пузырей величиной от горошины до грецкого ореха с серозным или серозно-гемморагическим содержимым, которые лопаются и подсыхают. Появление булл сопровождается температурной реакцией и эозинофилией. Хотя аллергические дерматиты появляются наиболее часто при лечении хлорпромазином (аминазином), они могут возникать и при применении пиперазиновых производных фенотиазина и бутирофенонов.

Особую опасность представляют так называемые генерализованные аллергические реакции с буллезным дерматитом (Равкин И. Г., Голодец Р. Г., Самтер Н. Ф., Соколова-Левкович А. П., 1967; Цыганков Б. Д., 1997). Это осложнение сопровождается гипертермией, нарушением сознания, тяжелыми расстройствами гомеостаза и гемодинамики и представляет собой один из наиболее неблагоприятных вариантов течения злокачественного нейролептического синдрома.

Токсикоаллергические поражения печени возникают относительно редко и наблюдаются в основном на фоне лечения аминазином. Пиперазиновые и пиперидиновые производные фенотиазина гораздо реже вызывают печеночную патологию. Предполагается, что развитие гепатитов связано с изменениями аллергического характера в желчных канальцах, вызывающих закупорку желчных ходов с нарушением оттока желчи, разрывом мелких желчных канальцев, приводящих к некрозу гепатоцитов из-за токсического действия желчи. Относительно благоприятно протекающие холестатические гепатиты характеризуются появлением желтухи, субфебрилитета, анорексии и общего недомогания. Часто отмечается кожный зуд, возможны и диспептические расстройства. Печень увеличена незначительно. В лабораторных анализах отмечается повышение билирубина различной степени выраженности, увеличение активности трансаминаз (как правило умеренное), щелочной фосфатазы и эозинофилия. Длительность течения — 2-3 недели, с последующим полным выздоровлением.

В некоторых случаях поражение печени протекает без клинических симптомов и проявляется лишь в изменении лабораторных показателей (повышении билирубина и трансаминаз).

Помимо относительно благоприятно протекающих холестатических гепатитов, очень редко наблюдаются аминазиновые гепатиты с паренхиматозно-некротическим поражением печени с тяжелым течением. Поражение печени возникает в результате тяжелой токсико-аллергической реакции, протекающей с высокой лихорадкой, нарушением гемодинамики. Характерны кожные проявления от единичных мелкоточечных высыпаний до сливной генерализованной пятнисто-папулезной сыпи с зудом. В крови наблюдаются нейтрофильный лейкоцитоз с токсической зернистостью лейкоцитов. Печень может быть нормальных размеров или слегка увеличена. Характерная для гепатитов желтуха не является постоянным признаком (Авруцкий Г.Я., Недува А.А., 1988; Спивак Л. И., Райский В. А., Виленский Б. С., 1988).

Лечение аллергических дерматитов заключается в отмене нейролептика или замене на препарат другой химической структуры, не вызывающей аллергии. Назначаются антигистаминные средства. Эффективным является проведение плазмафереза. Лечение генерализованных токсикоаллергических реакций с буллезным дерматитом проводится по тем же принципам, что и ЗНС с проведением интенсивной терапии. При поражении печени назначается диета № 5, проводится витаминотерапия (витамины В1, В2, В6, РР, С). В схему терапии включаются S-аденозинметионин (гептрал) 800 мг в/в, эссенциале 5,0 в/в, метадоксил 300-600 мг в/м, в/в, антигистаминные препараты, внутривенно капельно — гемодез 200-400 мл, 5-10% раствор глюкозы 400 мл. При тяжелом течении проводится интенсивная терапия, направленная на коррекцию параметров гомеостаза и гемодинамики.

Психофармакологический делирий. Развитие делириозной симптоматки в процессе психофармакотерапии наблюдается при примении нейролептиков и антидепрессантов с выраженным холинолитическим эффектом, как правило, при применении высоких доз препаратов и в случаях их передозировки. У больных с церебральной органической недостаточностью, сосудистой патологией и у лиц пожилого и старческого возраста делириозные расстройства могут возникать и при применении препаратов в среднетерапевтических дозах (Авруцкий Г. Я., НедуваА. А., 1988; Кекелидзе 3. И., Чехонин В. П., 1997) При сочетании антидепрессантов с нейролептиками и антипаркинсоническими корректорами происходит взаимное потенцирование действия препаратов и усиление их центральных и периферических холинолитических эффектов. В связи с этим риск развития психофармакологического делирия увеличивается.

Начальными проявлениями медикаментозного делирия могут быть появление тревоги, суетливости, расстройства сна. Развернутый период характеризуется развитием спутанности сознания со зрительными галлюцинациями, дезориентировки в месте и времени, нарастанием тревоги, психомоторного возбуждения и в целом напоминают картину алкогольного делирия. Чаще делириозные явления наблюдаются в виде кратковременных эпизодов при пробуждении и засыпании, реже — в виде более продолжительного состояния (Гурович И. Я., 1971).

Лечение психофармакологического делирия заключается в полной отмене антидепрессантов, нейролептиков и антипаркинсонических корректоров. Внутривенно капельно назначаются 5-10% раствор глюкозы 400-800 мл, физиологический раствор, гемодез 200-400 мл. В схему терапии включаются ноотропы (пирацетам 2,5-10 г в/в капельно), витамины Bl, В6, С внутримышечно, сульфат магния 10 мл 25 % раствора внутривенно. Центральные холинолитические эффекты купируются назначением 2 мл 0,2 % раствора физостигмина или 0,5-1 мл 1 % раствора галантамина подкожно, периферические — 0,5-1 мл 0,05% раствора прозерина. При падении артериального давления и коллапсе назначаются внутривенно капельно 400 мл раствора полиглюкина, 2 мл 20% раствора кофеина в сочетании с 20 мл 40 % раствора глюкозы внутривенно, кордиамин 2 мл подкожно или внутримышечно. Трициклические антидепрессанты в 2-10 раз потенцируют прессорный эффект парентерально введенных симпатомиметиков прямого действия — норадреналина, адреналина, мезатона — и могут вызвать гипертонический криз, сопровождающийся потливостью, сильной головной болью. Поэтому применять их для повышения артериального давления не рекомендуется. Психофармакологический делирий при своевременной отмене препаратов и проведении адекватной терапии, как правило, разрешается без последствий. В ряде случаев после купирования делирия отмечаются астения, проявления психоорганического синдрома, вегето-сосудистая неустойчивость.

Профилактика психофармакологического делирия заключается в учете факторов, предрасполагающих к его развитию (органическая и сосудистая патология мозга, пожилой возраст, совместное назначение препаратов, обладающих центральной и периферической антихолинергической активностью). При лечении больных с церебральной органической недостаточностью, лиц пожилого и старческого возраста следует избегать назначения антидепрессантов с выраженным холинолитическим действием.

Заключение

Лечение больных шизофренией в ряде случаев может осложниться развитием тяжелых побочных эффектов и осложнений психофармакотерапии, сопровождающихся неврологическими, соматическими и психическими расстройствами, нуждающихся в своевременной диагностике и адекватной терапии. К тяжелым осложнениям психофармакотерапии, требующим применения интенсивной терапии, относятся злокачественный нейролептический синдром, серотониновый синдром, тяжелые токсикоаллергические реакции и психофармакологический делирий. На развитие побочных эффектов психофармакотерапии большое влияние оказывают такие факторы как индивидуальная чувствительность и особенности метаболизма, возраст больных, наличие резидуальной церебральной органической недостаточности, текущие соматические и неврологические заболевания, несоблюдение рекомендуемых схем лечения с учетом неблагоприятного лекарственного взаимодействия препаратов. Лечение тяжелых осложнений психофармакотерапии строиться на общих подходах и включает отмену психотропных средств и назначение интенсивной терапии, направленной на коррекцию соматического статуса больных и основных параметров гомеостаза.

Литература

1. Авруцкий Г. Я., Недува А. А. Лечение психически больных.- М.: Медицина, 1988, с. 528.
2. Гурович И. Я. Побочные эффекты и осложнения при нейролептической терапии //Дисс. докт. мед. наук.- М., 1971, с. 443.
3. Кекелидзе З.И., Чехонин В.П. Критические состояния в психиатрии.-М., 1997, с. 362.
4. Малин Д. И. Плазмаферез в психиатрии и наркологии.-М.: Спутник, 1997, с. 143.
5. Малин Д.И„ Костицын Н. В. Клиника и терапия эндогенных психозов, осложненных злокачественным нейролептическим синдромом — М., Спутник, 1996, с 166
6. Мосолов С. Н. Основы психофармакотерапии.- М., Восток, 1996, с. 288.
7. Мосолов С. Н., Костюкова Е. Г., Сердитое О. В. Серотониновый синдром и лечение депрессий//Новые достижения в терапии психических заболеваний (под ред. С. Н. Мосолова), М.,2002, с. 316-330.
8. Равкин И. Г., Голодец Р. Г., Самтер Н. Ф., Соколова-Левкович А. П. Опасные для жизни осложнения, наблюдающиеся у больных шизофренией при лечении нейролептическими препаратами//Вопросы психофармакологии.-М, 1967, с. 47-61.
9. Спивак Л. И., Райский В. А., Виленский Б. С. Осложнения психофармакотерапии — Л.: Медицина, 1988, с. 168.
10. Тиганов А. С. Фебрильная шизофрения: клиника, патогенез, лечение. — М.: Медицина, 1982, с. 128.
11. Цыганков Б.Д. Клинико-патогенетические закономерности развития фебрильных приступов шизофрении и система их терапии — М.,-1997, с. 232.
12. Caroff S.N. The neuroleptic malignant syndrome//J. Clin. Psychiat. 1980, Vol. 41, № 3, p. 79-83.
13. Delay J., Deniker P. Methodes Chimiotherapeutiques en Psychiatrie. -Pnris.-Masson, — 1961, p. 496.
14. Delay J. Deniker P. Drug-induced extrapyramidal syndromes. Handbook of clinical neurology. -New York, 1968, Vol. 6, p. 248-266.
15. Keck P. E., Pope H. G., Mc.Elroy S. V. Frequency and presentation of neuroleptic malignant syndrome: A prospective study//Amer.J. Psychiat. 1991, Vol. 148, № 7, p. 880-882.
16. Levenson J. L. The neuroleptic malignant syndrome//Amer.J. Psychiat. 1985, Vol. 142, № 10, p. 1137-1145.
17. Sternbach H. The serotonin syndrom//Am. J. Psychiatr, 1991, № 148, p. 7.