Жиры содержатся во всех тканях человека и относятся к основным и обязательным компонентам его пиши. Потребности в жирах зависят от возраста, образа жизни, климата и других факторов (в среднем необходимо потреблять 80— 100 г жиров в сутки). Биологическая полноценность жиров обусловлена наличием в них витаминов, полиненасыщенных жирных кислот, фосфатидов и других компонентов. Идеальных жиров в природе не существует.

К липидам относятся триглицериды, глицерофосфолипиды, холестерин и его эфиры, желчные кислоты, ненасыщенные и насыщенные жирные кислоты и другие соединения.

Липиды входят в состав клеточные мембран, регулируют ее подвижность и проницаемость, активность зависимых белков (-АТ Фаза -АТФаза,-АТФаза, аденилат-циклаза, цитохромоксидаза и др.) С небедные жирные кислоты наряду с глюкозой являются главным источников энергии организма. По сравнению с белками и углеводами они обладаю: значительно большей теплотворной способностью (при сгорании 1 г жира образуется 9,3 ккал, 1 г белка или углеводов — 4,1 ккал).

Триглицериды — это универсальная форма накопления источников энергии, используемых организмом при необходимости.

Липиды .принимают участие в синтез стероидных гормонов, участвуют в. создании защитных термоизоляционных и водоотталкивающих покровов играют механическую роль (фиксацш почек), являются растворителями витаминов A, D, Е, К. Простагландинь регулируют функции различных органов в норме и при патологии. Липидь участвуют в передаче нервных импульсов и создании межклеточных контактов. Энзимные комплексы, входящие в состав липидов, играют важную роль в свертывании крови, пищеварении иммунологических процессах. Недостаток липидов в организме приводит к нарушению этих функций.

Одна часть липидов поступает в организм с пищей, другая — синтезируется в организме. С растительными жирами в организм вводятся некоторые полиненасыщенные кислоты (линолевая, линоленовая и др.), которые относятся к незаменимым жирным кислотам, так как в организм: человека они не синтезируются. функция чрезвычайно важна. Поэтому для устранения нарушений жирового обмена рекомендуется только ограничивать общее потребление жиров, особенно животного происхождения, а не полностью исключать потребление жирных кислот, пищевого холестерина. Рекомендуется также увеличивать потребление продуктов, обогащенных полиненасыщенными жирными кислотами (жидкие растительные масла, рыба, птица, морские продукты). При недостаточном поступлении в организм жиров резко возрастает вероятность онкологических заболеваний.

Патологические изменения в обмене жиров могут возникать на различных его этапах: при нарушении процессов переваривания и всасывания жиров; при нарушении транспорта жиров и перехода их в ткани; при нарушении окисления жиров в тканях; при нарушении промежуточного жирового обмена; при нарушении обмена жиров в жировой ткани (избыточное или недостаточное их образование и отложение).

Нарушение процесса переваривания и всасывания жиров.

Нарушение процесса переваривания и всасывания жиров наблюдается в следующих условиях:

• при недостатке панкреатической липазы (при панкреатите, склерозе и остром некрозе поджелудочной железы); при этом нарушается расщепление жиров в верхних отделах тонкой кишки до жирных кислот, β-моноглицеридов и глицерина;
• дефиците желчных кислот (воспаление желчного пузыря, закупорка желчного протока, заболевания печени). Нарушается эмульгирование жира, активация панкреатической липазы и образование наружной оболочки смешанных мицелл, в составе которых высшие жирные кислоты и моноглицериды переносятся с места гидролиза жиров к всасывающей поверхности кишечного эпителия;
• усиленной перистальтике тонкого кишечника и поражениях эпителия тонких кишок инфекционными и токсическими агентами (энтерит, расстройства нервной и гуморальной регуляции); при этом не активируется и панкреатическая липаза;
• избытке в пише ионов K⁺ и Mg²⁺, когда образуются нерастворимые в воде соли желчных кислот — мыла;
• авитаминозах А и В. недостатке холина, а также при нарушении процесса фосфорилирования (тормозится всасывание жира).

Вследствие нарушения всасывания жира развивается стеаторея (кал содержит много высших жирных кислот и нерасщепленного жира), вместе с жиром теряется и кальции.

Нарушение транспорта жира и перехода его в ткани.

В крови представлены все фракции липидов, которые содержатся в тканях человека. В целях диагностики определяют содержание общих липидов в крови, триглицеридов, неэтерифицированных жирных кислот, холестерина, ацетоновых тел и других показателей жирового обмена.

Холестерин, его эфиры, фосфолипиды и триглицериды транспортируются в форме микромицеллярных комплексов, называемых липопротеинами. Каждый липопротеин содержит особый набор поверхностных апопрогеинов. Эти высокоспециализированные белки участвуют в синтезе и транспорте липопротеинов, служат лигандами при взаимодействии с клеточными рецепторами, являются кофакторами ряда ферментов метаболизма липопротеинов. Циркулируя в крови, липопротеины обмениваются между собой как холестерином, так и отдельными апопротеинами.

В стенке тонкого кишечника образуются хиломикроны — крупные сферические частицы, на 90 % состоящие из триглицеридов. В состав белковой оболочки хиломикронов входят апопротеины А и В-48. Апопротеин В-48 синтезируется только в клетках кишечника. В его отсутствие хиломикроны не образуются. По лимфатической системе кишечника через грудной лимфатический проток хиломикроны поступают в кровь. Здесь они отдают апопротеины А-I, А-II, A-IV и фосфолипиды, а в обмен получают эфиры холестерина, холестерин, апопротеины С-I, С-II, С-III и Е. Апопротеин С-II служит кофактором липопротеинлипазы. Этот фермент синтезируют и секретируют адипопиты, миокардиоциты, скелетные мышцы, клетки молочных желез. Липопротеинлипаза, прикрепляясь к плазматической мембране эндотелиальных клеток капилляров, высвобождает триглицериды из хиломикронов, гидролизует их до неэтерифицированных жирных кислот и глицерола. Эти жирные кислоты поступают в клетки, где либо окисляются, либо из них синтезируются триглицериды. Остатки хиломикронов в поверхностном монослое содержат апопротеины В-48 (специфический маркер хиломикронов) и Е, что позволяет им взаимодействовать с рецепторами апопротеина Е гепатоцитов. Образующийся комплекс подвергается эндоцитозу и включается в фаголизосомы. Происходит гидролиз эфиров холестерина и триглицеридов с образованием неэтерифицированных жирных кислот, свободного холестерина и аминокислот. Часть свободного холестерина экскретируется в желчь, а затем в желудочно-кишечный тракт. Клетки печени используют холестерин для поддержания целостности мембран и синтеза желчных кислот. В гепатоцитах синтезируются триглицериды, которые включаются в состав липопротеинов очень низкой плотности.

Последние (пре-β-липопротеины) являются главным переносчиком эндогенных триглицеридов. Их поверхностная мембрана содержит апопротеины В-100 (специфический маркер липопротеинов очень низкой плотности и образующихся из них компонентов), С и Е. В плазме при частичном гидролизе указанных липопротеинов под влиянием липопротеинлипазы образуются сначала липопротеины промежуточной плотности, а затем и липопротеины низкой плотности. Это β-липопротеины, на 59% состоящие из холестерина. Липопротеины низкой плотности могут проникать во внесосудистое пространство, связываться со своим рецептором, который распознает апопротеины В-100 и Е. Большое количество липопротеинов низкой плотности содержат клетки печени, желтого тела яичника, коры надпочечников, фибробласты, эндотелиальные и гладкомышечные клетки. Рецепторы этих липопротеинов связывают также остатки липопротеинов очень низкой и промежуточной плотности. Комплексы липопротеинов низкой плотности с рецепторами этих липопротеинов, находясь внутри эндоцитозных пузырьков, втягиваются внутрь клетки. Пузырьки сливаются вэндосомы, внутри которых диссоциируют липопротеины и их рецепторы Последние восстанавливаются в плазматической мембране, а липопротеинь. разрушаются в лизосомах (расщепляются молекулы апопротеина В и гидролизуются эфиры холестерина).

Свободный холестерин регулирует скорость собственного синтеза в клетке путем ингибирования фермента β-гидрокси-β-метил глютарилкоэнзпм-А-редуктазы. Избыток свободного холестерина реэтерифицируется в клетке ферментом ацилхолестеролацилтранферазой. Скорость синтеза рецепторе: липопротеинов низкой плотности регулируется по принципу обратной связи механизмом, чувствительным к содержанию внутриклеточного холестерина. Это предупреждает избыточное накопление холестерина в клетках и развитие атеросклероза.

В стенке тонкого кишечника и в печени синтезируются липопротеины высокой плотности. Это α-липопротеины, в состав которых входят апопротеины А-I, А-II, С, D, Е, фосфолипиды и свободный холестерин. Апопротеин А-I является кофактором фермента лецитин-холестеринацилтрансферазы, под действием которого происходит реакция этерификации свободного холестерина липопротеинов высокой плотности. Апопротеин А-II активирует печеночную липазу. Липопротеины высокой плотности собирают избыток холестерина с поверхности клеток, этерифицируют и переносят его в печень. И наконец, при активации липолиза из подкожной жировой клетчатки, а также костного мозга и легких высвобождаются неэтерифицированные жирные кислоты.

Увеличение общих липидов в сыворотке крови (более 2 ммоль/л) носит название гиперлипемии. Она может быть алиментарной, транспортной и ретенционной.

Алиментарная гиперлипемия.

Этот вид гиперлипемии начинает выявляться через 2—3 ч после употребления в пишу жиров, достигает максимума через 4—6 ч, а через 9 ч уровень жиров в крови возвращается к норме. Это физиологическое явление. При алиментарной гиперлипемии сыворотка крови имеет молочный цвет и слегка опалесцирует, что обусловлено повышенным содержанием в крови хиломикронов (хилоз). Функциональные нарушения печени, блокада ретикулоэндотелиальной системы и спленэктомия, а также недостаточность ли-попротеинлипазы (I тип гиперлипопротеинемии) сопровождаются более выраженной алиментарной гиперлипемией.

Транспортная гиперлипемия.

При активации расщепления жировой ткани, усиленной мобилизации жиров из депо и переносе липидов из депо в печень наблюдается транспортная гиперлипемия. Действие соматотропного гормона, тиреотропного гормона (ТТГ), тироксина, адреналина, глюкагона способствует развитию транспортной гиперлипемии. Так, при стрессе повышается тонус симпатической нервной системы, что вызывает увеличение секреции адреналина мозговым слоем надпочечников. Адреналин и норадреналин через β-адренорецепторы. воздействуя на жировую ткань, вызывают ряд последовательных изменений: активация аденилатциклазы; повышение уровня цАМФ в клетке; активация «гормончувствительной» липазы ТГ; стимуляция липолиза; повышение уровня неэтерифицированных жирных кислот и глицерина в крови; повышение в печени синтеза липопротеинов очень низкой плотности; развитие вторичной гипер-триглицеридемии.

При возбуждении а-адренорецепторов ингибируется инсулин, оказывающий антилиполитический эффект. При диабете дефицит инсулина приводит к снижению утилизации глюкозы, резкому снижению липогенеза в жировых депо и усиленной мобилизации жира из депо. Значительное опустошение жировых депо вызывает липемию. В печени из неэтерифицированных жирных кислот синтезируются липопротеины очень низкой плотности, в результате может возникнуть вторичная гипертриглицеридемия.

При длительном действии СТГ развивается инсулинорезистентность и усиливается синтез белка, что повышает чувствительность адипоцитов к тоническим липолитическим стимулам. В результате усиления мобилизации жиров из депо и увеличенного переноса липидов в печень развивается вторичная гипертриглицеридемия.

При голодании снижается уровень глюкозы в крови, что приводит к усилению мобилизации жиров из депо в печень, в результате больше синтезируется липопротеинов очень низкой плотности и наблюдается вторичная гипертриглицеридемия. При этом часто развивается жировая инфильтрация печени.

Ретенциониая гиперлипелмия.

При задержке перехода нейтральных жиров из крови в ткани возникает ретенционная гиперлипемия. Уменьшение содержания в крови альбуминов (например, при нефрозе), которые транспортируют неэтерифициро ванные жирные кислоты, а также снижение активности липопротеинлипазы способствуют развитию ретенционной гиперлипемии. Активность липопротеинлипазы зависит от соотношения концентраций инсулина и глюкагона. Инсулин стимулирует липопротеинлипазу, а его антагонисты (глюкагон и СТГ) подавляют ее секрецию. При сахарном диабете, сопровождающемся подавлением синтеза триглицеридов в жировой ткани и увеличенным липолизом в печени, а также дефицитом липокаина, активирующим поступление в кровь липопротеинлипазы, наблюдается выраженная гиперлипемия.

При застойной желтухе, когда большие количества желчных кислот попадают в кровь и ингибируют липопротеинлипазу, развивается гиперлипемия. Хлорид натрия является ингибитором липопротеинлипазы. поэтому при избыточном поступлении поваренной соли в организм или задержке ее выведения возникает ретенционная гиперлипемия. Гепарин, выделяющийся при дегрануляции тучных клеток, стимулирует образование липопротеинлипазы и активирует ее. При атеросклерозе нарушается высвобождение гепарина, что способствует развитию гиперлипемии. При ретенционной гиперлипемии наблюдается β-липопротеинемия.

Увеличение содержания в плазме крови липопротеинов одного или нескольких классов носит название гиперлипопротеинемии. Д. Фредериксог (1967) предложил классификацию, согласно которой все формы гиперлипопротеинемии можно подразделить на пять типов.

• I    тип — гиперхиломикронемия, или индуцированная жирами липемия. обусловленная недостаточностью липротеинлипазы, — обычно наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Заболевание проявляется в детском и юношеском возрасте, характеризуется повышенным содержанием в плазме хилом икронов и триглицеридов (выраженный хилоз плазмы), отложениями липидов в коже в виде ксантом, гепатоспленомегалией (много жира в соединительной ткани печени и селезенки), абдоминальными коликами (микроэмболия в сосудах). При ограничении пищевых жиров прогноз благоприятный, но обнаружена предрасположенность к панкреатиту. Атеросклеро не развивается, поскольку хиломикроны не обладают атерогенностью.
• II    тип — гипер-β-липопротеинемия или семейная гиперхолестеринеми (множественная бугорчатая ксантома), — наследуется по аутосомно-доминантному типу. Встречаются два варианта: первый характеризуется повьшенным содержанием липопротеино: низкой плотности и холестерина пр нормальном количестве липопротеинов очень низкой плотности и трг глицеридов; второй — повышенны содержанием липопротеинов низке и очень низкой плотности, триглицеридов и холестерина. При перво варианте больные худощавы, при втором — обладают избыточной массой тела. Характерны рано появляющиеся атеросклеротические изменения сосудов, особенно коронарных, ксантоматозные изменения в эндокарде и сердечных клапанах, сухожильные ксантомы (твердые отложения жира), периорбитальные ксантелазмы; ревматоидные боли в суставах. Известны случаи смерти от инфаркта миокарда в детском возрасте. У таких больных обнаружен дефект рецепторов липопротеинов низкой плотности, поэтому снижается расщепление таких липопротеинов и увеличивается синтез холестерина.
• III тип — дис-β-липопротеинемия, или индуцированная углеводами гиперлипемия, или «флотирующая» β-гиперлипемия, — наследуется, вероятно, по рецессивному типу. Обнаружены липопротеины очень низкой плотности с высоким содержанием холестерина и имеющие высокую электрофоретическую подвижность, т.е. «патологические» липиды. Уровень холестерина и триглицеридов повышен. Отличительной особенностью этого расстройства является накопление в плазме таких лиц хил омикронов и остатков липопротеинов очень низкой плотности, катаболизм которых, протекающий обычно в печени по рецептор-опосредованному пути, нарушен из-за наследования дефектной аллели апопротеина Е и невозможности связывания частиц с рецептором (апобелки В, Е). Это сопровождается снижением скорости превращения липопротеинов промежуточной плотности в липопротеины низкой плотности, а также повышенным синтезом хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности. Для больных характерна гипертрофия липоцитов, атеросклероз коронарных артерий, стенокардия, инфаркт миокарда, обтурационные заболевания периферических артерий, желтовато-коричневые отложения липидов в коже ладонных линий и в местах давления колец, ксантомы. Эти проявления обнаруживаются уже в раннем детском возрасте. У многих больных отмечается патологическая толерантность к углеводам, развиваются ожирение, жировая дистрофия печени, сахарный диабет.
• IV тип — гиперпре-β-липопротеинемия. или индуцированная углеводами липемия. или семейная эссенциальная гиперлипемия, — наследуется по аутосомно-доминантному типу. Этиология генетического дефекта пока не ясна. Характерен избыток липопротеинов очень низкой плотности, размер которых превышает нормальный; отмечается также более высокое значение соотношения «триглицериды/ апопротеин В» при нормальном (или слегка увеличенном) содержании сывороточного холестерина. Клиническими признаками являются повышенный уровень инсулина, общее ожирение, ожирение печени, сахарный диабет, хронические заболевания почек, органные ангиопатии, явления перемежающейся хромоты, жировые отложения в сетчатке. Клинические проявления атеросклероза наблюдаются чаше у взрослых и пожилых людей.
• V тип — сочетание гиперпре-β-липопротеинемии и гиперхиломикронемии, или комбинированная липемия, вызванная нарушением обмена как жиров, так и углеводов, — наследуется полигенно. В крови повышено содержание липопротеинов очень низкой плотности, хиломикронов и триглицеридов при нормальном (или слегка увеличенном) уровне холестерина. У больных (как правило, старше 20 лет) отмечаются симптомы, сходные с IV типом. Возможны панкреатит, нейропатия с мучительными парестезиями рук и ног, сосудистые осложнения, а также сочетание сахарного диабета и ожирения. Предполагаемая причина заболевания заключается в том, что резкое увеличение содержания в крови липопротеинов очень низкой плотности вторично тормозит расщепление хиломикронов.

Лечение семейных гиперлипопротеинемий сводится к патогенетической коррекции метаболических и клинических синдромов. Важное значение имеет диета, которая предполагает ограничение приема с пищей нейтральных жиров и углеводов, но включение в рацион продуктов, обогащенных полиненасыщенными жирными кислотами. Если нормализации уровня липидов не происходит, несмотря на восстановление идеальной массы тела и применение оптимальной диеты, то рекомендуется медикаментозная терапия:

• ингибиторы всасывания пищевого холестерина (холестерамин, полиспонин);
• ингибиторы синтеза холестерина (ловастатин, клофибрат, никотиновая кислота):
• липотропные средства;
  • стимуляторы синтеза желчных кислот; стимуляторы обратного транспорта холестерина и синтеза липопротеинов высокой плотности (липостабил);
• ингибиторы и корректоры гипертриглицеридемий:
  • ангиотропные средства, блокирующие рост бляшек или стимулирующие их частичную регрессию;
• лекарственные средства, ускоряющие метаболизм и выведение липидов из организма (препараты, содержащие ω-β-ненасышенные жирные кислоты — ЕРА, Elamol, эссенциале;
• гепариноиды, активирующие образование липопротеинлипазы).

В особый тип выделяют гипер-α-липопротеинемию. У здоровых людей определяется повышенное содержание в крови липопротеинов высокой плотности и α-липопротеинного холестерина при нормальном или сниженном уровне других фракций липопротеинов. Этот признак наследуется по аутосомно-доминантному типу, и его носителей отличает более высокая продолжительность жизни. Клинические проявления отсутствуют, так как α-липопротеины не обладают атерогенными свойствами.

А гипопротеинемии.

А-α-л ипопротеинем и я (гипо-α-липопротеинемия, болезнь Тэнжи) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Характерно снижение уровня липопротеинов высокой плотности, количества фосфолипидов, до 50 % снижается содержание в плазме холестерина, не увеличено количество β-липопротеи-новых фракций, так как нормальные β-липопротеины перегружены триглицеридами. Резорбция β-липопротеинов и хиломикронов не нарушена. В основе дефекта лежит нарушение синтеза белкового компонента. У гомозиготных представителей признака отсутствует нормальный α-липопротеин, а выявляется только измененный α-липопротеин — «Тэнжи-липопротеин». Патогенетический механизм основан на недостаточной эвакуации эфиров холестерина. Для заболевания характерны следующие клинические проявления: увеличенные миндалины ярко-желто-оранжевого цвета, гепатоспленомегалия (накопление эфиров холестерина в клетках системы мононуклеарных фагоцитов), гиперплазии лимфатических узлов, поносы, ретинит и помутнение роговицы, мышечная слабость в конечностях, потере чувствительности и ослабление рефлексов, рано развиваются атеросклероз и ишемическая болезнь сердца.

А-β-липопротеинемия (гипо-β-липопротеинемия, болезнь Бассона—Корнцвейга. акантоцитоз). Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Характерно отсутствие в крови липопротеинов очень низко: и низкой плотности, а также хиломик ронов; уменьшено количество общих липидов, триглицеридов, фосфолипидов и холестерина; изменен состав а-липопротеинов. При этом заболевании в печени нарушен синтез активного апопротеина или синтезируется только неактивный апопротеин В. Гипо-β-липопротеинемия может развиться и на фоне аутоиммунных процессов, при заболеваниях печени и желудочно-кишечного тракта (нарушается образование липопротеинов), при заболеваниях щитовидной железы (увеличение расщепления липопротеинов). У больных в стенке кишечника обнаруживается застои жира, нарушается всасывание пищевых жиров, отмечаются обильные испражнения с признаками стеатореи, прогрессирующая дистрофия. Во многих системах организма нарушается структура клеточных мембран. На поверхности эритроцитов наблюдаются шиповидные выбухания (акантоциты), развивается анемия с ретикулоцитозом и гиперплазией костного мозга. Поражение миелиновых оболочек ведет к расстройствам периферических нервов и ЦНС (пирамидный тракт и мозжечок). На втором году жизни проявляется угасание сухожильных рефлексов, походка атактическая. Для заболевания характерны нистагм и нарушение вибрационной чувствительности. У больных отмечается умственная отсталость, миопатии. Развивается пигментная ретинопатия, ведущая к слепоте.

Роль нарушений липидного обмена в патогенезе атеросклероза.

Атеросклеротические изменения сосудов характерны практически для всех людей старше 40 лет, отличия заключаются только в степени изменений. Развитие атеросклероза тесно связано с процессами транспорта холестерина в артериальную стенку в составе липопротеинов низкой и очень низкой плотности и с процессами удаления холестерина из артериальной стенки с помощью липопротеинов высокой плотности. Если отношение «липиды низкой и очень низкой плотности/липиды высокой плотности» сохраняется как 3:1, атеросклероз не возникает даже при высоком содержании (более 6,21 ммоль/л) холестерина в плазме крови. В клинической практике используют холестериновый коэффициент атерогенности:

где С_O — концентрация общего холестерина; С_ЛПВП — концентрация холестерина липидов высокой плотности.

Это отношение является идеальным у новорожденных детей, у лиц в возрасте 20—30 лет его величина колеблется от 2 до 2,8, старше 30 лет (без клинических признаков атеросклероза) она находится в пределах 3,0 —3,5, а у лиц с ишемической болезнью сердца превышает 4, достигая нередко 5 —6 и выше.

В настоящее время полагают, что первичным в развитии атеросклероза являются очаговые изменения структуры и функции клеток эндотелия сосудистой стенки. Любое повреждение эндотелия (действие токсинов, иммунных комплексов, медиаторов воспаления, холестерина, модифицированных липопротеинов и т.д.) увеличивает его проницаемость, приводит к проникновению моноцитов под эндотелий и превращению их в макрофаги.

На поверхности макрофагов есть рецепторы как для немодифицированных, так и модифицированных липидов низкой плотности. Эти рецепторы не снижают активность при накоплении холестерина в макрофагах. Последние, накапливая липиды, превращаются в пенистые клетки (содержат много этерифицированного холестерина). Эндотелий, перегруженный пенистыми клетками, начинает сокращаться, и макрофаги приходят в контакт с кровью. Они секретируют в окружающую среду множество сигнальных веществ, в том числе модифицирующих гладкомышечные клетки, которые имеют рецепторы для факторов роста. Начинается пролиферация гладкомышечных клеток среднего слоя и их миграция во внутренний слой. Скопления модифицированных гладко-мышечных клеток, насыщенных жировыми капельками, чаще всего превращаются в пролиферирующую бляшку.

Модифицированные гладкомышечные клетки синтезируют коллаген, эластин и другие компоненты соединительнотканного матрикса атеросклеротической бляшки. Формируется фиброзная бляшка. В дальнейшем возможен атероматозный распад бляшек, выпадение кристаллов холестерина и солей кальция, которые раздражают окружающую ткань, вызывают сужение просвета сосудов и тромбоз, что может повлечь за собой инфаркт и инсульт. На ранних стадиях развития атеросклероза возникают местные и системные нарушения обмена холестерина и липопротеинов — дислипо-протеинемии. В большинстве случаев повышается содержание в плазме крови атерогенных частиц, главным компонентом которых является холестерин, в качестве белка — апопротеин В. Это ведет к локальному окислению липопротеинов низкой плотности, накоплению модифицированных липопротеинов низкой плотности и образованию атеросклеротических бляшек. При малой концентрации антиатерогенных липопротеинов высокой плотности в крови (в 30 % случаев) ускоренный атеросклероз возникает даже при низком уровне общего холестерина (менее 5,18 ммоль/л).

Антиатерогенными свойствами обладают фосфолипиды и полиненасыщенные жирные кислоты. Они ограничивают всасывание пищевого холестерина в тонком кишечнике, стимулируют синтез в печени желчных кислот, тормозят синтез и секрецию гепатоцитами липопротеинов очень низкой плотности, снижают концентрацию в плазме крови липопротеинон низкой плотности, тормозят синтетромбоксана А и агрегацию тромбоцитов, стимулируют синтез эндотелиальными клетками простациклина.

Атерогенными свойствами обладают холестерин, триглицериды и насыщенные жирные кислоты. Концентрация атерогенных липопротеинов в крови может повышаться за счет снижения скорости их выведения из крови в печень, повышения скорости и синтеза, нарушения метаболизма липопротеинов в плазме, включая образование аномальных модифицированных липопротеинов.

Нарушение обмена холестерин, происходит в следующих условиях: при отсутствии на поверхности клеток рецепторов к липопротеина низкой плотности. Специфически: эндоцитоз невозможен, в результат: увеличивается уровень этих липопротеинов в плазме (наследственная гиперхолестеринемия — II тип гиперлипопротеинемии) и усиливается неспецифический эндоцитоз:

• клетки ретикулоэндотелиальной системы захватывают липопротеины, что ведет нерегулируемому накоплению в клетке холестерина и его эфиров;
• увеличении сродства липопротеинов к мембране из-за насыщенности холестерином наружного слоя липопротеинов очень низкой плотности (III тип гиперлипопротеинемии):
  • прямом повреждающем действии избытка холестерина на эндотелий гладкомышечные клетки сосудов. В участке повреждения происходит адгезотромбоцитов и выделение факторе роста. Увеличение проницаемости способствует процессу захвата клетками липопротеилных частиц, возникновению микроповреждений, миграции лейкоцитов из сосудистого русла в стенку сосуда, образованию здесь атеросклеротической бляшки;
• стрессе, который ускоряет развитие атеросклероза. Повышение концентрации в крови адреналина и ангиотензина вызывает сокращение клеток эндотелия, увеличение щелей между ними и накопление в медиальном слое липопротеинов очень низкой и низкой плотности;
• избытке липопротеинов низкой плотности в плазме крови (уровень их в плазме коррелирует с отложением холестерина). Липопротеины низкой плотности могут привести к формированию розеткообразуюших комплексов, происходит стимуляция иммунного процесса и повреждение сосудистой стенки;
• низком содержании липопротеинов высокой плотности, которые, контактируя с поверхностью фибробластов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток, захватывают холестерин. Холестерин этерифицируется и транспортируется в составе липопротеинов высокой плотности в печень. Эти липопротеины конкурируют за рецепторы с липопротеинами низкой и очень низкой плотности, препятствуя проникновению холестерина в клетки. Они способны эвакуировать холестерин через водную фазу по градиенту концентрации, а также доставляют через рецепторы в подкожно-жировую клетчатку (депо) избыток пищевых триглицеридов и холестерина;
• нарушении процессов этерификации холестерина в липопротеинах высокой плотности и транспорта его между липопротеинами отдельных классов. При этом снижается способность липопротеинов высокой плотности удалять холестерин из тканей. У больных с коронарным атеросклерозом липопротеины высокой плотности обогащаются неэтерифицированным холестерином, а липопротеины низкой плотности — эфирами холестерина;
• генетическом дефекте аполипопротеинов и их рецепторов, ферментов липопротеинного и холестеринового метаболизма (наследственные формы ускоренного атеросклероза). В печени изменяется скорость синтеза и катаболизма циркулирующих в крови липопротеинов. В разных семьях отмечены различные молекулярные дефекты, которые ведут к дисбалансу холестерина либо в клетках, либо в циркулирующих в крови липопротеинах.

Жировая инфильтрация и жировая дистрофия.

Если поступающий в клетки жир не расщепляется, не окисляется и не выводится из нее, это свидетельствует о жировой инфильтрации. Если жировая инфильтрация сочетается с нарушением протоплазматической структуры и ее белкового компонента. то говорят о жировой дистрофии. Общей причиной жировой инфильтрации и жировой дистрофии считают подавление активности окислительных и гидролитических ферментов жирового обмена (при отравлении мышьяком, хлороформом, при авитаминозах и вирусной инфекции).

Жировая инфильтрация печени развивается в определенных условиях:

• при ааиментарной и транспортной гиперлипемии;
• нарушении образования фосфолипидов вследствие недостаточного поступления с пищей холина, метионина и содержащих его белков (например. казеина), других липотропных факторов, а также недостаточной секреции поджелудочной железой эндогенного липотропного фактора липокаина, который активизирует образование фосфолипидов в печени и окисление в ней жирных кислот. При недостатке фосфолипидов страдает тонкое диспергирование жира, нарушается окисление жирных кислот, снижается пщрофильность молекул липопротеинов низкой плотности;
• избытке холестерина, способствующего образованию более гидрофобных фракций липопротеинов низкой плотности, подавляющего синтез фосфолипидов и окисление жирных кислот. Холестерин способствует образованию эмульсии «вода в жире», что затрудняет метаболизм триглицеридов.

Нарушение промежуточного жирового обмена.

Нарушение промежуточного жирового обмена приводит к кетозу, который проявляется в повышении уровня кетоновых тел (ацетоук-сусной кислоты, β-гидроксимасляной кислоты, ацетона) в крови (кетонемия) и выделении их в повышенном количестве с мочой (кетонурия). Кетоновые тела — это группа органических соединений, являющихся промежуточными продуктами жирового, углеводного и белкового обмена. Они синтезируются в печени из ацетил-КоА, образующегося при β-окислении жирных кислот или при окислительном декарбоксилировании пирувата в процессе обмена глюкозы и ряда кетогенных аминокислот (лейцина, фенилаланина, тирозина, триптофана и др.). В норме содержание кетоновых тел в крови составляет 0,1 — 0,6 ммоль/л, при кетозе оно возрастает до 10 — 20 ммоль/л. В моче в норме обнаруживаются следы кетоновых тел, при патологии за сутки выделяется 1—10 г и более кетоновых тел. Кетонемия возникает в тех случаях, когда скорость образования кетоновых тел превышает способность периферических тканей (сердце, легкие, почки, мышцы, нервная ткань) их утилизировать.

Существует много причин кетоза: дефицит углеводов в организме при сахарном диабете, голодании, лихорадке, тяжелой мышечной работе, ведущих к сокращению запасов гликогена в печени. При недостатке инсулина нарушается утилизация глюкозы г возникает недостаток энергии в тканях. Соответствующие импульсы направляются в метаболические центры ЦНС. Происходит усиление липолиза, избыток неэтерифицированных жирных кислот поступает в печень, где возрастает синтез кетоновых тел. Однако при дефиците углеводов тормозится использование ацетил-КоА 5 цикле трикарбоновых кислот, так как все метаболически доступные ресурсы организма превращаются в глюкозу крови, следовательно, развивается кетоз:

• стресс, при котором вследствие активации симпатической нервной системы происходит истощение углеводных резервов организма и развивается кетоз. Кроме того, при стрессе в результате повышения продукци, глюкокортикоидов идет усиленны распад белков и образование кетоновых тел из кетогенных аминокислот, при поражениях печени токсикоинфекционными факторами нарушается ее способность синтезировать откладывать гликоген, происходит избыточное поступление в печень неэтерифицированных жирных кислот развитие кетоза;
• дефицит витамина Е, замедляющего окисление высших жирных кислот, подавление окисления кетоновь: тел в цикле Кребса наблюдаюшеес при гистотоксической гипоксии, нарушении окисления углеводов в тканях (при диабете), избытке аммонинных солей (при печеночной и уремической коме). Цикл Кребса прерывается избытком аммиака, который кет, глутаровую кислоту переводит в глутминовую путем аминирования, тормозит окисление пировиноградной кислоты и ацетил-КоА, их обмен переключается на ацстоуксусную кислоту;
• гликогенозы 1, 2 и 4-го типов. Недостаточное поступление глюкозы из печени в кровь ведет к дефициту ее в тканях и нарушению окисления кетоновых тел;
• нарушение ресинтеза кетоновых тел в высшие жирные кислоты при недостатке источников водорода, необходимого для гидрирования (5-кето-и ненасыщенных жирных кислот (НАДФ Н₂). Резко выраженный кетоз приводит к интоксикации организма (ЦНС). нарушается электролитный баланс из-за потери натрия с мочой (натрий образует соли с ацетоуксус-ной и (5-гпдроксимасляной кислотами), развивается ацидоз. Уменьшение содержания натрия в крови может вызвать вторичный альдостеронизм. Все это характеризует диабетическую кому.

Нарушение жирового обмена в жировой ткани.

Ожирение — наклонность организма к чрезмерному увеличению массы тела под влиянием определенных условий. При этом масса тела увеличивается вследствие ненормальной аккумуляции жира в депо.

Величину избытка массы тела определяют на основании индекса Кетле, который вычисляют путем деления массы тела, выраженной в килограммах, на квадрат роста в метрах. Допустимый индекс для мужчин — 20,0 — 25,0, для женщин — 19,0 — 23.8. Более высокий индекс свидетельствует об избыточной массе тела, степень которой выражается в процентах:

• I степень — 15 — 29%;
• II степень — 30 — 49%;
• III степень — 50— 100 %;
• IV степень — более 100 %.

По этиологии различают три вида ожирения — алиментарное, гормональное и церебральное. Существенную роль играет наследственность в патогенезе ожирения. Ожирение развивается в результате трех основных патогенетических факторов:

1. повышенного поступления пиши (углеводы, жиры) при несоответствующем этому поступлению энергетическом расходовании жира;
2. недостаточного использования (мобилизации) жира депо как источника энергии;
3. избыточного образования жира из углеводов.

Избыточное потребление пищи может быть следствием повышенного аппетита (булимии) из-за перевозбуждения пищевого центра (вентролатеральные ядра заднего гипоталамуса) и/или торможения «центра сытости» (вентромедиальные ядра гипоталамуса). При этом развивается гипоталамическое ожирение. Рефлекторное возбуждение пищевого центра возможно при частом возбуждении вкусовых окончаний полости рта (например, пряностями), при частом пробовании пищи (у поваров и кондитеров). При понижении чувствительности нервных окончаний в стенке желудка торможение пищевого центра происходит только при чрезмерном растяжении желудка. У лиц. занимающихся тяжелым физическим трудом, повышается возбудимость пищевого центра, т.е. снижается потребление глюкозы «глюкокорецепторами» гипоталамуса («центры сытости» обладают специфической реактивностью к глюкозе). При переходе этих людей к образу жизни, не требующему большой физической нагрузки, сохраняются прежний уровень возбудимости пищевого центра и прежний аппетит, что ведет к перееданию. У пожилых людей склонность к ожирению также до известной степени объясняется несоответствием между сохранившимся уровнем прежней возбудимости пищевого центра и меньшей в этом возрасте тратой энергии (снижен основной обмен, уменьшена мышечная активность). Гипоталамическое и диэнцефальное ожирение может развиться у больных с травмой головного мозга, после перенесенного менингита или энцефалита, при внутричерепной гипертензии и опухолях в головном мозге.

Избыточное кормление ребенка в течение первого года жизни способствует развитию гиперпластического (многоклеточного) ожирения (ненормальное увеличение числа жировых клеток). Это ожирение имеет плохой прогноз в отношении редукции массы тела. Оно постоянно сочетается с гипертрофией и наблюдается при ожирении высокой степени. Ожирение, развивающееся в старшем детском возрасте — гипертрофическое (увеличение объема жировых клеток), как правило, является результатом переедания.

При нормальной (соответствующей энергетическим тратам) функции пищевого центра причиной ожирения может быть недостаточное использование жиров из жировых депо в качестве источника энергии. Такое ожирение развивается при снижении тонуса симпатической и/или повышении тонуса парасимпатической нервной системы, при тормозящем влиянии коры головного мозга на центры симпатического отдела диэнцефальной области. Например, при ложной беременности увеличено отложение жира в брюшной стенке, при болезни Дер-кума характерно появление болезненных скоплений жира на животе, верхних конечностях и бедрах (в нервных веточках жировой ткани обнаруживаются явления интерстициального неврита).

Поскольку процессы мобилизации жира из депо находятся под контролем гормональных и гуморальных факторов, то нарушение их секреции приводит к ограничению использования жира. Это наблюдается при следующих состояниях: 

• при недостаточности щитовидной железы и гипофиза. У гипофизэктомированных крыс при недостаточном питании снижается использование жира из депо, а при избыточном питании усиливается его депонирование. Адренокортикотропный гормон (АКТГ) непосредственно активизирует липолиз и выход неэтерифицированных жирных кислот. В то же время АКТГ стимулирует секрецию глюкокортикоидов. При этом увеличиваются запасы гликогена в печени и тормозится мобилизация жиров из депо Повышенная секреция глюкокортикоидов тормозит действие СТГ, его жиромобилизирующий и стимулирующий окисление жира эффекты, в результате возрастает отложение жир: при болезни и синдроме Иценко-Кушинга. Бета-липотропин (из аденогипофиза), ТТГ и тироксин стимулируют липолиз и окисление неэтерифицированных жирных кислот. Их недостаточность также приводит к ожирению;
• при увеличении концентрации глюкозы в крови уменьшается выход жир. из депо и увеличивается поглощение неэтерифицированных жирных кислот и хиломикронов жировой тканью. Повышенная секреция глюкокортикоидов вызывает гипергликемию за счет усиления гликонеогенеза. При это развивается ожирение;
• при избыточной продукции инсулин на фоне гипогликемии (при инсулиноме), гипертрофии β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы (гипоталамическое ожирение происходит избыточное образование жира из углеводов. Инсулин тормозит выход жиров из депо, снижает уровень глюкозы в крови, что повышает аппетит и активность пищевого цен ра; стимулирует поглощение глюкозы жировой тканью, способствует синтезу жирных кислот и триглицеридов из продуктов углеводного обмена и захвату жира путем пиноцитоза жировой тканью независимо от уровня глюкозы в среде. При понижении активности половых желез на фоне повышенной реактивности центров гипоталамуса возрастает секреция инсулина и развивается ожирение. Повышенная концентрация глюкокортикоидов в крови вызывает гиперплазию островкового аппарата поджелудочной железы и увеличивает продукцию инсулина. Ожирение у женщин в период лактации и после ее прекращения объясняется активированием пролактином перехода углеводов в жиры в жировой ткани.

Ожирение приводит к неблагоприятным последствиям и патологиям:

• понижению чувствительности к инсулину увеличенных адипоцитов и мускулатуры, т.е. инсулинорезнстентности;
• гиперинсулинизму;
• гиперлипемии за счет триглицеридов и холестерина, чаще к пре-β-липопротеинемии;
• увеличению содержания неэтерифицированных жирных кислот в крови, повышенному потреблению их мускулатурой;
• нарушению толерантности к глюкозе;
• более сильной реакции гипертрофированных адипоцитов на норадреналин и другие липолитические вещества;
• увеличению экскреции глюкокортикоидов с мочой; гиперфагии.

У больных с ожирением развиваются сердечно-сосудистые заболевания и болезни почек, частой причиной которых являются атеросклеротические изменения сосудов. Ожирение предрасполагает к образованию желчных камней, так как желчь у тучных людей содержит недостаточное количество детергентов, растворяющих холестерин. Такие больные плохо переносят наркоз и оперативные вмешательства. Как послеоперационное осложнение часто возникает тромбоэмболия. При ожирении развивается жировая инфильтрация печени, что способствует циррозу. Обнаружена связь между ожирением и раком груди и эндометрия у женщин: их жировая ткань приобретает способность усиленно ароматизировать андростендион в эстрон, что стимулирует ткани, чувствительные к эстрогенам. Ожирение может сопровождаться тяжелыми нарушениями дыхания, поскольку массивные подкожные жировые отложения ограничивают движения грудной клетки, а скопления жира в брюшной полости мешают опусканию диафрагмы, что способствует развитию легочной недостаточности. Одним из грозных осложнений ожирения является сахарный диабет.