Разработанные критерии фактически касаются затяжного продрома психотического эпизода и основаны на проспективных наблюдениях большой когорты подростков и молодых людей, у которых за несколько лет до манифестации заболевания наблюдались различные субпсихотические симптомы и проблемы с адаптацией в школе или дома (Cannon Т. D. et al., 2008; Ruhrmann S. et al., 2010). По сравнению со здоровой популяцией у этих подростков в течение ближайших 2 лет значительно чаще развивался манифестный психоз (в 10-30% случаев против 0,02%). Среди наиболее часто встречающихся бредовых переживаний были нестойкие идеи отношения, подозрительность, необычные (не соответствующие культуральной среде) мысли, верования, реже — идеи преследования, влияния, воздействия, овладения и другие фантастические идеи. Несколько реже наблюдались нарушения восприятия, дереализация с отчуждением или искажением реальности, акоазмы, акустическое «эхо», слуховые галлюцинации. Особый интерес представляют признаки дезорганизации мышления и речи, характеризующиеся от ассоциативных (формальных) нарушений мышления (фрагментарность, паралогичность, нецеленаправленность, соскальзывания, тангенциальность, неологизмы) до обеднения или искажения мыслительной деятельности и речевой продукции — (обрывы мыслей (шперунги), оскудение речи (олигофазия), обеднение ассоциаций, нарушения понимания письменной и устной продукции, неуправляемость мышления, магическое мышление, непроизвольные мысли, эхо-мысли, путаница или наплывы мыслей и др.). Последние по своей феноменологии приближаются к малым психическим автоматизмам, описанным в свое время Клерамбо.

Многие из этих позитивных подпороговых симптомов могли длительное время оставаться стабильными и не перерастали в психоз, также как это происходит при малопрогредиентных формах шизофрении или шизотипическим расстройстве личности. Кроме того, известно, что в популяции около 10% населения при анкетировании обнаруживают идеи, близкие к бредовым (например, верят в колдовство, инопланетян) или «слышат голоса», а распространенность «общего психотического синдрома» составляет 3 %, причем только около трети из них отвечают критериям шизофрении (Perala J. et al., 2007; Carpenter W. T., Van Os J., 2011).

Помимо продуктивной симптоматики и ухудшения функционирования, у этих больных нередко обнаруживаются когнитивный дефицит и негативные симптомы (Hafner Н., Van der Heiden W. 1999; Klosterkotter J. et al., 2008), которые, на наш взгляд, представляют не меньшую диагностическую и предиктивную ценность. Однако в предлагаемые критерии эти нарушения не включены. Важными прогностическими признаками развития психоза, также не включенными в критерии, нам представляются наследственная отягощенность расстройствами шизофренического спектра и перенесенные пренатальные и перинатальные вредности и мягкие неврологические знаки («минимальная мозговая дисфункция»), входящие в понятие патологически измененной (органической) почвы в понимании С. Г. Жислина (1963).

Не меньший интерес, с точки зрения выделения группы риска, представляют и менее специфичные расстройства, наблюдаемые на более ранних этапах заболевания в преморбидной фазе, такие как тонкие когнитивные нарушения (нарушения внимания, рабочей памяти, беглости речевой продукции, процесса планирования и комплексного решения задач, понимания речи и др.), плохая успеваемость в школе, социальная устраненность, эмоциональный дефицит (Schenkel L. S., Silverstein S. М., 2004).

В этой связи следует упомянуть классические работы немецкого исследователя Г. Хубера с его достаточно стройной концепцией «базисных симптомов» (Huber G., 1969, 1982), под которыми подразумеваются неспецифические первичные субъективные переживания больных, непосредственно связанные с патологическим мозговым процессом и являющиеся основой для их переработки и развития сложного комплекса вторичных симптомов, то есть завершенных шизофренических феноменов. К базисным симптомам Г. Хубер относил преимущественно неспецифические нарушения астенического круга, такие как падение активности и недостаток энергетического тонуса, плохая переносимость бытовых стрессов, психических и физических нагрузок, вегетативные нарушения центрального генеза, коэнестезии, готовность к формированию идей отношения («смутный бредовый аффект» по К. Шнайдеру), сложности в концентрации внимания, а также особое первичное когнитивное расстройство, часто описываемое больными как «неуправляемое мышление» и связанное с нарушением процессов переработки (избирательной фильтрации) информации (Sulwold Е, 1977). «Неуправляемость мышления» представляет собой субъективный феномен, то есть осознается больными и описывается ими как нарушение мышления, внимания и памяти. Речь идет, например, о постоянном возникновении побочных ассоциаций, о неспособности сосредоточиться, о внезапных обрывах мыслей, остановках действия, о непонимании слов или последовательности предложений при чтении или на слух.

Наряду с идеаторным расстройством, наблюдаются интерференция реакций в двигательной сфере, утрата автоматизированных навыков, неуверенность при различении положительных и отрицательных эмоциональных характеристик, представлений, восприятий. Общим знаменателем всех этих нарушений является неспособность к подавлению конкурирующих тенденций. При дезавтоматизации повседневные, привычные движения и действия не могут совершиться без фиксации на них внимания и требуют волевых усилий.

Базисные симптомы, особенно такие, как протопатические расстройства телесного чувства (коэнестезии), снижение витального тонуса и энергии, неспособность аффекта к быстрому угасанию, элементарные расстройства восприятия, разнообразная вегетативная симптоматика, имеют переходный неврологически-психопатологический характер, и поэтому Г. Хубер обозначает их как «околосубстратные», то есть располагающиеся ближе к мозговому субстрату.

В свете этих представлений генез шизофренической симптоматики выстраивается следующим образом:

• первичными являются нейрохимические нарушения в лимбико-кортикальных структурах (дофеноменологическая и соматическая сфера);
• отсюда происходят первичные когнитивные нарушения, которые выражаются в нарушении избирательной фильтрации («сверхвключаемость») и декодирования информации (трансфеноменологическая сфера); следствием этого является появление неспецифических базисных (дефицитарных) симптомов, которые подвергаются психореактивному опосредованию — амальгамированию с различного рода адаптационными реакциями или «антропологической матрицей» по W. Janzarik (1968), что и приводит в конечном счете к типичным шизофреническим эпифеноменам.

Любопытно, что уже в те годы автор предлагал начинать антипсихотическую терапию как можно раньше в продромальной фазе, считая, что лечение может воспрепятствовать манифестации психоза и замедлить развитие личностных изменений, а также стойких базисных стадий с резидуальной симптоматикой по типу «чистого дефекта» (Huber G., 1988).

В настоящее время вопросы лечить или не лечить и когда начинать лечение по-прежнему являются самыми дискуссионными. В этом смысле предлагаемая нашими американскими коллегами концепция аттенуированного психотического синдрома уже подразумевает необходимость оказания помощи, поскольку эти лица испытывают значительный дистресс, нарушения функционирования и часто сами ищут медицинской или психологической помощи. Собственно отсутствие юридических оснований оказания помощи этому контингенту и явилось главной причиной разработки новой диагностической категории с предложением включить ее в современную систематику психических расстройств.

Большинство исследователей, занимающихся этой проблемой, считают, что на продромальной стадии с наличием отчетливой субпсихотической симптоматики или с так называемым ультравысоким риском развития психоза применение медикаментозной терапии вполне оправдано и может предотвратить, облегчить или по крайней мере затормозить развитие манифестного психоза (Cannon Т. D. et al., 2002; McGorry Р. D. et al., 2002; Compton M.T., 2004; Lee S. et al., 2005; Van Os J., Delespaul P., 2005; McGlashan T. H. et al., 2006,2007; Tandon R., et al., 2009). В литературе мы обнаружили только 2 небольших (примерно по 30 больных в группах) проспективных исследования применения небольших доз рисперидона совместно с когнитивно-поведенческой терапией (McGorry Р. D. et al., 2002) и оланзапина (McGlashan et al., 2006), которые при сравнении с контрольной группой, где терапия не проводилась, смогли методически корректно подтвердить эту рекомендацию. Вместе с тем, доказательные проспективные исследования эффективности такой терапии на больших выборках отсутствуют, а благоприятное ее влияние на отдаленное течение и исход заболевания, по данным некоторых авторов, представляется сомнительным (Yung A. R., McGorry Р. D., 2007; McGorry Р. D. et al., 2008,2010; Carpenter W. T., Van Os J., 2011). Кроме того, существуют и серьезные этические ограничения в связи с возможностью ошибочного применения антипсихотиков с высоко вероятным развитием побочных эффектов в случаях, когда мягкие признаки остаются стабильными и не переходят в развернутую психотическую симптоматику. Число таких лиц в зависимости от уровня риска и тяжести продромальных симптомов может достигать от 30 % до 70% (McGorry P. D. et al., 2002, 2010; Schultze-Luter F. et al., 2007; Nasrallah H. A. et al., 2009; Heckers S., 2009; Yung A. R. et al., 2010).

Еще одна важнейшая клинико-диагностическая проблема -насколько собственно психотическая (продуктивная) симптоматика, включая такие кардинальные диагностические признаки, как симптомы I ранга Курта Шнайдера, является патогномоничной для шизофрении? Феноменологически близкая шизофреноподобная симптоматика встречается при многих органических заболеваниях, включая соматогенные и интоксикационные психозы, эпилепсию, сосудистую деменцию, болезнь Альцгеймера, хорею Гентингтона, травматические поражения головного мозга и т. д., и диагностическая валидность их мала (Peralta V, Cuesta M.J., 1999 и др.). Многие генетические исследования показывают, что все психозы имеют общий генетический диатез (Wildenauer D. В. et al., 1999; Owen M.J. et al., 2007).

Если предположить, что в соответствии с теоретическими воззрениями стратификационной теории Джексона (Jackson J. Н., 1931) позитивная симптоматика является неспецифическим эпифеноменом, что-то вроде «лихорадки» при тяжелых психических расстройствах, то скорее всего это лишь отдаленное последствие достаточно длительного патофизиологического мозгового процесса, каким, по-видимому, является шизофрения. В этой связи диагностическая и классификационная опора на психотическую (продуктивную) симптоматику представляется малоперспективной и даже ошибочной парадигмой в расшифровке этиопатогенеза шизофрении. К сожалению, современные классификационные критерии в большей степени построены именно на примате продуктивных расстройств (преимущественно симптомов I ранга Шнайдера) в ущерб диагностической значимости негативных симптомов и когнитивных нарушений, которые клинически являются не менее важными, хотя бы потому, что обычно уже предшествуют первому психотическому эпизоду и в большей степени определяют социальный прогноз заболевания. Отчасти так сложилось исторически и было связано с тем, что разработчики первых современных операциональных критериев шизофрении находились под влиянием эмпирических идей американского философа С. G. Hempel (1961), который занимался таксонометрией, что не подразумевало учета динамики симптомов и течения заболевания.

Феноменология шизофрении хорошо изучена и относительно валидна с точки зрения клинической диагностики, прогноза и эффектов терапии. Однако надежность ее значительно снижается при биологических исследованиях, оперирующих понятиями эмоций, мышления и поведения в связи с мозговыми процессами. С точки зрения нейропсихологии и нейрофизиологии, наблюдаемые при шизофрении феномены представляются сложным набором смешанных эффектов вследствие взаимодействия между первичной дисфункцией и психологическими реакциями. Например, параноидный бред обычно включает в себя чувство страха (острую угрозу жизни), то есть измененный аффект (интенсивную эмоциональную реакцию), нарушение процесса мышления (ошибки интерпретации), искаженное восприятие реальности с ослаблением обратной связи, то есть потерю логического и социального контроля ситуации. Обманы восприятия наступают вследствие повышенного уровня тревоги и сложностей в анализе возросшего потока информации. В результате попытки когнитивного контроля за ситуацией приводят к ложным интерпретациям (бреду).

Если мы хотим приблизиться к биологическому пониманию клинических феноменов, мы должны попытаться транслировать их в более простые нейрофизиологические функции и реакции или в так называемые «эндофенотипы», отражающие конкретные мозговые процессы, которые, например, можно зарегистрировать с помощью нейровизуализационных методик. Эта идея безусловно не нова. Вернике, Джексон, Мейнерт, Крепелин, Блейлер, Фрейд, Бехтерев, Павлов и многие другие великие психиатры и физиологи посвятили решению этой задачи немало усилий еще на заре формирования научной психиатрии, и мы до сих пор находимся под обаянием их личностей и идей. Вместе с тем, последние достижения в понимании нейрофизиологических механизмов работы мозга, в частности, как постоянно взаимодействующих нейрональных сетей с формированием новых и разрушением старых, не подкрепляемых, связей или замкнутых (по типу обратной связи) петель, позволяют надеяться на достижение некоторого прогресса в этом вопросе.

В настоящее время хорошо изучены нейросети лобной коры:

1. моторная петля, контролирующая психомоторную активность;
2. экзекутивная (исполнительская) петля, отвечающая за функцию планирования, т. е. последовательность действий;
3. лимбическая петля, связанная с эмоциональной подпиткой, в том числе моторных актов (например, мимики и жестов) и сопутствующих вегетативных реакций;
4. лобновисочная петля, вовлеченная в формирование речи (Parves D. et al., 2001).

В соответствии с этим все психопатологические феномены (поведенческие и субъективные) аллоцируются в психомоторную, речевую и эмоциональную сферы. Этот подход, хотя и не полностью, больше согласуется с дименсиональной моделью шизофрении. Поэтому параноидный бред теоретически можно объяснить первичным нарушением эмоциональной или речевой сферы, что соответственно ассоциируется с разными клиническими феноменами чувственного (сенсорного или аффектогенного) или интерпретативного бреда, связанного с формальными нарушениями мышления. Вербальные галлюцинации также относятся к нарушениям речевой сферы, что подтверждается частым выявлением нарушений вербальной памяти у этих больных (Heindrich A., Strik W. К., 1997). Более того, Dierks Т. et al. (1999) обнаружили, что вербальные галлюцинации у больных шизофренией ассоциируются с активацией в извилине Хешля и зоне Брока, отвечающей за моторную речь. Это контрастирует с активацией зоны Брока и снижением активности в извилине Хешля у здоровых добровольцев при феномене «внутренней речи» (Frith C.D. et al., 1991). Другими словами, при шизофрении наступает патологическая активация сразу двух областей, которая в норме наблюдается только при наличии внешнего акустического стимула. Эта излишняя «двойная» активация сопровождается ошибочной сенсорной перцепцией собственной «внутренней речи», то есть развитием псевдогаллюцинаций.

В настоящее время достаточно трудно объяснить все фенотипическое многообразие клинических проявлений шизофрении в рамках одной нозологической единицы с единой латентной структурой и общим патогенезом. Современные операциональные критерии больше похожи на описание некоего «психотического синдрома», который может быть либо проявлением различных патологических процессов (заболеваний), либо представлять собой определенное диагностическое единство (спектр расстройств) с различным фенотипическим выражением в виде преобладающего поражения отдельных сфер психической деятельности и стоящих за этим достаточно специфических нейрональных механизмов. Более того, наши западные коллеги в последнее время все более активно, подобно японским психиатрам, предлагают отказаться от термина «шизофрения» (в буквальном переводе означающего «расщепление психики») как стигматизирующего и не отражающего клинической и биологической сущности психотического расстройства (Ahmed et al., 2007; http://www.caslcampain.com и др). В частности, некоторые авторы полагают, что было бы более правильным обозначить это расстройство как «дезинтегративное расстройство» («Togo Shitcho Sho» — Sato M., 2006), «синдром дизрегуляции дофаминергической системы» (Murray R., 2008), «синдром дисфункционального восприятия» («Dysfunctional perception syndrome», 2009), начинающийся в юности синдром волевых (мотивационных) и когнитивных нарушений с расстройством восприятия (youth onset conative, cognitive and reality distortion -CONCORD, Keshavan M.S. et al., 2011) или «Salience dysregulation syndrome» (van Os J., 2009, van Os J., Kapur S., 2009).

Последнее предложение нуждается в особом обсуждении, поскольку было недавно опубликовано в виде передовицы в Британском журнале психиатрии, поддержано Лондонским институтом психиатрии и получило большой резонанс в научной литературе. Термин довольно затруднительно перевести на русский язык каким-либо одним словом. В качестве возможных вариантов можно предложить «синдром нарушения различения (приоритезации) стимулов», «синдром сверхвключаемости объектов восприятия», «синдром нарушения избирательной фильтрации информации» или для обсуждения временно сохранить оригинальный английский вариант «синдром дизрегуляции салиенса». Речь идет о нарушении универсального физиологического феномена — способности различать или приоритезировать значимые стимулы от фоновых и незначимых. В нейрофизиологическом смысле этот феномен лежит в. основе функции внимания, облегчая процесс обучения, поскольку позволяет организму сконцентрировать ограниченные перцептивные и когнитивные ресурсы на наиболее выделяющихся и заметных объектах или явлениях из всей поступающей сенсорной информации.

Основным мозговым субстратом, отвечающим за этот выбор, являются мезолимбические и лимбические структуры, а основным нейромедиатором, принимающим участие в формировании реакции на значимый стимул, является дофамин, который фактически преобразует нейтральный бит информации в эмоционально окрашенную мотивационную реакцию. Нарушение этого нейрофизиологического механизма (салиенса) ведет к тому, что не замечаемые в норме вещи и факты вдруг начинают казаться важными, приобретают особое значение и эмоциональную окраску. При этом на нейрохимическом уровне происходит резкое усиление дофаминергической активности в мезолимбической области мозга. Авторы идеи считают, что в принципе любую продуктивную психопатологическую симптоматику при шизофрении можно объяснить этим феноменом. В частности, бред представляется попыткой патологического осмысления в рамках своего опыта неправильно приоритезированной информации, поступающей извне, а псевдогаллюцинации — актуализацией неприоретизированных внутренних представлений, ассоциаций и воспоминаний. Снижая дофаминергическую активность, антипсихотики подавляют механизм салиенса, в том числе и патологический, фактически лишая ответ на ложный стимул эмоциональной окраски, энергии и мотивационной значимости (Berridge К. С., Robinson Т. Е., 1998). Клинически это проявляется в виде быстрой нормализации поведения, развитии индифферентности с дистанцированием от психопатологических переживаний и последующей более постепенной дезактуализации галлюцинаторно-бредовых расстройств.

Обсуждая нашумевшую новую гипотезу механизма развития шизофренического симптомокомплекса, справедливо будет упомянуть старые работы немецких авторов, которые в качестве базисного расстройства при шизофрении описывали «утрату иерархии навыков», «неуправляемое мышление» и готовность к формированию идей отношения, связанные с нарушением процессов переработки (избирательной фильтрации) информации, описывая при этом феномен «свервключаемости» внимания, (Suwold Е, 1977; Huber G., 1982), а также предположения британских коллег о поломке «когнитивного фильтра» (Hemsley P.R., Zawada S.L., 1976) и особенно исследования Ю. Ф. Полякова, который как на одну из главных характеристик мышления больного шизофренией, приводящей к развитию других психопатологических феноменов, указывал на «нарушение избирательности актуализации знаний на основе прошлого опыта» (Поляков Ю.Ф., 1974) или «опору на латентные признаки» в понимании Б. В. Зейгарник (1962). Хотя идея искажения избирательности фильтрации стимулов и сверхвключаемости объектов восприятия и опыта давно привлекалась для объяснения феноменологии шизофрении, новый всплеск интереса был вызван статьей британского психиатра Ш. Капура, в которой автор попытался связать этот механизм не только с симптоматикой, но и с биологическими параметрами и терапией, в частности, с дофаминергической теорией развития шизофрении (Kapur S., 2003; Kapur S. et al., 2009).

Очевидно, что нарушение дофаминергического механизма салиенса наблюдается при всех психозах, а не только при шизофрении. Отчасти поэтому авторы стоят на жесткой синдромальной позиции, которая подразумевает, что констелляция характерных симптомов может быть вызвана различными причинами. Они считают, что строгая научная доказательная база нозологической валидности концепции шизофрении отсутствует, т.к. не выявлено специфических причин, симптомов, течения и терапии заболевания, а также каких-либо генетических, морфологических, нейрохимических и других биологических маркеров. Поэтому на настоящем этапе развития науки отдается предпочтение синдромальной системе классификации с комбинированием категориального и дименсионального подходов и определением критериев психотического расстройства аналогично функциональному термину «метаболического синдрома» в терапии (van Os J., 2009). Более того, будучи членом комитетов по разработке новых классификаций, авторитетный голландский ученый Джим ван Ос активно лоббирует идею замены термина «шизофрения» на «salience syndrome» в DSM-V и МКБ-11 (van OsJ., 2009). Нужно сказать, что смена терминологии оправдана, если она опирается на новые научные знания и существенно меняет наши представления о той или иной патологии. Пока предлагаемые варианты имеют преимущественно дестигматизирующий, социальный контекст и лишь частично, с позиции лишь одной нейрофизиологической гипотезы, объясняют некоторые продуктивные симптомы психоза и мало продвигают нас в отношении сущности (этиологии и патогенеза) заболевания, в частности роли негативных и когнитивных нарушений.

Концепция дизрегуляции нейрофизиологического феномена салинса является не единственной новой гипотезой, объясняющей развитие основных психопатологических феноменов при шизофрении. Среди наиболее популярных в последнее время у зарубежных коллег гипотез следует упомянуть следующие:

• нарушение взаимосвязи (разобщение) нейрональных сетей (Volkow N. D. et al., 1986; Weinberger D. R. et al., 1992; Selemon L. D., Goldman-Rakic P.S., 1999; Konrad A., Winterer G., 2008) или синдром структурно-функциональной рассогласованности (Structural and functional disconnectivity syndrome), отчасти связанный с дефектом (сниженной активностью) NMDA рецепторов (Pamas J. et al., 1996; Umbricht D. et al., 2000; Andreasen N. C., 2000) или с недостаточностью внутриклеточного эндогенного регулятора окислительных реакций — глютатиона (Do К. Q. et al., 2004);
• нарушение межполушарной интеграции и синхронизации с преобладанием патологической активности правой гемисферы (Nasrallah Н. А., 1985; Spencer К. М. et al., 2003);
• нарушения спонтанного контроля (совпадения) моторного акта и его образа вследствие патологических упреждающих разрядов (corollary discharge) с нарушением формирования сенсорных «эфферентных копий», что приводит к нарушению осознания действия и процесса перцепции и, следовательно, адекватной оценке реальных событий (ошибочной атрибуции) (Feinberg I., 1978; Frith С. D., Done D.J., 1988; Frith С. D. et al., 2000; Ford J. M„ Mathalon D. H„ 2005; Wible C. G. et al., 2009).
• нарушения в системе «зеркальных нейронов», которые были открыты G. Rizzolatti с соавт. (1996) в лобно-теменной и височной областях и отвечают за научение путем имитации и предсказания действий и эмоций других людей (Cataneo L., Rizzolatti G., 2009); считается, что при шизофрении происходит незаконное усиление идеаторной модели происходящих событий и рассогласование ее с реальностью (Wille G. et al., 2009).

Все эти новейшие гипотезы в основном касаются различных сторон дезинтеграции связей между отдельными мозговыми структурами, объясняют лишь часть симптоматики шизофрении (в основном, галлюцинаторно-бредовые феномены) и удивительным образом совпадают с предположениями родоначальников нозологической концепции шизофрении Э. Крепелина и Е. Блейлера, высказанными еще в начале прошлого века.

Для полноты обзора следует упомянуть также модифицированную дофаминергическую гипотезу шизофрении (Carlsson А., 1988), в которой большое значение придается нарушениям в корковых структурах генетической экспрессии D1 и NMDA рецепторов и первичная роль отводится дефекту глутаматергической трансмиссии (Kim J.S. et al., 1980; Deutsch.I. et al., 1989; Caisson M., Carlsson A., 1990; Javitt D. C., Zukin S. R., 1991), а также нарушения в ГАМК-ергической (Lewis D. A., Hashimoto T, 2007) и в холинергической (Tandon R., GredenJ.F., 1989) нейромедиаторных системах, которые на корковом уровне частично ответственны за развитие негативной симптоматики и когнитивного дефицита. К сожалению, ни одна из нейрохимических гипотез не может полностью объяснить все многообразие симптоматики и течения шизофрении. С блокадой дофаминергической трансмиссии в основном связаны редукция позитивной симптоматики и нормализация поведения, но она никак не объясняет структурные изменения мозга и нарастание дефицитарных проявлений с социальной дезадаптацией. Полиморфизм генов, связанных с дофаминовой системой, никак не объясняет также высокий уровень наследуемости при шизофрении. Скорее всего изменения в дофаминергической системе являются вторичными. Определенный интерес представляет также воспалительная и аутоиммунная теории шизофрении, связанные с поражением глиальных клеток и оксидантным стрессом (Do К. Q. et al., 2004; Muller N., Schwarz M.J., 2008; Bitanihirwe В. K., Woo T. U., 2011).

Исходя из старой ригидной клинической концепции мы также мало продвинулись в отношении решения терапевтических задач при шизофрении. Несмотря на широкое распространение антипсихотической фармакотерапии, единственной более менее успешной мишенью ее применения уже около полувека по-прежнему является именно малоспецифичная позитивная психотическая симптоматика, и, фактически, речь идет о такой же неспецифичной (симптоматической) терапии, основанной на блокаде дофаминовой трансмиссии. Несмотря на огромный прогресс, который был достигнут в последнее десятилетие в понимании нейрохимических механизмов симптоматики шизофрении и действия современных нейролептических средств, мы пока все также не умеем излечивать шизофрению, как и сто лет назад. Намеренное исключение из диагностических критериев шизофрении этиопатогенетических факторов препятствует разработке новых более продуктивных и патогенетических подходов к терапии. В последние годы в США и в Европе было проведено несколько широкомасштабных, мультицентровых и независимых от фармацевтических компаний исследований по оценке сравнительной эффективности и переносимости отдельных представителей нового и старого поколений антипсихотической фармакотерапии, выполненных в соответствии с принципами доказательной медицины (PORT — Lehman et al., 2003; Buchanan R. W. et al, 2010; CATIE — Lieberman J. A. et al., 2005; CAFE -Me Evoy M. et al., 2006; CUtLLASS — Jones P. B. et al., 2006; EUFEST -Rosenheck R. et al., 2007; Kahn R. S. et al., 2008 и др.). Их анализ, а также данные современных систематических обзоров (Geddes J., et al., 2000; Davis J. et al., 2003; Leucht S. et al., 2003, 2009; Tandon R. et al., 2008; Kishimoto T. et al., 2011; Cochrane Library, 2011 и др.) позволяют сделать следующие предварительные выводы:

• все современные антипсихотические препараты имеют больше сходств, чем различий, примерно одинаково эффективны при глобальной оценке и различаются в основном по вызываемым побочным эффектам;
• все антипсихотики имеют существенные ограничения как по эффективности, так и по побочным эффектам (около 70% больных в течение года прекращают прием терапии, после чего у большинства больных следует обострение состояния);
• второе поколение АА отличается прежде всего лучшей неврологической переносимостью и большей эффективностью в отношении негативной симптоматики (преимущественно вторичной) и когнитивных нарушений, обеспечивая в целом несколько более высокий уровень социальной адаптации. Преимущества АА у впервые выявленных больных шизофренией нуждаются в подтверждении в дополнительных сравнительных рандомизированных клинических исследованиях;
• все новые препараты различаются между собой по соотношению эффективности и переносимости и не являются идеальными;
• клозапин является одним из самых эффективных препаратов, особенно при терапевтической резистентности, а также у больных с агрессивностью и повышенным суицидальным риском, но требует проведения гематологического мониторинга и вызывает серьезные побочные эффекты; в ультрарезистентных случаях возможно повышение эффективности клозапина путем присоединения к терапии некоторых антипсихотиков или антидепрессантов;
• дифференцированный (индивидуализированный) подход к терапии по-прежнему является определяющим в достижении оптимального терапевтического результата; при этом важнейшими критериями остаются клиническая картина, подбор адекватной дозы и тщательный мониторинг состояния больного;
• необоснованная смена препарата у стабильного больного увеличивает риск развития обострения;
• в настоящее время не существует никаких доказательных предпосылок для антипсихотической полипрагмазии, которая в отдельных случаях может быть более эффективной (особенно у терапевтически резистентных больных), но представляет собой скорее творческую задачу для врача.

В целом терапевтические результаты, полученные в этих дорогостоящих исследованиях, нужно оценить как весьма скромные — почти у 70% больных в течение 1-2 лет отмечался рецидив независимо от применяемого препарата. По-видимому, дальнейший прогресс в терапии шизофрении будет связан с разработкой новых препаратов с недофаминергическим механизмом действия, таких, например, как агонисты глутаматных метаботропных рецепторов 2 типа, агонисты мускариновых рецепторов, NK3 нейрокиновые антагонисты или средств, прицельно и, главное, более эффективно воздействующих на негативную симптоматику и когнитивные нарушения (ингибиторы холинэстеразы, частичные агонисты ГАМК и никотиновых рецепторов, мазиндол, мемантин и др.). Другим перспективным подходом, вероятно, является как можно более раннее начало терапии с попыткой задержки прогрессирования заболевания и предотвращения нарушения развития мозговых связей вследствие неблагоприятного взаимодействия генетических и средовых факторов риска. Однако этот подход предполагает обнаружение надежных биологических маркеров заболевания и точного знания нейрохимических мишений лекарственного воздействия с целью блокады экспрессии патологических генов.

Вот те основные, но далеко конечно не все, наиболее полемические вопросы, в которых отмечаются серьезные разногласия между традиционным отечественным и современным западным клиническими подходами к проблеме шизофрении и которые должны активно обсуждаться на специальных конференциях. Итогом этой работы должен явиться план действий по модернизации наших научных учреждений с выделением нескольких наиболее важных исследовательских направлений.