По сравнению с галоперидолом все АА вызывали значительно меньше экстрапирамидных побочных эффектов. Однако по сравнению с низкопотентными нейролептиками (перфеназин, хлорпромазин, флупентиксол, тиоридазин, левомепромазин) значимые различия были обнаружены только в отношении клозапина, оланзапина и рисперидона.
По сравнению с галоперидолом наибольшую прибавку в весе давали больные при применении клозапина, оланзапина и сертиндола, кветиапин и рисперидон вызывали умеренное повышение веса, арипипразол и амисульприд массу тела практически не меняли. По отношению к низкопотентным нейролептикам никаких различий АВП обнаружено не было. При сравнении с галоперидолом клозапин и кветиапин значительно чаще вызывали седацию, а арипипразол — реже. При сравнении с низкопотентными АПП только клозапин был более седативным.
Таким образом, мета-анализ наиболее доказательных научных исследований различных АВП по сравнению с АПП показал, что только 4 препарата (амисульприд, клозапин, оланзапин и рисперидон) превосходят галоперидол и другие АПП по глобальной эффективности и воздействию на основные психопатологические синдромы шизофрении, включая позитивную, негативную и депрессивную симптоматику. Спектр побочных явлений существенно различался как между отдельными АВП, так и по отношению к различным группам АПП (табл. 5).
Сравнение глобальной эффективности отдельных АВП между собой по данным прямых сравнительных РКИ приведено на рис. 5 (Leucht, Komossa et al., 2009).
Таблица 5. Современная доказательная база по сравнительной эффективности и переносимости АВП по отношению к АПП по данным мета-анализа S. Leucht (2009)
Примечание:
+ — статистически значимо лучше или чаще (больше эффект), чем АПП
± — не хуже, чем АПП (статистические различия отсутствуют)
— статистически значимо хуже, чем АПП
? — нет достаточных данных
ЭПС — экстрапирамидные симптомы
Хотя систематический анализ РКИ, проведенный Leucht с соавт. (2009), и обнаружил ряд статистически значимых преимуществ АВП по сравнению с АПП прежде всего за счет огромной выборки больных, необходимо признать, что величина эффекта была очень небольшой и колебалась от 0,15 до 0,53. Это ставит под сомнение практическую ценность полученных результатов.
Когнитивные нарушения наблюдаются примерно у 60% больных шизофренией и считаются основной преградой для их социальной и профессиональной реабилитации. В многочисленных исследованиях при шизофрении было показано снижение по сравнению с популяционной нормой показателей внимания, речевой беглости, памяти (особенно рабочей памяти), исполнительских функций, способности к решению задач (планирования). Когнитивный дефицит, как правило, присутствует еще до манифестации психоза и остается относительно стабильным на протяжении всего заболевания, независимо от обострений психической симптоматики. Когнитивные нарушения наиболее выражены у больных с отчетливой дефицитарной симптоматикой и у больных с поздними дискинезиями. Согласно большинству обзоров, АПП не оказывают благоприятного влияния на когнитивные нарушения (Cassens et al., 1990; Sharma, 1999), а в больших дозах, вызывающих ЭПС, или в комбинации с холинолитиками могут их ухудшать. Два мета-анализа нескольких масштабных международных исследований показали, что АВП по сравнению
с АПП умеренно улучшают когнитивные функции (Harvey, Keefe, 2001; Mishhara, Coldberg, 2004). По сравнению с АПП только клозапин, рисперидон, оланзапин и в меньшей степени кветиапин улучшают когнитивные функции, причем в большей степени по тестам на речевую беглость, планирование и тонкую моторную координацию и в меньшей — на обучаемость и память, хотя в некоторых исследованиях были получены противоречивые результаты и имелся ряд методологических ограничений (Weis et al., 2002; Harvey et al., 2003; Kern et al., 2006; Goldberg et al., 2007; Lindenmayer et al., 2007; Keefe et al., 2007; Hill et al., 2010). Так, в рандомизированном исследовании с двойным слепым контролем рисперидон (6 мг/сут) не имел преимущества перед малой дозой галоперидола (5 мг/сут) по показателю улучшения когнитивного функционирования при сроке терапии более двух лет (Green et al., 2002;). Прямое сравнение отдельных АВП между собой в независимых широкомасштабных исследованиях CATIE и EUFEST не выявило определенных преимуществ препаратов (Keefe et al., 2007; Davidson et al., 2009). Отчасти влияние АВП на когнитивные нарушения, также как и в отношении негативной симптоматики, может быть объяснено их меньшей способностью вызывать паркинсонизм и другие экстрапирамидные эффекты.
Рис. 5. Эффективность отдельных АВП по данным прямых сравнительных РКИ по общему баллу PANSS (мета-анализ Leucht et al., 2009)
Присоединение к АВП ингибитора холинэстеразы донепезила, применяемого для улучшения когнитивных функций при болезни Альцгеймера, в небольшом 12-недельном РКИ у больных шизофренией улучшало только слуховую и зрительную память, но не исполнительные функции (Lee et al., 2007). Аналогичные данные на небольшой выборке больных были получены в отношении другого ингибитора холинестеразы-галантамина (Schubert et al., 2006). Однако при присоединении ривастигмина улучшения когнитивных функций обнаружено не было (Sharma et al., 2006). Интересно, что присоединение к терапии модуляторов NMDA-рецепторов глицина и D-циклосерина в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании не обнаружило никаких эффектов ни на когнитивные функции, ни на негативную симптоматику (Buchanan et al., 2007).
В особом внимании нуждаются больные с преимущественно кататоническими симптомами. Кататонический тип шизофрении диагностируется примерно в 5 % случаев первого эпизода шизофрении (Jablensky et al., 1992), а 10% больных, госпитализируемых в психиатрические больницы, имеют выраженные кататонические симптомы (Blumer, 1997). Доказано, что АПП малоэффективны для лечения кататонии (Zemlan et al., 1986; Hawkins et al., 1995). Больные, имеющие кататонические симптомы, особенно предрасположены к развитию ЗНС (Lausberg, Hellweg, 1998). Поэтому нейролептики, преимущественно обладающие сродством к D2-рецепторам, могут быть неэффективными для лечения кататонии и даже могут усиливать эти симптомы. Некоторые исследования позволяют предположить, что АВП более эффективны для лечения кататонических симптомов, чем АПП (Harada et al., 1991; Hesslinger et al., 2001; Valevski et al., 2001), хотя доказательных исследований в этом отношении не проводилось.
Несмотря на определенный прогресс, который привнесло внедрение в клиническую практику АВП, необходимо признать, что драматического улучшения в течении и исходах шизофрении по сравнению с эрой применения АПП не произошло. Это отчасти подтвердило независимое от фарминдустрии широкомасштабное исследование CATIE (Lieberman et al., 2005), в котором 74% больных шизофренией прекратили лечение по различным причинам в течение 18 месяцев. Хотя число выбывших больных вследствие неэффективности было существенно меньше в группе оланзапина, по другим показателям оценки эффективности большинство АВП не отличалось от перфеназина, который, однако, вызывал больше ЭПС. Все препараты различались по профилю побочных явлений и причинам выбывания из исследования. При этом важнейшим параметром, определявшим соотношение эффективности и переносимости препарата, оказался уровень применяемых доз.